Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Stimülasyon (rtms) ve Depresyon Tedavisi

Transkript

1 Tekrarlanan Transkraniyal Manyetik Stimülasyon (rtms) ve Depresyon Tedavisi M. Kerem Doksat *, Selçuk Aslan ** * Prof. Dr., stanbul Ünv. Cerrahpafla TF Psikiyatri AD Duygudurum Bozukluklar Birimi Baflkan ** Yrd. Doç. Dr., Gazi Ünv. TF Psikiyatri AD. Ö retim Üyesi Yaz flma Adresi: Yrd. Doç Dr. Selçuk Aslan, Gazi Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Ankara saslan@gazi.edu.tr Tel: (+90) ÖZET Amaç: Bu derleme yazısında tekrarlanan transkraniyal manyetik stimülasyonun (rtms) tanımı, tekniği, uygulaması, klinik endikasyonları ve yan etkileri üzerinde durulmuştur. rtms, kafatası üzerinde oluşturulan manyetik alan ile korteksi uyarma işlemidir. Manyetik dalgalar kafa derisi ve beyin dokusunu dokulara zarar vermeden ve elektrik direncine yol açmadan geçer. Yüksek frekanslı uygulamalarda hafif bir ağrı ortaya çıkabilmektedir. Metal levhanın altındaki alanda nöronlarda depolarizasyon oluşur. rtms nin yol açtığı manyetik dalgalar nöronlarda 5HT2 ve noradrenejik reseptörlerde değişikliklere yol açmaktadır. Yöntem: Bu amaçla rtms ile yapılan bilimsel araştırma yazıları medline taranarak gözden geçirilmiş, olabildiğince tam metinler okunarak bulgular elde edilmiştir. Bulgular: rtms ile yapılan çalışmalar depresyon tedavisinde cesaretlendirici bulgular ortaya koymuştur. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda çoğunlukla rtms kâzip rtms ile veya elektrokonvülsif terapi (EKT) ile karşılaştırılmıştır. Araştırmalarda çoğunlukla ağır depresyon veya dirençli depresyonu olan hastalar tercih edilmiştir. rtms nin kâzip yönteme göre daha etkili, EKT ile ise karşılaştırılabilir düzeyde etkili olduğu bulunmuştur. rtms EKT ye göre uygulama sırasında genel anesteji ve kas gevşetici gerektirmemesi ve etkililik için epileptik nöbet gerektirmemesi gibi avantajlar taşımaktadır. Her ne kadar optimal uygulama esasları üzerinde tartışmalar sürmekte ise de sol dorsolateral prefrontal kortekse (DLPFK) yapılan hızlı (10 20 Hz) uyarımın depresyon tedavisinde daha etkili olduğu kabûl görmüştür. Antidepresan ilâçlarla karşılaştırma çalışmaları henüz yeterli düzeyde değildir. rtms nin uzun dönemde yineleme riski üzerine etkisi, sürdürüm tedavisindeki etkinliliği ile çalışmalar sürmektedir. Tart flma: Yöntem depresyon tedavisinde, ağır depresyonu olan veya ilâç tedavisine dirençli hastalarda yeni bir seçenek olarak ön plâna çıkmaktadır. Yakınlarda yayınlanan bir meta-analizde, TMS kullanılan ve hiçbir stimülasyon yapılmadan kâzip TMS nin kullanıldığı hastalar tedavi sonuçları açısından karşılaştırıldıklarında arada bir fark bulunmadığı bildirilmiştir. Sonuç: Elimizdeki bulgular tekniğin birçok hastaya rutin olarak, rastgele olarak ve aynı zamanda çeşitli psikotrop ilâçlar verilirken uygulanmasının bilimsel ve etik yönünün mevcut olmadığını göstermektedir. Anahtar Kelimeler: rtms, EKT, beyin stimülasyonu ABSTRACT Objective: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) utilizes an electrical current that passes through a metal coil applied to the scalp to produce fluctuating magnetic pulses. Unlike electrical stimulation, these magnetic pulses enter the brain painlessly and unimpeded, causing neuronal depolarization in a localized area under the coil and possibly distal effects as well. rtms is an experimental technique, and currently has no approved psychiatric indications. At this time, the most studied psychiatric disorder in rtms research is major depression. This review article focuses on the evaluation of rtms efficacy in depressive patients. Method: Open studies, controlled studies, case series, and meta-analyses about rtms were reviewed and findings were discussed. Findings: Therapeutic application of rtms for depression has produced encouraging preliminary results. Furthermore, both human and animal studies have observed a number of similar effects induced by rtms, electroconvulsive therapy (ECT), and antidepressants on the endocrine system, New/Yeni Symposium Journal 92

2 sleep parameters, and in certain behavioral and biochemical measures, all of which are associated with potential antidepressant properties. Clinical observations and several studies have explored the potential antidepressant effects of rtms in humans. To date, much of the literature has centered on comparisons of rtms to sham rtms. Most studies observed that patients treated with rtms had a significantly better clinical outcome than those receiving sham rtms. Overall, the majority of studies have reported a positive outcome with rtms for drug treatment resistant or severe depression. There have also been favorable preliminary results in comparisons of rtms to ECT for a more severely ill, often drug-resistant, heterogeneous group of patients seen in clinical practice. Recent studies have suggested that rtms of the dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC) might be as effective as an ECT for major depression. These findings were obtained with rtms (10 20 Hz) to the left prefrontal cortex. These results, however, were obtained in patients who were not medication free, and more importantly, were not directly compared to that of standard antidepressant medication. Discussion: Findings indicate that rtms may be an alternative to ECT for at least some patients with more severe depression. Even if only a proportion of subjects respond to this alternative intervention, there are distinct advantages of rtms. Compared to ECT, rtms appears to have a potentially lower adverse effect profile, including fewer cognitive adverse effects; is easier to administer; no need for anesthesia induction or operating room recovery monitoring. The search for treatment interventions that may improve the outcome of patients with severe depression is greatly needed. Outcome studies following rtms can help us define whether true long-term gains can be achieved with rtms. The data we reported suggest that the clinical effects of rtms are sustained over time, possibly as long as those seen with ECT. Conclusion: A number of small, open-labeled and few controlled studies have suggested that rtms may be effective in some patients with treatment-resistant major depressive disorder as well as in those with milder major depressive disorder. In a recent mea-analysis, no difference between was found between TMS and sham TMS. Thus, there is no scientific and ethical rationale for applying this technique almost routinely to all kinds of patients who are also being treated with many psychotropic drugs. Keywords: rtms, ECT, brain stimulation G R fi Tekrarlanan transkraniyal manyetik stimülasyon (repetitive transcranial magnetic stimulation: rtms) ilk olarak uyand r lm fl potansiyelleri kaydedebilmek için kortikospinal traktus boyunca kondüksiyon süresini ölçmek gibi nörofizyolojik tan sal de erlendirmeler için kullan lm flt r. Günümüzde de kortikal eksitabilite ve haritaland rma çal flmalar n n yan s ra, kotikal plastisiteyi artt rarak beyin ifllevlerini de ifltirebilecek bir yöntem olarak denenmektedir. Multipl skeroz, miyelopati, amiyotrofik lateral skleroz, hareket bozukluklar, epilepsi ve inme gibi hastal klar n nörofizyolojik de erlendirilmesinde kullan lan ve gelecekte, bilhassa epilepsi ve inme rehabilitasyonunda (Lefaucheur 2005, Alisauskiene ve ark. 2005, Maihofner ve ark. 2005), kezâ parkinsonizmin motor semptomlar - n n düzeltilmesinde (Derejko ve ark. 2005) ümit vaât eden non-invazif bir tekniktir. lk kullan lan cihazlarda tekrarlay c dalgalar n de- il, sâdece tek bir dalgan n etkisi de erlendirilmekteydi. Bu ifllemin yol açt s nma sonucu tekrar ak m vermek için uzun bir süre beklemek gerekiyordu. Yeni gelifltirilen cihazlarda ise daha s k ve fazla say da dalga oluflturmak mümkün olmufltur. Bu s k tekrarlay c dalga uygulamas n n duygudurum üzerine iyilefltirici etkileri gözlenince (Pascual-Leoné ve ark. 1996), birçok psikiyatrik hastal n tedavisi için rtms nin rolü yönünde araflt rmalar bafllam flt r. Meselâ, flizofreninin negatif belirtilerine iyi gelebilece ini iflâret eden ön bulgular mevcuttur (Jin ve ark. 2005). En çok üzerinde durulan hususlar da mani ve psikotik alevlenme tedavisinde yat flt r c, depresyon tedavisinde ise uyar c etkisisi olup olmad d r. UYGULAMA YÖNTEM 1993 den beri de depresyon tedavisinde denenmekte olan rtms, kafatas cildi üzerine tutulan metal bir levha üzerinden geçen elektrik ak m sonucu oluflan manyetik alan ile beyin korteksini uyarma ifllemidir. Manyetik dalgalar kafa derisi ve beyin dokusunu dokulara zarar vermeden, a r duyusuna yol açmadan ve elektrik direncine yol açmadan geçer. Metal levhan n alt ndaki alanda nöronlarda depolarizasyon oluflur. Manyetik alan oluflturmas için 8 fleklinde metal bir levha, kafa üzerinde belirlenen alana uygulan r. Depresyonlu hastalarla yap lan araflt rmalarda ço unlukla 70mm çap nda 8 fleklindeki levha 45 derece aç ile parasajital kesitin 5 cm ön k sm na, sol DLPFK ye günde olarak toplam uyar verilmifltir. fllem bir ses üretir, ortaya ç kan s n n zarar vermemesi New/Yeni Symposium Journal 93

3 için de sürekli so utma uygulan r. Kâzip (sham: taklit, yalanc ) uygulama plasebo kontrolü için kullan l r ve metal levha yatay düzlem ile 45 veya 90 aç yapacak flekilde yerlefltirilerek uygulama yap l r. Böylece çok daha düflük yo unlukta manyetik alan oluflur. Manyetik alan n gücü hastadan hastaya çok de iflmektedir. Kalibrasyon yapabilmek için korteksin 4. alan na uyan bölgenin üzerine motor flerit yerlefltirilip üzerine bobin koyulur ve kontralateral el baflparma nda oynama gözleninceye kadar ak m artt r l r. Bu doza motor-uyand r lm fl potansiyel veya motor eflik denir, tedavi dozu da genellikle bunun %80 ilâ %100 ü aras ndad r. Bobinle korteks aras ndaki mesafenin 16 mm - den fazla oldu u kal n kafatas yap s na sâhip kiflilerde daha az etkili bulunmaktad r (George ve ark. 1996). ki flekilde uygulan r: 1) Düşük frekanslı veya tek atımlı: Burada birer saniye aral klarla ve yaklafl k 25 dakikada toplam 1500 at m uyaran verilir. Depresyondaki uygulamas yla ilgili veriler azd r, özellikle sa prefrontal kortekse düflük frekansl uygulamalar n inhibitör etkili oldu u ve mani ve psikotik alevlenme tablosunda etkili oldu u ileri sürülmektedir. 1 5 aras frekans n depresyon tedavisinde etkili oldu unu ileri süren az say da yay n vard r (Grisaru ve ark.1998). 2) Yüksek frekanslı: Burada ise sol DLPFK e, her bir uygulamada 2 10 saniye süreli ve Hz frekansl uyar verilir. Her bir uygulama aras ortalama saniye kadard r. Her tedavi seans ortalama 20 dakika sürer. Araflt rmalarda ço unlukla depresyon tedavisinde saniyede 20 frekans gibi yüksek bir frekans kullan lm flt r. Genellikle 10 gün süreyle ve hergün 20 dakika olmak üzere, tekrarlay c biçimde uygulan r. Manik epizod s ras nda h zl tekrarlanan TMS nin sa DLPFK ye uygulanmas n n baflar l oldu u bildirilmifltir (Grisaru ve ark.1998). Depresyonda ço unlukla sol dorsolateral prefrontal, daha az da verteks bölgesine yap lan yüksek frekansl uygulaman n, düflük frekansl dan daha etkin oldu u düflünülmektedir. rtms nin elektrokonvülzif tedaviye göre avantajlar : l Etki etmesi için hastan n konvülsiyon geçirmesi gerekli de ildir. l fllem s ras nda nâdiren epileptik nöbete yol aç lmaktad r. l Anestezili uygulama gerektirmez. l Biliflsel bozukluklara yol açma oran düflüktür rtms ile EKT aras ndaki benzerlik ve farkl l klar ilginçtir. kisi de depresyonda, manide ve Parkinson hastal nda etkilidir. kisi de antikonvülsan etkiye hâiz olup, deney hayvanlar nda apomorfin stereotipisini azaltmakta, b -adrenerjik reseptörlerde afla ya-regülasyona yol açmaktad rlar. kisi de erken gen ekspresyonunu artt r rken, EKT de bu öncelikle hippokampusta, rtms de ise talamusun paraventriküler çekirde inde gerçekleflmektedir (Ben-Shachar ve ark. 1999, Lisanby ve Belmaker 2000). EKT ver TMS nin benzer etki düzene i ile hippokampusta yeni nöron ifllevlerini kal c bir flekilde artt rd klar, nöronal apopitozu azaltt klar ve sirkadiyan ritm bozukluklu unu düzeltti i ileri sürülmektedir (Ben-Shachar ve ark. 1999, Post ve Keck 2001, Lisanby ve Belmaker 2000). YAN ETK LER Uygulama yerinde kafa derisinde a r, gerilim bafl a r s, k sa süreli minör biliflsel bozukluk ve konvülzif nöbet oluflturma vb. yan etkileri vard r. EKT ye oranla daha az biliflsel bozukluk ve daha az nöbet oluflturdu- u ileri sürülmektedir. Yüksek frekansl uygulamada konvülzif nöbet geçirme riskinin daha fazla oldu u ileri sürülmektedir (Padberg ve ark. 2002). ETK MEKAN ZMASI Kortekste yer alan bölgeleri di er alanlar etkilemeden uyar r ve lokal bir manyetik alan oluflturulur. Elektriksel uyar n n yol açt manyetik alan, nöronal dokuda depolarizasyon dalgas ile birlikte iyon ak m - n art r r. rtms nin yol açt manyetik dalgalar nöronlarda 5HT2 ve noradrenejik reseptörlerde de iflikliklere yol açmaktad r (Padberg ve ark. 2002a). Hayvan deneylerinde rtms etkisi ile 10. tedavi günü sonucunda adrenerjik reseptörler frontal kortekste yukar ya-regüle olurken, stiratumda afla ya-regülasyon görüldü ü, hippokampusta ise de iflim olmad bildirilmifltir. 5HT2 reseptörleri ise frontal kortekste afla ya-regüle olurken di er beyin alanlar nda de iflmeden kalm flt r (Ben-Shachar ve ark. 1999). Hayvan deneylerinde rtms nin nörotransmitter sistemleri üzerine etkili oldu u, serotonin ve dopamin cirosunu h zland rd gösterilmifltir. 5HT2 ve beta adrenerjik reseptörleri frontal kortekste azaltmakta, 5HT1A reseptörlerini ise frontal korteks ve singulat girusta artt rmaktad r. N- metil-d-aspartat reseptörlerini ventromedial hipotalamus, bazolateral amigdala ve parietal kortekste artt rmaktad r. rtms, EKT ye benzer bir flekilde gen ekspresyonunu düzenlemekte ve nöronal plâstisite ve nöron canl l üzerinde etki göstermektedir (Zangen ve Hyodo 2002, Lisanby ve Belmaker 2000). New/Yeni Symposium Journal 94

4 Tablo 1. Klinik çal flmalarda rtms nin uygulama yöntemleri ve etkilili i Araflt rmac lar N Hasta seçimi Yöntem Uygulama Sonuç George ve Wassermann- 6 6 Dirençli MDB EKT ile karşılaştırmalı Prefrontal kortekse uygulanan 1995 bir çalışma TMS etkili bulunmuş. Pascual-Leone 18 Farmakoterapiye Cross-over, Hz 11 hastada 2 hafta ve ark Dirençli Depresyon Randomize -hızlı rtms içinde belirgin düzelme Plasebo-Kontrollü Kâzip-rTMS uyarı/gün HDRS BDI Figiel ve ark. 50 Farmakoterapiye Kontrolsüz 21 hasta yanıt vermiş (%42) Dirençli Depresyon Genç hastaların %56 sı, yaşlıların %23 ü yanıt vermiş. Loo ve ark. 18 Farmakoterapiye 2 hafta, randomize Sol DLPFC Her iki grupta iyileşme Dirençli Depresyon rtms Hızlı gözlenmiş Kâzip ile rtms kâzip TMS arasında fark bulunmamış Loo ve ark. 19 Farmakoterapiye 3 hafta, randomize Bilateral Her iki grupta da iyileşme Dirençli Depresyon rtms Hızlı gözlenmiş Kâzip ile kâzip TMS rtms arasında fark bulunmamış Padberg ve ark. 18 Biri Trisiklik en az Üç grup 3x6 Fark bulunmamış Antidepresana Hızlı rtms Dirençli Yavaş rtms Kâzip rtms HDDÖ MADRS Pridmore ve 32 Farmakoterapiye Randomize iki HDRS: %55.6 (rtms) ve ark dirençli depresyon grup EKT-rTMS %66.4 (EKT), BDI (rtms, HDDÖ %45.5; EKT, %69.1) BDE Dannon ve 41 Ağır depresyonlu 3 ve 6 ay takip 20 gün her 6.ayda ark hastalar EKT (20) gün toplam HRSD rtms (21) hastanın 1200 uyarı EKT: 8.4 +/- 5.6 TMS: karşılaştırması 7.9 +/- 7.1 GAF EKT /- 12 TMS / Eşit etkili Grunhaus ve 40 4 hafta süreyle en az Haftada 5 kez, RTMS= %58 ark bir AD ye dirençli 4 hafta, 20 seans, EKT= %58 20-rTMS saniyede 10 Hz, Eşit 20-EKT her seansta uyarı Martis ve ark. 15 Tedaviye dirençli Nörokognitif etki rtms işlevleri hasta Çalışma belleği kötüleştirmemekte, yürütücü işlevleri depresyonun iyileşmesine Nesnel Bellek paralel olarak anlamlı İnce motor hareketler iyileşme sağlamıştır. incelenmiş Rossini ve 54 Farmakoterapiye 5 hafta çift-kör, %100 Daha uzun süre ve ark dirençli kâzip rtms yoğunlukta, yüksek yoğunlukta kontrollü Sol DLPFK uygulama ile daha HDDÖ hızlı iyi cevap alınmıştır. uygulanmış Januel ve 27 Unipolar majör 4 hafta çift kör Sağ DLPFK rtms 4 hafta ark depresyonlu hastalar randomize, kâzip hızlı uygulandığında 11 hasta rtms rtms kontrollü uygulama daha iyi sonuçlar 16 hasta kâzip rtms HDDÖ vermektedir. Kısaltmalar: HDDÖ: Hamilton Depresyon Derecelendirme ölçeği, MADRAS: Montgomery Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği. New/Yeni Symposium Journal 95

5 KL N K ETK L L rtms ile ilgili en tutarl bulgular majör depresyon tedavisinde bildirilmektedir (Lisanby ve ark. 2001, Grunhaus ve ark ve 2003, Post ve Keck 2001). Bulgular rtms nin antidepresan etkisinin prefrontal korteks alanlar na uygulama ile ortaya ç kt n göstermektedir (Pascual-Leoné 1996). Saniyede 1 den az yap lan yavafl uyar m n inhibitör etki gösterdi i, saniyede birden fazla h zl tekrarlanan uyar n n ise eksitatör etki yapt na dâir kan tlar vard r. Uygulama alan üzerinde yap lan çal flmalar dorsolateral prefrontal korteksin (DLPFK) uyar lmas n n daha etkili oldu unu göstermifltir. Sol tarafa yap lan h zl rtms uygulamas antidepresan etki gösterirken, sa tarafa yap lan uygulama depresyon tedavisinde etkisiz bulunmufltur (Pascual-Leoné 1996). Tekrarlanan TMS nin klinik etkilili inin EKT ye eflde er oldu unu ileri sürenler yan nda (Grunhaus ve ark. 2000), daha düflük ve geçici oldu unu (Loo ve ark. 1999, Loo ve ark. 2003), hâttâ ilâçlarla kombine uygulamada etkisiz bulundu unu (Hansen ve ark. 2004) ileri süren araflt rmalar da vard r. Pascual-Leoné ve arkadafllar (1996) taraf ndan yap lan öncü çal flmada tedaviye dirençli depresyonu olan psikotik özellikli 17 hastadan sol DLPFK e rtms uygulanan 11 inde iyi sonuçlar al nd bildirilmifltir. Cross-over bir desende rtms ve kâzip (sham: sahte, yalanc ) rtms uygulanm flt r. rtms nin psikotik özellikli depresyonlu hastlarda etkili oldu u iddias sonraki araflt rmalarda desteklenmemifl ve bâz çal flmalarda psikotik olmayan majör depresyonlu hastalarda EKT kadar etkili oldu u iddia edilirken, psikotik özellikli depresyonda EKT den daha az etkili bulunmufltur (Grunhaus ve ark. 2000, Dannon ve ark. 2002, Padberg ve ark. 2002). Tekrarlanan yüksek frekansl TMS ile EKT tedavisini a r depresyonlu hastalarda karfl laflt ran bir araflt rmada, akut dönemde benzer etkililik düzeyi saptanm flt r (Grunhaus ve ark. 2000). Alt ayl k bir takip araflt rmas nda ise yineleme oranlar, her iki uygulamada da benzer [%20] bulunmufltur (Dannon ve ark. 2002). Tekrarlayan depresyon ataklar nda da rtms nin etkili oldu u ve idame tedavisi olarak uygulanabilece i ileri sürülmektedir (Dannon ve ark. 2000, Dannon ve ark. 2002). Her iki yöntemin de motor kortikal eksitabiliteyi pekifltirici etkisi oldu u ileri sürülmüfltür (Bajbouj ve ark. 2005a, 2005b). Bipolar Bozukluk depresif epizod s ras nda 23 hastaya randomize olarak rtms veya kâzip rtms uygulanm fl sonuçta rtms grubunda istatistiksel olarak anlaml bulunmayan bir düzelme gözlenmifltir (Nahas ve ark. 2003). Baflka bir araflt rmada ise bipolar depresyonu olan hastalarda bipolar I, II depresyon ve karma depresif epizodlar üzerinde rtms nin kâzip yönteme üstün olmad bulunmufltur (Holtzheimer ve ark. 2001). Gao ve Calabrese nin yak nlarda yay nlad klar (2005) gözden geçirme makalesinde kan ta dayal t p çerçevesinden de erlendirildi inde, bipolar depresyonda plaseboya karfl hiçbir üstünlü ü olmad n bildirmifllerdir. H zl sol DLPFK uygulaman n antidepresan etkilili i birçok araflt rmada gösterilmifltir. Bu da, akla etkililik ile manyetik alan n yo unlu u iliflikili olabilir mi sorusunu getirmektedir. Bunun cevab çok iyi bilinmemektedir. Araflt rmalarda, uygulanan yo unluk artt kça antidepresan etkinin de artt ileri sürülmektedir. %90 yo unlukta %100 yo unluk düzeyine göre daha az etki saptanm flt r (Dannon ve ark. 2000). Rossini ve arkadafllar (2005) tedaviye dirençli 54 hastada yürüttükleri çift-kör, plasebo (kâzip rtms) kontrollü, 5 hafta süreli bir çal flmada %100 yo unlukta uygulama yap lan hastalar n tedaviye daha iyi cevap verdiklerini bildirmifllerdir. Klinik etkinin zay f bulundu u araflt rmalarda uygulanan frekans ve yo unlu un düflük olmas etkinin zay f bulunmas na sebep olmufl olabilir. Buna mukabil, yo unlu un artt r lmas ise epileptik nöbet geçirme ihtimâlini artt rmaktad r. Tablo 1 de ayr nt l olarak bâz klinik çal flmalarda rtms nin etkililik oranlar özetlenmifltir. Depresyon ile ilgili bütün rtms çal flmalar n inceleyen bir meta-analiz tedaviye yan t n ölçütü olarak HDRS puanlar nda %50 azalma kabûl edildi inde cevap oran n düflük kald n göstermektedir (Holtzheimer ve ark. 2001). Bu oran kâzip rtms için %7.9, rtms için %13.7 bulunmufltur. rtms taklidine göre anlaml düzelme sa lam flt r ancak klinik etki beklenenden düflüktür (Holtzheimer ve ark. 2001). Buna karfl n rtms nin etkilili ini sorgularken dirençli hasta grubunda birçok yöntemin etkilili inin de düflük oldu unu hat rdan ç karmamak gerekir. Uygulama alan ve stimülasyon s kl ile ilgili çal flmalarda yöntem farkl l kar vard r, bulgular etkilili in daha uzun süre ve daha s k stimülasyonla artt n desteklemektedir. Bugüne kadar yap lan çal flmalarda önemli bir nokta uygulaman n 2 hafta ile s n rl kalm fl olmas d r ve buna ra men etkilili i desteklenmifltir; daha uzun süreli uygulaman n daha etkili bir antidepresan etki oluflturaca ileri sürülmektedir ama bu flekilde desenlendirilmifl, yöntemsel aç dan güvenilir herhangi bir klinik çal flma mevcut de ildir (Loo ve Mitchell 2005). Buna tek istisna, Januel ve arkadafllar n n (2005) 27 tâne hiç New/Yeni Symposium Journal 96

6 antidepresan kullanmayan hastada uygulad klar sa prefrontal bölgeye 4 haftal k çift-kör, kâzip rtms kontrollü bir çal flmad r; bu çal flman n yorumunda rtms nin lehine bulgular elde edilmifl ama vak a say - s n n azl na dikkat çekilerek, çok merkezli parallel çal flmalar n gerekti i vurgulanm flt r. ETK L OLMA ÜM D VAÂT EDEN D ER YEN ST MÜLASYON TEKN KLER Derin Beyin Stimülasyonu: Subgenual singülat bölge (Brodmann n 25. alan ) tedaviye dirençli depresyonda metabolik afl r etkililik göstermektedir. Bu bulgudan yola ç karak kronik derin uyar m n n BA 25 deki artm fl olan faâliyeti azaltarak depresyon tedavisindeki kullan labilece i düflünülmüfltür. Subgenual singülat girusun yak n ndaki ak maddeye kronik derin beyin uyar m n n uyguland alt hastada, antidepresan etkiyle birlikte hem bölgesel kan ak m nda azalma hem de limbik ve kortikal bölgelere giden kan ak m nda de ifliklikler kaydedilmifltir (Mayberg ve ark. 2005). Manyetik Nöbet Terapisi (MNT): EKT nin etki düzeneklerinin daha fazla anlafl l r olmas MNT nin geliflimine yol açm flt r. MNT, EKT ye benzer biçimde genel anestezi alt nda, transkraniyal manyetik stimülasyonun konvülzif parametrelerde kullan ld bir beyin stimülasyon yöntemidir ve hastal klar n patofizyolojisinden sorumlu bâz beyin yap lar na EKT ye oranla daha iyi odaklan labilmektedir. lk defa 2000 y l nda sviçre de kullan lm fl olup, henüz geliflim aflamas nda olan bir yöntemdir. EKT ve MNT nin 10 hasta üzerinde karfl laflt r ld bir çal flmada, MNT nin daha az öznel ve nesnel yan etki yan s ra, oriyantasyonda daha h zl düzelmeyle iliflkili oldu u gösterilmifltir (Lisanby ve ark. 2003). SONUÇ Bilimsel verileri de erlendirdi imizde rtms nin antidepresan etkilili i dirençli veya a r depresyonlarda orta derecededir, depresyon tedavisinde farmakoterapiye dirençli hastalarda yeterli klinik süpervizyonun sa lanabilece i t bbî ortamlarda uygulanmas mümkündür. Etkisinin görülmesi için en az 2 hafta süre gerekmektedir, DLPFK üzerine sol taraftaki uygulaman n daha fazla antidepresan etkisi oldu u düflünülmektedir. Yafll larda, psikotik hastalarda da az etkili oldu u düflünülmektedir. Bu alanda kesin sonuçlara ulafl labilmesi için daha fazla çal flmaya ihtiyaç vard r. Bipolar depresyonlarda etkisi gösterilememifltir (Gao ve Calabrese 2005). rtms rutin klinik uygulamada yer almasa da, depresyon tedavisinde yeni bir seçenek olarak ortaya ç kmaktad r. Özellikle DLPFK uyar m n n depresyon üzerine iyilefltirici etkisinin gösterilmesi oldukça önemli bir katk olarak kabûl edilmelidir. Öte yandan, yöntemin optimal uygulama esaslar kesinleflmemifltir, h zl veya yavafl uygulaman n yâhut hangi yo unlukta uygulaman n daha etkili oldu u henüz tart flma konusudur. Bu nedenle araflt rma amaçl olarak uygulanmal d r, klinikte rutin uygulamaya bafllanmas için flimdiki aflamada henüz yeterli bilgi birikimi oluflmam flt r. TMS nin majör depresyon tedavisi üzerindeki etkilili ini araflt ran ve yak nlarda yay nlanan bir meta-analizde, TMS kullan lan ve hiçbir stimülasyon yap lmadan kâzip TMS nin kullan ld hastalar tedavi sonuçlar aç s ndan karfl laflt r ld klar nda arada bir fark bulunmad bildirilmifltir. Ayr ca, mevcut çal flmalar n klinik olarak anlaml fark ölçmek için yeterince büyük say da vak a içermedi- ine de dikkat çekilmifltir (Couturier 2005). Bu araflt rman n da iflâret etti i üzere, bu tekni in rastgele ve hemen herkese, bir yandan da çeflitli psikotrop ilâçlar verilirken uygulanmas n n hiçbir bilimsel ve etik yönü mevcut de ildir. KAYNAKLAR Alisauskiene M, Truffert A, Vaiciene N, Magistris MR (2005) Transcranial magnetic stimulation in clinical practice 1: Medicina (Kaunas); 41: Bajbouj M, Luborzewski A, Danker-Hopfe H, Lang UE (2005a) Motor cortical excitability in depressive patients after electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation. J ECT; 21: Bajbouj M, Brakemeier EL, Schubert F, Lang UE, Neu P, Schindowski C, Danker-Hopfe H (2005b) Repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex and cortical excitability in patients with major depressive disorder. Exp Neurol; 196: Ben-Shachar D, Gazawi H, Riboyad-Levin J ve Klein E (1999) Chronic repetitive transcranial magnetic stimulation alters b -adrenergic and 5-HT2 receptor characteristics in rat brain. Brain Research; 16: Couturier JL (2005) Efficacy of rapid-rate repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatry Neurosci; 30: Derejko M, Niewiadomska M, Rakowicz M (2005) [The diagnostic and therapeutic application of transcranial magnetic stimulation] [Article in Polish]. Neurol Neurochir Pol; 39: Dannon PN, Schreiber S, Dolberg OT (2000) Transcranial magnetic stimulation is affective in the treatment of relapse of depression. Int J Psychiatry in Clin Practice; 4: Dannon PN, Dolberg OT, Schreiber S, Grunhaus L (2002) Three New/Yeni Symposium Journal 97

7 and six-month outcome following courses of either ECT or rtms in a population of severely depressed individuals-preliminary report. Biol Psychiatry; 51: Figiel GS, Epstein C, McDonald WM, Amazon-Leece J, Figiel L, Saldivia A, Glover S (1998) The use of rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rtms) in refractory depressed patients. J Neuropsychiatry Clin Neurosci; 10: Gao K, Calabrese JR (2005) Newer treatment studies for bipolar depression. Bipolar Disord; 7 (Suppl 5): George MS, Wasserman EM, Wendol WA (1996) Change in mood and hormone levels after rtms of the prefrontal cortex. J Neuropsychiatry Clin Neurosci; 8: Grisaru N, Chudakov B, Yaroslavsky Y, Belmaker RH (1998) Transcranial magnetic stimulation in mania: a controlled study. Am J Psychiatry; 155: Grunhaus L, Dannon PN, Schreiber S, Dolberg OH, Amiaz R, Ziv R, Lefkiker E (2000) Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as electroconvulsive therapy in the treatment of nondelusional major depressive disorder: an open study. Biol Psychiatry; 47: Grunhaus L, Schreiber S, Dolberg OT, Polak D, Dannon PN (2003) A randomized controlled comparison of electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation in severe and resistant nonpsychotic major depression. Biol Psychiatry; 53: Hansen PE, Videbech P, Clemmensen K, Sturlason R, Jensen HM, Vestergaard P (2004) Repetitive transcranial magnetic stimulation as add-on antidepressant treatment. The applicability of the method in a clinical setting. Nord J Psychiatry; 58: Holtzheimer PE 3rd, Russo J, Avery DH (2001) A meta-analysis of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression. Psychopharmacol Bull; 35: Januel D, Dumortier G, Verdon CM, Stamatiadis L, Saba G, Cabaret W, Benadhira R, Rocamora JF, Braha S, Kalalou K, Vicaut PE, Fermanian J (2005) A double-blind sham controlled study of right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms): Therapeutic and cognitive effect in medication free unipolar depression during 4 weeks. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; [Epub ahead of print]. Jin Y, Potkin SG, Kemp AS, Huerta ST, Alva G, Thai TM, Carreon D, Bunney WE Jr (2005) Therapeutic effects of individualized alpha frequency transcranial magnetic stimulation ({alpha}tms) on the negative symptoms of schizophrenia. Schizophr Bull 27; [Epub ahead of print]. Lefaucheur JP (2005) [Transcranial magnetic stimulation: applications in neurology.] [Article in French] Rev Neurol (Paris); 161: Lisanby SH, Belmaker RH (2000) Animal models of the mechanisms of action of repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms): comparisons with electroconvulsive shock (ECS). Depress Anxiety; 12: Lisanby SH, Schlaepfer TE, Fisch HU, Sackeim HA (2001) Magnetic seizure therapy of major depression. Arch Gen Psychiatry; 58: Lisanby SH, Luber B, Schlaepfer TE, Sackeim HA (2003) Safety and feasibility of magnetic seizure therapy (MST) in major depression: randomized within-subject comparison with electroconvulsive therapy. Neuropsychopharmacol; 28: Loo C, Mitchell P, Sachdev P, McDarmont B, Parker G, Gandevia S (1999) Double-blind controlled investigation of transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Am J Psychiatry; 156: Loo CK, Mitchell PB (2005) A review of the efficacy of transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment for depression, and current and future strategies to optimize efficacy. J Affect Disord; 88: Loo CK, Mitchell PB, Croker VM, Malhi GS, Wen W, Gandevia SC, Sachdev PS (2003) Double-blind controlled investigation of bilateral prefrontal transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Psychol Med; 33: Maihofner C, Ropohl A, Reulbach U, Hiller M, Elstner S, Kornhuber J, Sperling W (2005) Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in depression: a magnetoencephalographic study. Neuroreport; 16: Martis B, Alam D, Dowd SM, Hill SK, Sharma RP, Rosen C, Pliskin N, Martin E, Carson V, Janicak PG (2003) Neurocognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in severe major depression Clin Neurophysiol; 114: Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH (2005) Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron; 45: Nahas Z, Kozel FA, Li X, Anderson B, George MS (2003) Left prefrontal transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment of depression in bipolar affective disorder: a pilot study of acute safety and efficacy. Bipolar Dis; 5: Padberg F, Zwanzger P, Thoma H, Kathmann N, Haag C, Greenberg BD, Hampel H, Moller HJ (1999) Repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) in pharmacotherapy-refractory major depression: comparative study of fast, slow and sham rtms. Psychiatry Res; 88: Padberg F, Zwanzger P, Keck ME (2002a) Kathmann N, Mikhaiel P, Ella R, Rupprecht P, Thoma H, Hampel H, Toschi N, Moller HJ. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) in major depression: relation between efficacy and stimulation intensity. Neuropsychopharmacol; 27: Padberg F, Schule C, Zwanzger P, Baghai T, Ella R, Mikhaiel P, Hampel H, Moller HJ, Rupprecht R (2002b) Relation between responses to repetitive transcranial magnetic stimulation and partial sleep deprivation in major depression. J Psychiatr Res; 36: Pascual-Leoné A, Catala MD, Pascual APL (1996a) Lateralized effect of rapid-rate rtms of the prefrontal cortex on mood. Neurology; 46: Pascual-Leoné A, Rubio B, Pallado F, Catala MD (1996b) Rapid rate rtms of left dorsolateral cortex in drug resistant depression. The Lancet; 347: Post A, Keck ME (2001) Transcranial magnetic stimulation as a therapeutic tool in psychiatry: what do we know about the neurobiological mechanisms? J Psychiatr Res; 35: Pridmore S, Bruno R, Turnier-Shea Y, Reid P, Rybak M (2000) New/Yeni Symposium Journal 98

8 Comparison of unlimited numbers of rapid transcranial magnetic stimulation (rtms) and ECT treatment sessions in major depressive episode. Int J Neuropsychopharmacol; 3: Rossini D, Lucca A, Zanardi R, Magri L, Smeraldi E (2005) Transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depressed patients: a double-blind, placebo-controlled trial. Psychiatry Res; 137: Zangen A, Hyodo K (2002) Transcranial magnetic stimulation induces increases in extracellular levels of dopamine and glutamate in the nucleus accumbens. Neuroreport; 13: New/Yeni Symposium Journal 99