GİRİŞ ve AMAÇ. emisyon tomografi) çalışmaları HBS li hastalarda muhtemel dopaminerjik disfonksiyonu kesin

Transkript

1 GİRİŞ ve AMAÇ Huzursuz bacaklar sendromu (HBS) bacakların karşı konulamaz hareket ettirme dürtüsü ile karakterize kronik bir sensorimotor bozukluktur. HBS tanısı Uluslararası Huzursuz Bacaklar Sendromu Çalışma Grubu (IRLSSG) tarafından 1995 yılında geliştirilen ve aynı grup tarafından 2003 yılında tekrar düzenlenen dört ana kriterin bulunmasına dayanılarak konmaktadır (31, 32). HBS hastaları genellikle duysal şikayetlerini tanımlamakta güçlük çekmekte ve bu da yanlış tanıya sebep olabilmektedir (32). Aynı zamanda HBS nin farkına varılarak tedavi edilebilir sebeplerin sistemik olarak araştırılması ve depresyon veya polinöropati gibi komorbiditelerin ayrıca tedavi edilmesi önemlidir (31). Huzursuz Bacaklar Sendromu nun sebepleri halen tam olarak anlaşılamamıştır. HBS nin patogenezinde dopaminerjik mekanizmalar yer almaktadır (67). HBS deki dopaminerjik patolojiyi destekleyen en güçlü delil dopamin agonistleri ile tedaviden hastaların yüksek oranda fayda görmesidir (4). Etyolojiye dayanılarak HBS primer ve sekonder olarak iki gruba ayrılır. Sekonder sebepler arasında demir eksikliği (4, 32, 35, 36), üremi (32), tiroid ile ilgili bozukluklar (32), romatoid artrit(32), gebelik (30) ve polinöropati (50) sayılabilir. Yakın zamanda yapılan çalışmalar HBS nun aynı zamanda tip 2 Diabetes Mellitus ve multipl skleroz ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Primer formlar HBS vakalarının %70-80 ini oluştururken sekonder formlar % 26 kadarının oluşturmaktadır (32). Huzursuz Bacaklar Sendromu ile periferik, spinal, subkortikal ve kortikal aktivite arasındaki ilişkiyi belirlemek amacıyla çeşitli elektrofizyolojik çalışmalar ve görüntüleme yöntemlerinden faydalanılmıştır. Farmakolojik verilere bakıldığında L-dopa ve dopamin agonistlerinin semptomları azalttığı, dopamin antagonistlerinin ise semptomları arttırdığı görülmüştür (59). Terapötik bilgiler HBS de dopaminerjik fonksiyonla ilgili anormallikler olduğunu desteklemesine rağmen SPECT (tek foton bilgisayarlı tomografi) ve PET (positron emisyon tomografi) çalışmaları HBS li hastalarda muhtemel dopaminerjik disfonksiyonu kesin olarak netleştirememiştir. HBS hastalarının %80 den fazlasında uyku ve/veya uyanıklıkta genellikle asimetrik dağılımda periodik bacak hareketleri (PBH) görülür (67). PBH nin spinal kord hasarı olan hastalarda ortaya çıkması (64) spinal mekanizmaların rol oynadığını göstermektedir. Klinik olarak PBH leri spinal kord fleksor refleksine benzemekte, bu da ikisinin ortak jeneratörleri paylaştığını düşündürmektedir (11). Bugüne kadar HBS patofizyolojisinin araştırılmasında refleks çalışmaları, transkranial manyetik stimülasyon (TMS) gibi incelemeler kullanılmıştır. İncelemeler, bu iki sendromun beyin sapı düzeyinde ortaya çıkan ve spinal eksitabilitede değişikliklere neden olan supraspinal bir ritmin parçası 1

2 olduğunu, dopaminerjik mekanizmaların ve demir eksikliğinin rol oynadığını desteklemektedir (63, 67). Dopamin agonistleri hem primer, hem de sekonder HBS de birinci seçenek tedaviyi oluştururlar. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda HBS de kortikal ve santral motor yollarda eksitabilite artışı ve dopamin agonistleri ile eksitabilite artışında düzelme, intrakortikal yollarda, spinal seviyede inhibisyon azalması saptanmış olsa da, patofizyolojisi kesin olarak saptanamayan bu sendromda santral ve periferik incelemelerin bir arada yapıldığı ve tedavi öncesi ile sonrası değişikliklerin incelendiği ayrıntılı bir çalışma yapılmamıştır. Bu bilgilerden yola çıkarak çalışmamızda öncelikle yeni tanı konmuş ve tedavi başlanmamış idiopatik ve Fe eksikliği saptanan HBS li hastalarda H-refleks, kortikal ve periferik sessiz period, fleksor refleks incelemeleri yaparak spinal ve/veya supraspinal düzeyde motor sistem eksitabilitesinde elektrofizyolojik bir değişiklik olup olmadığını ve değişiklik olursa bunun tanıya katkıda bulunup bulunmayacağını araştırmayı amaçladık. Ayrıca tedavi sonrası aynı incelemeleri tekrarlayarak bu elektrofizyolojik incelemelerin tedaviye yanıtın izlenmesinde yardımcı olup olmayacağını araştırmayı planladık. 2

3 GENEL BİLGİLER Huzursuz Bacaklar Sendromu genellikle gece görülen veya geceleri kötüleşen, temel olarak inaktivite veya istirahat sırasında ortaya çıkan bacaklarda huzursuzluk veya hareket ettirme dürtüsü ile karakterize sensori-motor bir bozukluktur (66). İlk olarak Sir Thomas Willis tarafından 17. yy da tanımlanmış (31), klinik bulguları ise Karl Axel Ekbom tarafından 1945 yılında tam olarak açıklanmıştır. Nokturnal miyoklonusun Symonds tarafından 1953 te, orijinal polisomnografi (PSG) incelemelerinin de Lugaresi ve Coccagna tarafından 1965 te keşfinden sonra HBS kliniğine daha çok odaklanılmıştır (66). Akpınar dopaminerjik ilaçları HBS tedavisinde ilk kez kullanmıştır (1). HBS nin bir hastada varlığının fark edilmesi, sistemik olarak tedavi edilebilir sebeplerinin araştırılması, sık olarak görülen polinöropati ve depresyon gibi komorbiditelerin tedavisi hastadaki huzursuzluğun, hatta ağrılı semptomların senelerce sürmesinin engellenmesi açısından çok önemlidir. Yanlış tanı konulmaması için dikkatli bir uyku anamnezi alınması gerekmektedir. Huzursuz Bacaklar Sendromu tanısı International Restless Legs Study Group (IRLSSG) tarafından geliştirilen dört ana kriterin bulunması ile konulmaktadır. Bu kriterler 1995 te tanımlanmış ve 2003 yılında aynı grup tarafından tekrar düzenlenmiştir (9, 58). Şüpheli klinik vakalar için esansiyel kriterlere ek olarak IRLSSG tarafından HBS tanısı için üç destekleyici klinik özellik, üç HBS ile ilişkili özellik tanımlanmıştır (32) (Tablo1). 3

4 Huzursuz bacaklar sendromu tanısı için temel diagnostik kriterler: 1. Genellikle bacaklardaki rahatsızlık verici ve hoşa gitmeyen his ile birlikte veya bunun sonucu ortaya çıkan bacakları hareket ettirme dürtüsünün olması (Bazen bu dürtü rahatsızlık hissi olmadan da ortaya çıkabilir ve kollar ve vücudun diğer bölümleri de bu dürtüden etkilenebilir) 2. Hareket ettirme dürtüsü veya rahatsızlık hissinin istirahatte veya oturma ve uzanma gibi aktif olunmayan zamanlarda başlaması veya kötüleşmesi 3. Semptomların yürüme, germe gibi hareketlerle aktivite sürdüğü sürece kısmi olarak veya tamamen düzelmesi 4. Semptomların akşam veya gece, gündüzdekinden daha kötü olması veya sadece akşam veya gece ortaya çıkması Temel diagnostik kriterlere ek olarak tanımlanan destekleyici kriterler: 5. Aile öyküsünün olması 6. Dopaminerjik tedaviye yanıt alınması 7. Uyanıkken veya uykuda periyodik bacak hareketlerinin bulunması Huzursuz bacaklar sendromu ile ilişkili özellikler: 8. Doğal klinik seyir: Hastalığın klinik gidişi çok değişken olmakla birlikte, klinisyene faydalı olabilecek bazı paternler gösterilmiştir. HBS semptomları 50 yaşından önce başladığında başlangıç genellikle daha anidir. Eğer hastalık 50 yaşından sonra başlamış ise semptomlar daha şiddetlidir. Bazı hastalarda HBS intermittan olarak görülebilir veya yıllar içinde spontan olarak hafifleyebilir. 9. Uyku bozukluğu: Uykunun etkilenmesi HBS de major morbiditelerden birisidir ve tedavi planlanırken dikkatle sorgulanmalıdır. Bu morbidite genellikle hastanın ilaç tedavisine ihtiyaç duymasının primer nedenidir. 10. Fizik muayene/laboratuar incelemeleri: Fizik muayene HBS nin sekonder sebepleri veya komorbit durumlar dışında genel olarak normaldir ve tanıya katkısı yoktur. Demir düzeyi mutlaka incelenmelidir çünkü demir depolarının azalması tedavi edilebilir risk faktörlerinden biridir. HBS ile ilişkisi tam olarak netleşmemiş olsa da periferik nöropati ve radikülopati de araştırılmalıdır. Bunlar için farklı tedaviler gerekebilir. Tablo 1: IRLSSG tarafından tanımlanan HBS tanı kriterleri Birçok HBS hastası spesifik duyusal şikayetlerini tanımlamakta güçlük çekmektedir, bu da yanlış tanıya sebep olmaktadır. Bazı hastalar HBS nin bir komponenti olarak ağrıyı da tarif edebilir. Neredeyse tüm HBS hastalarında rahatsız edici duyusal şikayetler her iki bacakta ve derinden hissedilir. HBS nin ciddiyeti arttıkça nadir olarak bu duyusal şikayetler kalça, uyluk, kol veya yüz gibi diğer vücut segmentlerini de kapsayabilir. Örnek olarak hastalar duyusal semptomlarını gerginlik hissi, içinin yanması, hareket ettirme dürtüsü, parestezi, sızlama, ağrı, seyirmeler şeklinde tarif edebilir. Hastaların %50 sine yakınında tiyatro veya uçak gibi hareketin kısıtlandığı ortamlarda ağrı şikayeti gözlenmektedir (32). HBS nin prevalansı epidemiyolojik çalışmalardaki önemli metodolojik farklar nedeniyle net olarak bilinmemektedir. Prevalans aralığı %0,1 ile %15 arasında olup oldukça geniştir. HBS nin prevalansı erişkinlerde neredeyse gençlerin (18-29 yaş) iki katıdır ve yaşla birlikte prevalans artmaktadır. %10-13 oranında kadın baskınlığı vardır (32). 4

5 SINIFLAMA: Etyolojiye göre HBS primer ve sekonder olarak iki gruba ayrılır. a) Primer HBS: Primer veya idyopatik HBS tanısı sekonder formlara neden olabilecek tüm klinik durumların dışlanması ile konur. Laboratuar incelemeleri, nöroradyolojik ve nörofizyolojik incelemeler, nörolojik muayene normal olmalıdır. İdyopatik formlar tüm HBS vakalarının %70-80 ini oluşturur (32). Ailevi formlar da bunların %40-60 ını oluşturmaktadır. Herediter formlar daha erken başlangıçlıdır (66). 45 yaşından önce başlayan HBS daha hafif bir klinik seyir ve daha yavaş progresyon gösterirken 45 yaşından sonra başlayan HBS hızlı progresif seyirlidir (6). Allen ve Earley in yaptığı bir çalışmada 45 yaşından önce HBS semptomları başlayan hastaların birinci derece akrabalarında HBS ortaya çıkma olasılığı 45 yaşından sonra semptomları başlayanlara ve kontrollere göre daha yüksek oranda bulunmuştur. Erken başlangıçlı HBS otozomal dominant geçiş göstermekte, semptomlar alkol ile agreve olmakta, gebelikte de kötüleşmektedir(7). Herediter idyopatik HBS dışında idyopatik grupta bulunan ve pozitif aile öyküsünün olmadığı bir diğer form ise sporadik formdur (32 ). b) Sekonder HBS: HBS ile ilişkili patolojiler arasında nöropati ve radikülopatiler farklı gruplar tarafından bildirilmiştir. Bunun dışında demir eksikliği, üremi, gebelik (66), tiroid bozuklukları (31) ve olası etkenler olarak da Parkinson hastalığı (PH) ve tip 2 Diyabetes Mellitus; HBS ile ilişkili pek çok sebepten birkaçıdır. HBS nin Charcot Marie Tooth2 (CMT2), kriyoglobulinemi, amiloid nöropati, genel olarak aksonal ve ince lifleri tutan nöropatiler ile ilişkisi tanımlanmıştır (44). Özellikle geç başlangıçlı sporadik formlarda nöropati daha ayrıntılı klinik ve laboratuar incelemeleri ile ortaya çıkarılabilir. 5

6 TANI: Huzursuz bacaklar sendromu tanısı klinik kriterlere dayanmaktadır. Tanı sonrası ilk olarak HBS ye neden olabilecek tedavi edilebilir sebepler araştırılmalıdır. HBS de tanıya yönelik incelemeler tablo 2 de özetlenmiştir. Bu incelemeler pozitif aile öyküsü olan ve muhtemel idiopatik HBS li hastalar için de yapılmalıdır (31). Kan Tahlilleri: Hemogram Ca ve Mg u içeren elektrolitler Kreatinin, üre, glikoz, HbA 1C Demir, ferritin, demir satürasyonu B 12 vitamini, folik asit TSH Hamilelik testi Nörofizyoloji Klinik olarak şüphelenildiği durumda polinöropati incelemesi. İnceleme: Genç hastalarda PBH lerin varlığını kanıtlamak veya yaşlı hastalarda HBS nin tanısını dışlamak için PBH lerin olmadığını göstermek amacıyla bacak aktigrafisi Epworth skoru yüksekse (>12) veya uyku apne sendromundan şüphelenildiğinde polisomnografi. Klinik tanı net değil ise Suggested Immobilization Test (SIT) Tablo 2: Huzursuz bacaklar sendromunda yapılabilecek tanıya yönelik incelemeler Huzursuz bacaklar sendromu tanısı konulan hastalarda bu hastalığın şiddetini ölçmek tedavinin ve hastalığın seyrinin değerlendirilmesi açısından önemlidir. HBS şiddetini ölçmek için iki subjektif skala ve polisomnografik objektif değerlendirme kullanılır. Subjektif ölçeklerden birisi Johns Hopkins HBS şiddet skalasıdır (JHHBSS) ve hastaların tedavi öncesi mevcut durumlarını değerlendirmek için geliştirilmiştir (8) (Tablo 3). İkinci ölçek International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) tarafından geliştirilmiş ve hastalığın tipik belirtileri üzerine sorulan sorulardan oluşturulmuştur. IRLSSG Şiddet skalası, JHHBSS ye göre hastaların mevcut durumunu daha iyi belirlemeyi sağlar, klinik uygulamalar için daha faydalıdır ve genel hastalık semptomlarını içerdiği için daha doğrudur (24). IRLSSG şiddet skalası hastalığın tipik belirtileri üzerine sorulan, herbiri 0-4 arası derecelendirilmiş sorulardan oluşturulmuştur. Değerlendirme; 0-10 puan hafif, puan orta, puan ciddi, puan ağır şiddette HBS olarak yapılır (Tablo 3). Objektif şiddet değerlendirmesi 6

7 ise hastanın uykusunun polisomnografik olarak incelenmesine dayanır ve tedavi sonuçlarını değerlendirmede standart olarak kabul edilmiştir (Tablo3) ( 31, 33). Birtakım ilaçlar HBS nun indüklenmesine ve semptomların ortaya çıkmasına yol açar. Bu ilaçlardan bazıları: dopamin antagonistleri (nöroleptikler, domperidon dışındaki antiemetikler), kalsiyum kanal blokerleri, antihistaminikler, lityum ve bazı hastalarda antidepresanlardır. Bu nedenle hastalar bu ilaçların kullanımı açısından sorgulanmalıdır. Bazen alkol, kafein, nikotin ve çikolatanın da negatif etkisi olabilir. Huzursuz Bacaklar Sendromu tanısı kliniğe dayanılarak konmasına rağmen şüpheli vakalarda veya ayırıcı tanı açısından bazı tanısal ek incelemeler faydalı olabilir. Klinik olarak Polisomnografi (PSG), Suggested immobilisation test (SIT) bu amaçla kullanılabilir. International Restless Legs Syndrome Study Group un (IRLSSG) uluslararası rehberlerinde dört kriterden üçünü dolduran ve olası HBS tanısı alan hastalarda PSG PBH lerinin varlığını saptayarak faydalı olabilir. PBH leri HBS hastalarının %80-90 ında bulunmaktadır (32). PBH leri ve nokturnal miyoklonus, uluslararası kriterlere göre her sn de tekrarlayan 0,5-5 sn süreli EMG (Elektromiyografi) patlamaları ile karakterize genellikle her iki bacakta görülen alt ekstremitelerin fleksiyon-ekstensiyon hareketleridir ve genellikle EEG (Elektroensefalografi) arousalları ile ilişkilidir. Uluslarası skorlama 4-90 sn lik aralıklarla bölünen ardarda en az 4 hareket serisinin olmasını gerektirmektedir (66). PBH leri en sık olarak non-rem in 1. ve 2. fazlarında, daha az sıklıkla 3. ve 4. evrelerde ve en az da REM (Rapid eye movement) fazında ortaya çıkar ve bazen bu dönemde periyodik olmayan bir patern gösterirler. Uykunun her 1 saatlik döneminde 5 PBH indeksi patolojik kabul edilir. Montplaisir ve ark. yaptığı bir çalışmada indeksin 11 olmasının HBS hastalarını belirlemede spesifite ve sensitivitesinin yüksek olduğu bulunmuştur. Ayrıca bu çalışma HBS da PBH lerinin geceden geceye değişkenlik gösterdiği; bu yüzden PBH artışının ancak iki veya daha fazla gece kayıt yapılması ile saptanabileceğini göstermiştir. Carrier ve arkadaşları da herhangi bir uyku problemi olmayan sağlıklı kişilerde saatlik PBH skorunun 10 un üzerinde olabileceğini göstermiştir. SIT pek çok uyku merkezinde klinik ve araştırma aracı olarak uygulanan provakatif bir testtir de Montplaisir ve ark. HBS tanısına yardımcı olmak amacıyla bu testi geliştirmiştir (32). SIT sırasında hastanın 1 saat boyunca sabit olarak oturması istenerek EMG aracılığıyla bacak hareketleri monitörize edilir ve subjektif şikayetleri sorgulanır. HBS olan pekçok hasta bu esnada normallere göre daha fazla duysal huzursuzluk yaşar ve bu periyod süresince; uyanıklıkta PBH kriterlerini dolduracak sayıda bacak hareketlerinin olduğu gözlenir (23). 7

8 IRLSSG HUZURSUZ BACAKLAR SENDROMU ŞİDDET SKALASI: Geçen hafta 1) Bacaklar veya kollardaki huzursuzluğunuz ne orandaydı? ( )Çok ciddi (4) ( ) Ciddi (3) ( ) Orta (2) ( ) Hafif (1) ( ) Yok (0) 2) Huzursuz bacak semptomları nedeniyle etrafta dolaşma ihtiyacınız ne orandaydı? ( )Çok ciddi (4) ( ) Ciddi (3) ( ) Orta (2) ( ) Hafif (1) ( ) Yok (0) 3) Etrafta dolaşmayla kollar veya bacaklardaki huzursuzluğunuzda ne kadar rahatlama oldu? ( )Hiç rahatlama yok (4) ( ) Hafif rahatlama (3) ( ) Orta düzeyde rahatlama (2) ( ) Tam veya tama yakın rahatlama (1) ( ) Huzursuz bacak semptomunun olmaması (0) 4) Huzursuz bacak semptomlarına bağlı olarak uyku kalitesinin etkilenmesi ne düzeydeydi? ( )Çok ciddi (4) ( ) Ciddi (3) ( ) Orta (2) ( ) Hafif (1) ( ) Yok (0) 5) HBS semptomlarına bağlı olarak gün içindeki uykusuzluk ve yorgunluğunuz ne orandaydı? ( )Çok ciddi (4) ( ) Ciddi (3) ( ) Orta (2) ( ) Hafif (1) ( ) Yok (0) 6) Genel olarak huzursuz bacaklar sendromu oranınız sizce ne kadar? ( )Çok ciddi (4) ( ) Ciddi (3) ( ) Orta (2) ( ) Hafif (1) ( ) Yok (0) 7) HBS semptomları hangi sıklıkta ortaya çıkıyor? ( ) Çok sık (Haftada 6-7 gün) (4) ( ) Sık (Haftada 4-5 gün) (3) ( ) Bazen (Haftada 2-3 gün) (2) ( ) Nadiren (Haftada 1 gün) (1) ( ) Hiçbir zaman (0) 8) HBS semptomları olduğunda ortalama olarak sizce ne şiddetteydi? ( ) Çok ciddi (24 saat içinde 8 saat veya daha uzun süre) (4) ( ) Ciddi(3-8 saat)(3) ( ) Orta düzeyde (1-3 saat) (2) ( ) Hafif(24 saat içinde 1 saatten daha kısa süre) (1) 9) HBS semptomlarının günlük aktiviteler üzerine etkisi sizce ne oranda?(örnek olarak ev, aile yaşantısı, sosyal yaşam, okul veya iş) ( )Çok ciddi (4) ( ) Ciddi (3) ( ) Orta (2) ( ) Hafif (1) ( ) Yok (0) 10) HBS semptomları duygu durumunuzu ne oranda etkileniyor? (sinirli, deprese, üzgün, tedirgin veya alıngan) ( )Çok ciddi (4) ( ) Ciddi (3) ( ) Orta (2) ( ) Hafif (1) ( ) Yok (0) Sınıflama: 1-10 Hafif; Orta; Ciddi; Çok ciddi JOHNS HOPKİNS ÖLÇEĞİ Skor 0(Hiçbir zaman) 1(Hafif) 2(Orta) HBS semptomlarının başladığı saatler Semptom yok Yatakta veya uyku esnasında (Uyku zamanından önceki 60 dakika içinde veya yatağa yatıldığında veya sabah kalkarken) Geceleri (akşam 6 ve sonrası) 3(Ciddi) Öğleden sonra (akşam 6 dan önce) Semptomlar öğleden sonra başlayabilir veya tüm gün boyunca sürebilir Tablo 3: HBS Şiddet skalaları 8

9 AYIRICI TANI: HBS ayırıcı tanısında bacaklarda duysal şikayetler ve motor huzursuzluk oluşturabilecek pek çok durum bulunmaktadır. Ayırıcı tanıya girebilecek hastalıkların en önemlileri Tablo 4 te özetlenmiştir. Nokturnal bacak krampları: Genellikle tek bir kas ağrılı olarak kasılır. Kas kitlesi sabit kalır ve tekrarlayan kasılmalar el ile hissedilebilir, germe ile kasılmalar gevşetilebilir. Polinöropati (PNP): Duysal semptomlar genellikle ciltte yüzeyel olarak uyuşukluk, yanma şeklinde tarif edilir. Semptomlar geceleri artsa da genellikle tüm gün boyunca mevcut olup yürüme ya da devamlı hareketler ile tam veya kalıcı rahatlama elde edilememektedir. PNP HBS ile ilişkili olabilir. Dar Spinal Kanal: Bacaklardaki ağrılar merdiven inerken maksimal, çıkarken daha azdır. Ağrı, supin pozisyonda yatıldığında, dizler bükülü olarak yan yatışa göre daha şiddetlidir. Alt Ekstremitelerin Vasküler hastalıkları: Ağrı yürürken artmakta ve otururken veya uzanırken azalmaktadır. Alt Ekstremitedeki Artritler: Ağrı daha çok eklemlerde odaklanmıştır ve HBS de sıklıkla görülen sirkadiyen patern bunlarda gözlemlenmemektedir. Ayakların istemsiz hareketleri (Ayak vurma, sallama): Özellikle huzursuz, sıkıntılı ve anksiyeteli kişilerde görülmekte, ancak duysal semptomlar, rahatsızlık veya bilinçli hareket ettirme isteği gözlenmemektedir. Genellikle sirkadiyen patern yoktur. Pozisyonel Rahatsızlık: Aynı pozisyonda uzun süreli sabit oturmada (ancak uzanma durumunda değil) ortaya çıkmakta ve genellikle pozisyonda küçük bir değişiklik ile geçmektedir. HBS dekinden farklı olarak, pozisyon değişikliğinden, hareketten veya yürüyüşten sonra tekrar ortaya çıkmamaktadır. Hipotansif akatizi: Ortostatik hipotansiyonu olan bireylerde oturma esnasında bacaklarda da olabilen rahatsızlık hissi. Bu rahatsızlık da hareket etme ile geçmektedir, fakat yatarken ortaya çıkmamalıdır ve sirkadiyen ritm göstermemelidir. Nöroleptiğe bağlı akatizi: Genellikle sadece ekstremitelerde olmak yerine tüm vücut etkilenir. Sirkadiyen özellik ve insomnia görülmez. Duysal semptomlarla ilişkisi daha azdır ve genellikle hareketle rahatlama olmaz. Spesifik ilaca maruz kalma öyküsü olmalıdır. Yanan veya Ağrılı Ayaklar ve hareket eden ayak parmakları veya ağrılı fasikülasyon sendromu (Bir immünonoröpati): Ayaklar daha fazla etkilenir. Sirkadiyen özellik görülmez. Genellikle ayak parmaklarının sürekli yavaş kıvrılma veya ardı ardına hareketleri görülür. Tablo 4: HBS nin ayırıcı tanısı (31) 9

10 PATOFİZYOLOJİ: Huzursuz Bacaklar Sendromu nun patofizyolojisi henüz tam olarak netlik kazanmamıştır. Yapılan çalışmalar çeşitli spinal kord ve korteks alanlarında yapısal değişiklik olduğunu göstermiştir. MSS nin (Merkezi sinir sistemi) farklı seviyelerinde dopamin ve opioid sistem gibi çeşitli nörotransmitterlerin etkileşimi ile HBS patofizyolojisi komplike hale gelmektedir (44). Korteks, bazal ganglionlar ve substansia nigra, talamus, dopaminerjik A11 hücre grubu, oliva inferior ve serebellar nukleuslar, spinal kord, periferik sinir sistemi gibi farklı anatomik lokalizasyonlara yönelik nörofarmakolojik ve genetik pek çok çalışma yapılmıştır. Huzursuz Bacaklar Sendromu nda kortikal tutuluma dair deliller dört farklı kanıta dayanmaktadır (43). 1) Postsinaptik D2 reseptörlerinde bağlanma artışı bilateral olarak anterior singulat alan, insula ve prefrontal kortekste bulunmuştur. Önceki çalışmalar aynı kortikal alanlarda opioid reseptörlerine bağlanmanın HBS nin ciddiyeti ile negatif olarak korele olduğunu göstermiştir. PET çalışmalarının tersine uyanıklıkta PBH leri esnasında fonksiyonel manyetik rezonans görüntülemede (fmrg) herhangi bir kortikal aktivasyon gözlenmemiştir. 2) Transkranial Manyetik Stimülasyon ile çift uyarı teknikleri ile kortikospinal motor fonksiyonların gecikmesi sonucu intrakortikal inhibisyonun (ICI) azalması ile bağlantılı olarak kortikal eksitabilite artışı tanımlanmıştır. Bu hipereksitabilite kabergolin ile tersine çevrilebilir. Bacak kaslarının kortikal alanları uyarıldığında intrakortikal fasilitasyonun (ICF) azaldığını veya arttığını gösteren çalışmalar mevcuttur. 3) EEG analiz teknikleri ile HBS de karakteristik periyodik bacak hareketlerinin öncesinde duysal semptomlar ya da hareket beklentisinden bağımsız olarak kortikal aktivitede artış olduğu gösterilmiştir. 4) Yakın zamanda idyopatik HBS hastalarında yüksek çözünürlüklü üç boyutlu MRG ile kortikal seviyede yapısal değişiklikler bildirilmiştir. Bilateral primer somatosensoryel korteksten sol primer motor alana yayılan gri madde hacminde belirgin bölgesel azalmalar bulunmuştur. Bu değişikliklerin tümünün HBS semptomlarının ciddiyeti ve hastalık süresi ile korele olduğu saptanmıştır. Etgen ve ark. yapısal adaptasyona bağlı değişiklikler lokal gri madde artışı şeklinde görüldüğünden; hacim azalmasının hastalık seyrinde nöroplastisiteye sekonder olarak gelişmediğini ve HBS ile ilişkili 10

11 primer bir yapısal değişiklik olduğunu savunmuştur. Hornyak ve ark. yaptığı fakat az sayıda hastanın incelendiği bir analizde ventral hipokampus ve orta orbitofrontal girusta gri madde dansitesinde hafif bir artış gösterilmiştir. Kortikal disfonksiyona dair ise herhangi bir kanıt yoktur. HBS deki kognitif defektler bir günlük uykusuzluğun yaptığı etkilere benzer bulunmuştur. 10 yıl önce yapılan bir araştırmada kırmızı nukleus, oliva inferior ve serebellar nukleusların uyanıklıkta PBH sırasında fmrg de aktif oldukları saptanmıştır (12). Bu çekirdekler hareketlerle duysal bilgilerin algılanmasını sağlayabilen bir ağın parçasıdırlar. Bazı yayınlar HBS ile spinoserebellar ataksiler (SCA) arasındaki nörofizyolojik bağlantıları bildirmiştir. İlk olarak SCA 3 hastalarının %45 inde HBS olduğu gözlenmiştir. Daha sonraki bir çalışmada SCA1, SCA2, SCA3 te kontrollerle karşılaştırıldığında HBS belirgin olarak daha yüksek oranda bulunmuştur. Yazarlar HBS gelişiminin yaşla arttığı fakat CAG (Sitozin Adenin Guanin) tekrarının uzunluğu veya ataksi başlangıç yaşının geç olması ile artmadığı sonucuna varmıştır (43). Huzursuz Bacaklar Sendromu nun amiloid nöropati, kriyoglobulinemik nöropati, CMT tip 2, aksonal nöropati ve subklinik duysal nöropati ile ilişkisi saptanmıştır (43). Rutkove ve ark. çeşitli kalın lif polinöropatilerinde HBS prevalansını %5,2 olarak bildirmiş (50 ), yakın zamandaki bir çalışma temel olarak ince lif tipi duysal nöropatisi olan 97 hastanın 29 unda (%30) HBS olduğunu göstermiştir. Kalın lif nöropatisi olan HBS hastalarının %72 sinde ve idyopatik HBS hastalarının %55 inde ince lif tutulumunun göstergesi olarak ısı algılama eşiğinde bozukluk saptanmıştır (51). Bu çalışmada C-lif fonksiyonunu gösteren kantitatif akson refleks testi (QNART) sekonder HBS hastalarında belirgin olarak etkilenmiş, idyopatik HBS hastalarında normal olarak bulunmuştur. Bu bulgular idyopatik HBS de ısı algılama bozukluklarının periferik ince lif hasarına bağlı olmadığını, santral somatosensoryel işlemede fonksiyonel bir bozukluk olduğunu göstermektedir. Nöroanatomik ve nörofizyolojik bulgular dışında nörofarmakolojik yaklaşım da göz ardı edilmemelidir. HBS de en etkili tedavilerden ikisi dopaminerjik ve opioid tedavileridir, bu reseptörler spinal kord fonksiyonunu düzenlemektedir. Antikonvülzan tedaviler, özellikle gabapentin (GBP) ve pregabalin de etkilidir (43). Antikonvülzanlar genellikle inhibitör veya eksitatör transmitterler üzerinden veya kanalları inhibe ederek etki etmektedir. Bu nedenle HBS ile ilişkili motor veya duysal hiperfonksiyonu azaltabilirler. Dopaminerjik ve opiat tedavisine erken ve geç fleksor reflekslerin farklı cevabı opiatların augmentasyonu tedavi edebileceğini gösterebilir. L-dopa ile erken fleksor refleksler 11

12 azalmakta ve geç fleksor refleksler artmakta, opioidler ise hem erken hem de geç fleksor refleksleri deprese etmektedir. Opioidler spinal kordun dorsal bölgesindeki duysal afferent terminalleri boyunca yerleşen µ, δ ve k endojen opioid reseptörlerini aktive etmektedir. Opioidlerin HBS de motor ve duysal semptomları rahatlattığı gösterilmiştir (45). Nitrik oksit sentetaz1 (NOS1) varyantları ile HBS ilişkisi Nitrik oksit (NO) /Arginin yolunun muhtemelen HBS patogenezinde rol aldığını düşündürmektedir (43). Bu yol dopamin ve opiat üretimine katılabildiğinden bu grup hastalar dopaminerjik ve opioid maddelerle tedavi kombinasyonlarından fayda görebilirler. TEDAVİ: 1. Sebebe yönelik tedavi: Sırt ağrısı, fibromiyalji, artrit, duysal polinöropati ve vasküler yetmezlik gibi kronik ağrıya yol açan pekçok bozukluk nedensel ilişki net olarak bilinmese de HBS semptomlarını arttırabilir. HBS yi arttıran ilaçların en azından birkaç haftalık deneme süresi boyunca kaçınılmalıdır. Son dönem böbrek yetmezliği ile görülen HBS tedavisinde transplantasyon hemodiyalize göre çok daha fazla etkilidir. Bu durumda ek olarak demir replasman tedavisi ve eritropoietin faydalı olabilir. Bu tedavi yetersiz olduğunda semptomatik tedavi eklenebilir. Böbrek yetmezliğinde dopamin agonistleri içinde ropinirol hepatik yolla metabolize edildiğinden pramipeksole tercih edilir. Demir eksikliği özellikle kan donörleri veya akut demir kaybına yol açan diğer sebepler gibi akut veya subakut yetmezlik geliştiğinde demir replasman tedavisine yanıt vermektedir. Serum demir konsantrasyonu laboratuvarın normal değerinin altında (genellikle <20 µg/ml) veya demir satürasyonu düşük ise demir replasman tedavisi verilmelidir. Ferritin konsantrasyonunun 45-50µg/ml altında olmasının HBS ciddiyetini arttırdığı gösterilmiştir. İlk olarak oral demir replasman tedavisi ( mg/gün) denenebilir. Eğer 3 ay içinde ferritinde artış gözlenmezse intravenöz uygulama yapılabilir. Oral tedavide Demir II, intravenöz tedavide Demir III preparatları kullanılmaktadır. Demir absorbsiyonu ilacın yemekle alınmaması, C vitamini ile alınması ile arttırılabilir. Ferritin 50 µg/l üzerinde olduğunda HBS üzerinde pozitif bir etki sağlamaz ve yüksek demir depoları intestinal emilimi azaltmaktadır. Transferrin satürasyonun %50 nin üzerinde olması demir yüklenmesinin belirtisi olduğundan demir tedavisi yapılmamalıdır. Parkinson hastalığı da HBS ile birliktelik gösterebilir. L-DOPA tedavisi akineziyi azaltabilir fakat HBS augmentasyonu veya diskinezilere sebep olabilir (31, 55). 12

13 2. Semptomatik tedavi: L-DOPA veya bir dopamin agonisti ilk seçenek tedavidir. Bu ilaçlar opiat ve benzodiazepinler ile karşılaştırıldığında çok daha üstündür. L-DOPA dozu agonistlere göre daha hızlı arttırılabilir, agonistlerin dozu bulantı, kusma gibi yan etkilerden kaçınmak için daha yavaş arttırılmalıdır. Günlük doz en sık olarak gece yatağa yatmadan 1 saat önce alınmaktadır. Bu dönem çoğu hastanın en fazla rahatsızlık hissettiği zamandır. Bazı hastaların temel semptomları akşam yemeğinden sonra çıkabildiğinden ilacı daha erken almak zorunda kalabilirler. Uykuya dalma güçlüğü olmayan fakat uyuduktan sonra 1-2 saat içinde uyanan hastalar yatmadan hemen önce ilacını alabilir. Ciddi vakalarda gece veya öğleden sonra ek dozlar verilebilir. İlaç yan etkileri hakkında hastaya bilgi verilmelidir. Özellikle bulantı ve kusma gibi geçici yan etkiler sık görülmekle birlikte PH da görülen ağır diskineziler HBS de uzun dönem tedavi sonrası bildirilmemiştir. L-DOPA orta şiddette ve intermittan HBS formlarında endike olup kontrollü salınımlı formları tercih edilmektedir. L-DOPA nın ana yan etkisi standart L- DOPA kullanan hastaların %80 inde ve kontrollü salınımlı formları kullananların %30 unda görülen augmentasyondur. Augmentasyon tedavi başlandıktan sonra HBS semptomlarının tedavi öncesi görüldüğü zamandan 2 saat veya daha önceki bir zamana kaymasıdır. Augmentasyonun anahtar özellikleri tablo 5 te özetlenmiştir. İlacın alınımından sonraki saatler içinde görülen terapötik etkinin haricinde semptomlar sabahın erken saatlerinde veya günün geri kalan kısmında artabilir (rebound). Augmentasyon en sık olarak tedavi başlangıcından sonraki 6 ayda ortaya çıkar fakat tedavinin herhangi bir döneminde de görülebilir. Bu yan etki şimdiye kadar sadece dopaminerjik ilaçlarla tanımlanmış olup opioidler veya antiepileptikler ile görülmemiştir. Augmentasyon riski ciddi HBS vakalarında L-DOPA nın daha yüksek dozlarda kullanılmasıyla artmaktadır. Dopamin agonistlerinin yarı ömrü daha uzun olduğundan bu yan etki daha az beklenmektedir. Bu nedenle dopamin agonistleri özellikle akşam dan önce semptomatik olan orta ve ağır şiddette HBS hastalarında ilk seçenek tedavi olarak kullanılmalıdır (31). 13

14 Hareket etme dürtüsü veya duyarlılığın artışı günlük ilaç dozunun arttırılması ile ilişkilidir. İstirahatte HBS semptomlarının başlama zamanı ilk tedavi başlandıktan sonraki veya tedavi almadan önceki zamandan daha kısadır. Hareket ettirme dürtüsü veya duyarlılık daha önce etkilenmemiş ekstremitelere veya vücut bölümlerine yayılmıştır. İlacın etki ettiği süre ilacın başlangıçtaki etki süresine göre daha kısalmıştır. Uyanıklıktaki periyodik bacak hareketleri ya ilk kez ortaya çıkmıştır ya da ilk tedavi başlandığı zamana veya tedavi verilmeden öncesine göre daha şiddetlidir. Tablo 5: Huzursuz Bacaklar Sendromu nda augmentasyonun özellikleri Dopamin agonistleri retroperitoneal, pulmoner ve kardiyovalvuler fibrozis prevalansında artış yapabildiğinden bu ilaçları kullanan hastalarda kontrollerin 6 ayda bir yapılması, ilaç başlanmadan ve dispne, dizüri veya kalp yetmezliği gibi şikayetler tanımlandığında ekokardiografi veya akciğer grafisi çekilmesi önerilmektedir (31). Opioidler bağımlılık riski düşük olmasından dolayı kullanılabilir. Benzodiazepinler veya antiepileptikler (Klonazepam, Gabapentin, Valproik asit, Karbamazepin, Pregabalin gibi) başka birer alternatiftir. Gabapentin polinöropatiye bağlı ağrılı HBS de ilk seçenek olarak önerilmektedir (55). Huzursuz Bacaklar Sendromu genel olarak kronik progresif bir bozukluk olduğundan uzun süreli medikal tedavi gerekmektedir. HBS progresyonu augmentasyondan ayırt edilmeli (dopaminerjik tedavi altında) ve depresyon gibi komorbiditeler gözden kaçırılmamalıdır. 14

15 H-REFLEKSİ (HOFFMAN REFLEKSİ): H-refleksi normal erişkin bireylerde N. Tibialis Posterior un fossa poplitea dan düşük akım şiddetinde elektrik şoklarla uyartılması ile, Triseps surae kas üçlüsünden ve özellikle soleus kasından elde edilir. Stimulus şiddeti merdivensel biçimde arttırıldığında önce 30 msn civarında motor latans ile ortaya çıkan geç bir yanıt (H-yanıtı) görülür. Uyarım şiddeti arttırıldıkça bu yanıtın da amplitüdü artmaya devam eder. Ancak bu sırada kısa latanslı M- yanıtı belirmeye başlar. Uyarım şiddeti arttırıldıkça geç yanıtın amplitüdü gittikçe ufalır. Buna karşın erken M-yanıtı amplitüdü gittikçe artar. Maksimal ya da supramaksimal uyarım şiddetine erişildiğinde geç yanıt tamamen kaybolur. H-yanıtının düşük uyarım şiddetinde ortaya çıkması, latansının uzunluğu, yüzeyel kayıtlamada di-trifazik şekilli olması ve yüksek şiddetteki elektrik şoklarla kaybolması gibi nedenlerle, triseps surae dan çıkan grup IA refleks afferent liflerinin uyarılması sonucu ortaya çıktığı kabul edilir. Çünkü sinir gövdesinden yapılan bir uyarımda, geniş çaplı grup IA afferent refleks afferent liflerin uyarılabilme eşiği, motor efferent liflerden daha düşüktür ve yaratılan impulslar önce omuriliğe arka köklerden girerek, ön boynuz motor nöronlarını uyartır ve motor aksonlara impulsların geçmesi ile aynı periferik sinir üzerinden tekrar triseps surae ya dönen motor impulslar çizgili kas liflerini senkron bir şekilde aktive eder. H- refleksinin latansı tek bir sinaptik olaya elverecek kadar kısadır. Yanıtın senkron oluşu, impulsların hızlı ileten grup IA lifleri ile götürüldüğünü gösterir. Elektrik uyarım hem grup IA afferentleri hem de motor aksonları eksite eder. Bunun sonucunda da grup IA yolu ile omurilik üzerinden gelen impulslarla, motor aksonların uyarımı sonucu antidromik olarak motor nörona doğru giden impulslar ya motor nöronlar üzerinde ya da motor aksonların proksimalinde karşılaşırlar. Bu karşılaşma motor sinir liflerinde, grup IA dan gelen impulsların bloke olmasına yol açar. Antidromik motor akışların yoğunluğu arttıkça daha çok motor sinir lifi üzerinde blok meydana gelmesi, soleus H- refleksinin gittikçe ufalmasına ve sonra kaybolmasına yol açar. Elektrik şokun sağladığı efferent-ortodromik motor impulslar ise çok kısa bir mesafe içinde kasa vardıkları için daima efferent M- yanıtlarını uyartırlar. Soleus H-yanıtı latansı erişkin bireylerde msn arasında değişir ve 50 yaşından yukarı bireylerde genellikle 30 msn ve yukarısındadır. Unilateral radikülopatiler, polinöropatiler, Holmes-Adie sendromu, tabes dorsalis, supraspinal hastalıklar ve amyotrofik lateral skleroz H refleksinin başlıca klinik kullanım alanlarını oluşturmaktadır (19). 15

16 Maksimal H/M oranı: Soleus kasından supramaksimal şoklarla elde edilen M-yanıtının genel olarak, kasın tüm motor sinir liflerinin senkron uyarımı sonucu ortaya çıktığı kabul edilir. M-yanıtı o kasın segmental spinal düzeydeki tüm alfa MN larının aynı anda boşalımı sonucu meydana gelebilecek kas aktivasyonuna eş değerlidir. Elde edilen en büyük H-yanıtı ise aynı MN havuzunun monosinaptik refleks eksitabilitesinin bir ölçümü olarak kabul edilir. Maksimal H-yanıtı amplitüdünün maksimal M-yanıtı amplitüdüne oranı MN havuzunun refleks yol ile uyartılabilme derecesini verir. Maksimal M-yanıtı stabil olduğu için maksimal H/M oranı güvenle kullanılabilir. Normal bireylerde bu oran 0,15-0,50 civarındadır. Ancak 0,04-0,75 arasında değişebilir. Bu yöntem tonus bozukluğu ile giden hastalıklarda izlenme olanağı sağlar. Örneğin spastisitede bu oran 1,0 e ulaşabilir. Yani refleks yolla o kasın tüm MN leri uyartılabilir (19). 16

17 FLEKSÖR REFLEKS (FR): Fleksör reflekslerin insanda başlıca görevi, beden ve dokular için zararlı olabilecek herhangi bir dış veya bazen de iç etkene karşı organizmayı zararlı uyarandan kaçırarak korumaktır. Fleksör refleksleri domine eden kaslar fleksör kaslardır. Ağrılı uyarandan kaçmak, ekstremitenin çeşitli eklemleri etrafındaki fleksiyon devinimleri ile sağlanır. FR lerin reseptörleri deride, derin dokularda ve kas içinde yaygın bulunur. Fleksör reflekslerin yayılışı fazla sayıda kas kasılmasını içine alacak şekildedir; yani plurisegmental karakter taşırlar. Zararlı uyarım sadece bir noktadan deriyi etkilediği halde o ekstremitenin bütün fleksör kaslarında kasılma meydana gelebilir. Bununla beraber zararlı uyaranın bulunduğu deri alanına göre zararlı uyarımdan en etkili kaçmayı sağlayacak olan fleksör kas gruplarının kasılması daha belirgindir. Fleksör refleksin reseptör alanı çok geniş ve çok çeşitli olduğu için ortaya çıkan afferent sinyaller çok değişik çaplı sinir liflerinden çok değişik zaman aralıkları ile omuriliğe ulaşırlar. Efferent kolunu ise motor nöronlar, motor aksonlar ve çizgili kaslar oluşturur. FR lerde sadece bir eklem etrafında değil bütün ekstremite eklemleri boyunca fleksörler kasılırken bunların antagonistleri olan ekstensörler gevşer. Bu fenomene Resiprokal innervasyon denir. Posterior tibial sinirin (iç malleol arkası) yüzeyel bipolar elektrodlarla uyartılması belirli bacak kaslarında net ve stabil yanıtların ortaya çıkmasına neden olur. Normal kontrollerde bazen refleks latans oldukça stabildir ve birkaç msn den fazla oynama göstermez. Bununla beraber bu stabil görünüm verilen elektrik şokların monoton olup olmadığına, frekansına, bireyin emosyon durumuna, dikkatine bağlı olarak değişebilir (19). Fleksör refleks afferentleri (FRA) ilk olarak Eccles ve Lundberg tarafından fonksiyonel bir grup olarak 1959 da tanımlanmıştır. FRA lar içinde yüksek eşikli kas afferentleri, bazıları çok düşük eşikli olan kutanöz ve eklem afferentleri yer alır. FRA ların hareket sırasında; segmental yolların etkisiyle aktive olduğu düşünülmektedir. HBS deki huzursuzluğun aktif hareket sırasında rahatlamasının sebebi büyük ihtimalle periferden kompleks bir FRA veri girişi ve spinal ritmi düzenleyen sisteme FRA nın direkt olarak erişebilmesidir. Periferden veri girişi sağlamalarına ek olarak; FRA aranöronları desendan kortikospinal, rubrospinal, vestibülospinal ve propriospinal yollar tarafından aktive edilebilir (45). FR çalışmaları insanlar ve hayvanlar üzerinde yaygın olarak yapılmıştır (53). Normal yanıtın iki komponenti bulunur: erken komponent (FR1) (kısa süreli, sadece hafif bir kas seyirmesi yapar) ve geç komponent (FR2)(daha uzun süreli, asıl geri çekilme ile ilişkili olan komponent). Her iki komponent de muhtemelen aynı FRA lar tarafından tetiklenir 17

18 fakat ikinci komponentte daha fazla sinaps katılımı olur. Uyanıkken FR1 in eşik değeri FR2 den daha düşüktür. Uykunun FR nin her bir komponenti üzerindeki etkisi yeterli olarak incelenmemiştir. İnsanlar üzerinde yapılan tek bir çalışmada FR1 uykuda yüksek oranda inhibe olurken FR2 nin relatif olarak disinhibe olduğu gösterilmiştir (52). Jimenez ve ark. yüksek uyarı şiddetlerinde uzun süreli ve geç olarak FR2 den sonra görülen üçüncü bir komponent (FR3) tanımlamıştır. FR1 ve FR2 ile karşılaştırıldığında bu geç yanıtların eşik değerinin daha yüksek olduğunu, uykuda daha farkedilebilir olmalarına rağmen bazı kişilerde uyanıkken de görüldüğünü saptamışlardır. FR3 komponentlerinin normal uykuda ortaya çıkmasını yüksek eşik değer, polisinaptik yollar ve daha yavaş ileten afferentlere bağlamışlardır. FR3 ün özellikleri daha önce spinal kordu hasara uğratılmış hayvanlar ve tam spinal kord hasarı olan hastalarda tanımlanan geç FR yanıtlarına benzemektedir (11). 18

19 PERİFERİK SESSİZ PERİYOD: Normal bir çizgili kas belirli bir izometrik kontraksiyonda tutulursa, belirli bir sayıda motor ünitin değişik sayıda fakat herbiri kendi frekansını korumak üzere boşalımları ile oldukça stabil bir EMG aktivitesi ortaya çıkar. Eğer bu kasın sinirine, tendonuna veya civardaki bir deri sinirine uyarı yapılırsa birden belirli bir süre EMG aktivitesi kesilir ve bioelektrik sessizlik meydana gelir. Buna Sessiz Periyod=Sessiz evre gibi adlar verilir. İzometrik olarak kasılan bir kasın mikst siniri üzerine kasta seyirme meydana getirecek şekilde elektrik akımı birden verilir ve kasta meydana gelen SP (Sessiz periyod) ile bunun etrafında oluşan fenomenler yazdırılır. SP nin çeşitli bölümlerinin oluşmasında değişik mekanizmalar söz konusudur: M-yanıtının hemen ardından başlayan SP nin ilk kesimine, o kasın motor aksonlarındaki Collision neden olur. Bu, istemli olarak motor aksonlardan gelen impulsların, elektrik şokun yarattığı antidromik motor impulslarla karşılaşması ve ilgili motor aksonlarda inmekte olan motor impulsların ortadan kalkmasıdır. Daha sonra buna gerçek bir rekürren inhibisyon ya da Renshaw inhibisyoonu eklenir. Burada alfa MN ler antidromik yoldan rekürren kollateralleri yolu ile kendi MN lerinde Renshaw inhibisyonu yaratır. Kas iğciklerinden afferent akışların kesilmesi: Kasın elektrik uyarımı ile ek kasılması o kasta kısalmaya yol açar. Bu durum kas iğciği içindeki intrafusal liflerin gevşemesi ile birliktedir. Bunun sonucunda primer sonlanmalarda impuls akışı kesilir ve Medulla Spinalis e (MS) giren grup IA impulsları geçici olarak ortadan kalkar ve durum alfa MN ler üzerinde bir süre aktivite kesilmesine yol açar. Golgi tendon organından gelen otojenik inhibisyon ya da grup IB lifleri inhibisyonu da SP ye etkilidir. Golgi tendon organlarından grup IB sinir lifleri ile giden impulslar, kasın kasılması nedeni ile ortaya çıkar ve bu impulslar orijin aldığı kasın alfa MN lerinde inhibisyon yaratır (20). 19

20 TRANSKRANİAL MANYETİK STİMÜLASYON (TMS) Tarihçesi: Klinik kullanımda gerçek anlamda ilk kez, 1980 yılında Merton ve Morton 2000 voltluk kısa süreli elektrik uyarısı veren kondansatör ile motor korteksi transkütanöz olarak uyarmışlar ve ekstremite kaslarından eş zamanlı olarak EMG kayıtları elde etmişlerdir fakat uygulanan TMS nin ağrılı olması nedeniyle yöntemin geliştirilmesine yönelik çalışmalara ağırlık verilmiştir (28) te Anthony Barker, Sheffield Üniversitesindeki grubu ve Royal Hampshire Hastanesi ortaklığıyla, beyinde akımı odaklamak ve motor korteks fonksiyonunun modulasyonu için elektromanyetik indüksiyon prensiplerini kullanan non-invazif bir teknik olan TMS tekniğini geliştirdi (28) te TMS nin ilk klinik çalışmaları başladı ve 1987 yılında Barker'ın grubu prosedür için ilk güvenlik kılavuzunu yayınladılar.tms nin beyin non-invazif beyin stimulasyonunda elektrik stimulasyona üstünlüğü kanıtlandı çünkü elektriksel uyarılar ağrılı olduklarından uygulamaları zordu (41). Manyetik stimülasyonun ana prensipleri: TMS incelemelerinde MSS den çevreye giden (efferent) motor yollar incelenebilmektedir. Bu amaçla motor korteks özel elektriksel ya da manyetik uyarıcılarla (stimülatör) uyarılır (28). Manyetik uyarıcılar özellikle ağrısız olmaları nedeniyle daha kullanışlıdır ve elektrofizyoloji araştırma laboratuvarlarında oldukça yaygın şekilde kullanılır hale gelmiştir. Bir manyetik uyarıcı yüksek kapasiteli bir seri kondansatör (Şekil 1) ve bir bakır sarımdan ( koil ) (Şekil 2,3) oluşur (15, 26). 20

21 Şekil 1-Monofazik uyarım yapan Magstim 200 model bir kondansatör Şekil 2: Sirküler 90mm lik koilin oluşturduğu manyetik alanın Üç boyutlu görünümü Şekil 3: Çift sirküler 7mm lik koilin oluşturduğu manyetik alanın üç boyutlu görünümü Kondansatörün boşalması ile koil çevresinde ani ve yüksek güçte (1-3 T) bir manyetik alan değişimi oluşur. Bunun etkisi ile sarımın üzerine yerleştirildigi bölgede komşu nöral dokular içinde iyon akımları ortaya çıkar ve sinir dokusunu uyarır (Şekil 4) (13). 21

22 Şekil.4 : Transkranial manyetik Stimülasyonun (TMS) prensipleri. Sarmaldaki akım beyinde elektrik akım (E) indükleyen bir manyetik alan (B) yaratır. Sağ üstteki çizim motor korteks uyarımını ve piramidal aksonların uzanımını anlatmaktadır. Mikroskopik düzeyde E, transmembran potansiyelini etkiler ve böylece lokal membran depolarizasyonuna ve nöral aktivasyona yol açar. Makroskopik yanıtlar fonksiyonel görüntüleme araçları (EEG= elektroensefalografi,pet= positron emisyon tomografi, fmri= fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme, SPECT= tek foton bilgisayarlı tomografi, EMG= elektromyografi) ile ya da davranış değişiklikleri olarak saptanabilir. Manyetik uyarım deri ve kemik gibi araya giren dokular tarafından engellenmeden sinir dokusuna ulaşır, söz konusu çevre dokuları uyarmadığı için de belirgin bir ağrı oluşturmaz. Manyetik uyarım motor korteksteki piramidal hücreleri, korteks üzerinde tanjansiyel yerleşimi olan eksitatör internöronları uyararak, indirekt şekilde aktive eder. Manyetik alan uyarımı dokuda bir elektrik alan indükler ve iyonik bir akım geçişi oluşturur. İndüklenen akım sarmaldaki akıma paralel fakat ters yöndedir (41). Kortikal uyarımla elde edilen motor yanıtın latansı kayıt yapılan (hedef) kasın istemli kontraksiyonu ile kısalır, amplitüdü artar. Beyine uygulanan akımın yeri ile ilişkili olarak TMS indirekt dalgalar oluşturmak üzere indirekt olarak piramidal hücreleri (örn. Transsinaptik olarak), ya da direkt dalgalar oluşturmak üzere direkt olarak bunların aksonlarını seçici olarak uyarır. TMS de direkt dalgalar için hızlı ileten aksonların (> 75m/s) daha düşük eşik değeri varken, indirekt dalgalar için yavaş ileten aksonların (<55m/s) daha düşük eşik değeri vardır. Güçlü 22

23 transkranial elektrik stimülasyonu ile aktivasyon bölgesi korteksin alt tarafına doğru yayılırken, TMS yüksek uyarı şiddetlerinde bile çoğunlukla korteks boyunca yerleşen aksonları uyarır. TMS nin bu özelliği beyin korteksindeki eksitabilite araştırmaları için uygun olmasını sağlar. Bazı nörolojik hastalıklar kortikal eksitabilitenin bozulması veya kortikalsubkortikal yapılar arasındaki etkileşimlerin bozulması sebebiyle ortaya çıkabilir ve bu durum TMS ile saptanabilir (28). TMS sırasında operator uyarı şiddetini sarmaldaki akımın şiddetini değiştirerek kontrol edebilir, böylece indüklenen manyetik alan ve buna sekonder oluşan elektrik alan değiştirebilir. Manyetik alanın odağı uyaran sarmalının şekline bağlıdır. En sık kullanılan iki farklı sarmal tipi sekiz şeklinde bir sarmal ve yuvarlak bir sarmaldır. Sekiz şeklindeki sarmal daha fokal bir stimulasyon sağlarken kortikal representasyonun oldukça detaylı olarak haritalanmasına izin verir. Yuvarlak sarmal özellikle santral motor ileti zamanı (SMİZ) çalışmalarında arzulanan, daha geniş bir alana yayılmış bir elektrik alan indükler (28). TRANSKRANİAL MANYETİK STİMÜLASYONUN KLİNİK UYGULAMALARI: Motor sistemin farklı seviyelerine iletilen TMS, motor korteksin eksitabilitesi, intrakortikal nöronal yapıların fonksiyonel bütünlüğü, kortikospinal, kortikonükleer ve kallosal lifler boyunca iletim, sinir köklerinin fonksiyonu ve periferik sinirlerden kaslara giden yolaklar hakkında bilgi verir (15). Bu çalışmalardaki bulgular, sinir sistemindeki bir lezyon seviyesini lokalize etmek, motor yollarda aksonal ya da demiyelinizan bir lezyon olduğunu ayırt etmede ya da bir hasar sonrasında fonksiyonel motor kaybı öngörmede yardımcı olabilir. Çeşitli kas hastalıklarında sinir sisteminin nörofizyolojik işlevi hakkında bilgi edinilmesi, tanı ve prognozun belirlenmesinde önemli olduğu kadar tedavi ve rehabilitasyon için de çok önemlidir (28). Transkranial manyetik stimülasyon tarafından gösterilen anormallikler hastalık spesifik değildir ve sonuçlar diğer klinik verilerin varlığında değerlendirilmelidir. Spinal kord yaralanması, multipl skleroz, amyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi ön boynuz hastalıkları, spondilolitik miyelopati, inme, radikülopati, çeşitli nöropatiler, epilepsi, serebellar ataksi ve Freidreich ataksisi gibi dejeneratif ataksik bozukluklar, Bell paralizisi ve diğer kranial sinir tutulumları ile solunum kas patolojileri TMS nin başlıca klinik kullanım alanlarını oluşturmaktadır. Cerrahi esnasında ya da yoğun bakım ünitesinde santral motor yolların bütünlüğünü gösteren motor iletinin izlenmesi yararlı bir yöntemdir. Diyaframın etkilendiği yüksek düzeydeki tetraplejik hastalarda MUP (motor uyarılmış potansiyel), diğer solunum 23

24 kasları kadar diyaframdan da merkezi motor iletim özelliklerini incelemek amacıyla kayıtlanabilir (41). Transkranial Manyetik Stimülasyon ile ilgili Ölçümler ve Teknikler: Motor Eşik: Transkranial manyetik stimülasyon ile motor korteksi arka arkaya kez uyarıp istirahat halindeki kastan kayıt alınır, uyarı sayısının en az %50 sinde 50 veya 100 mikrovolt şiddetinde motor aksiyon potansiyeli elde edebildiğimiz uyarı şiddeti olarak tanımlanır. Motor eşiği eğer istemli kası sırasında değerlendirmek istersek yine uyarı sayısının en az %50 sinde 200 veya 300 mikrovolt şiddetinde motor aksiyon potansiyeli elde ettiğimiz değer motor eşik olarak kabul edilir. Motor eşik, motor yolların genel eksitabilitesini yansıtmaktadır (62). Motor Uyarılmış Potansiyel Amplitüdü ve MUP/BKAP oranı: Motor uyarılmış potansiyel amplitüdü, motor eşik değerinin % si arttırılarak motor korteksin manyetik uyarım ile uyarılması sonucu elde edilen motor aksiyon potansiyel amplitüdüdür. İstirahat halinde veya aktivasyonda ölçülebilir. MUP, üst motor nöronla alt motor nöronun toplam aktivitesini göstermektedir. MUP amplitüdleri kayıt yerine göre farklılık gösterebileceğinden bu farklılığı giderebilmek için aynı yerden ölçülen bileşik kas aksiyon potansiyeli (BKAP) ile oranlanır (62). Santral Motor İleti Zamanı (SMİZ): Santral motor ileti zamanı kortikal uyarı ile elde edilen MUP latansından, ön kök uyarımı ile elde edilen MUP latansının çıkarılması ile elde edilir. SMİZ; korteksteki gecikme zamanı, kortikospinal traktustaki iletim zamanı ve intraspinal gecikmenin toplamını gösterir. SMİZ aynı zamanda F yanıtları kullanılarak SMİZ=(F-M+1)/2 formülü ile de hesaplanabilir (41). Kortikal Sessiz Periyod: Kortikal sessiz periyod (KSP), orta dereceli sürekli kası halinde motor korteksin TMS ile uyarımı sonrası EMG aktivitesinin geçici olarak kısmi veya tam baskılandığı süredir. MUP ün sonundan EMG aktivitesinin tekrar başlamasına kadar geçen süre olarak tanımlanır. Özellikle kortikospinal trakt disfonksiyonu olan hastalarda olduğu gibi bazı durumlarda MUP ün sonlandığı noktayı tanımlamak zor olduğundan bazı araştırmacılar sessiz periyodu uyarının verilmesi ile EMG aktivitesinin tekrar başlaması arasındaki zaman aralığı olarak tanımlamıştır (28). Kortikal sessiz periyodun büyük çoğunluğunun motor korteksteki inhibitör mekanizmalar sebebiyle ortaya çıktığına inanılmaktadır. Renshaw inhibisyonu gibi spinal 24

25 inhibitör mekanizmaların ise bu baskılanmanın sadece ilk milisaniyesinde etkili olduğu düşünülmektedir. KSP GABA b reseptörler tarafından düzenlenir (34). ALS hastalarında çoğunlukla intrakortikal inhibisyon bozukluğuna bağlı olarak KSP süresi kısalmıştır ve bu durum antiglutamaterjik ilaçlar ile tersine döndürülebilir. 25