1 YIL İÇİNDE HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DAHİLİYE KLİNİKLERİNDE YATAN DİABETİK HASTALARDA ANEMİ

Transkript

1 TC. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ KOORDİNATÖRÜ VE 4 DAHİLİYE KLİNİK ŞEFİ : DOÇ.DR. MUSTAFA YENİGÜN 1 YIL İÇİNDE HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DAHİLİYE KLİNİKLERİNDE YATAN DİABETİK HASTALARDA ANEMİ ( Uzmanlık Tezi ) Dr. F. FERAY TÜRKASLAN İstanbul

2 TC. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ KOORDİNATÖRÜ VE 4 DAHİLİYE KLİNİK ŞEFİ : DOÇ.DR. MUSTAFA YENİGÜN 1 YIL İÇİNDE HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DAHİLİYE KLİNİKLERİNDE YATAN DİABETİK HASTALARDA ANEMİ ( Uzmanlık Tezi ) Dr. F. FERAY TÜRKASLAN Tez Danışmanı: Uzm. Dr. H.Esra Ataoğlu İstanbul

3 TEŞEKKÜR Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği asistanlık eğitimim süresince huzurlu ve rahat bir hastane ortamında çalışmamızı sağlayan Başhekimimiz Sayın Op.Dr.Haldun Ertürk e, Asistanlık eğitimim süresince büyük destek ve yakınlığını gördüğüm,bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım,hoşgörüsü ve yardımlarıyla her konuda bizlere yol gösteren,eğitimimde büyük katkısı olan değerli hocam,aile Hekimliği Koordinatörü ve 4 Dahiliye Klinik Şefi Sayın Doç.Dr.Mustafa Yenigün e, Eğitimimde büyük emeği olan,daima destek ve yardımlarını esirgemeyen 3 Dahiliye Klinik Şefi Sayın Doç.Dr.Abdülbaki Kumbasar a, Klinik bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım 3 Dahiliye Klinik Şef Yardımcısı Sayın Dr.Abdülkadir Ergen e, Eğitimimde büyük katkıları olan Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Prof.Dr.Murat Elevli ye, Her konuda yardımlarını gördüğüm, desteğini esirgemeyen,hoşgörü ve anlayışıyla eğitimimde emeği olan Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Sayın Op.Dr.Ahmet Çetin e, Bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım 1 Cerrahi Klinik Şefi Sayın Op.Dr.Muzaffer Akıncı ya, Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Klinik Şefi Sayın Dr. Mecit Çalışkan a, Tezimin gerçekleşmesinde büyük emeği olan uzmanım Sayın Dr.H.Esra Ataoğlu na, Birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum değerli uzman ve asistan arkadaşlarıma,yardımlarını esirgemeyen tüm hemşirelerimize ve personele, Hekimlik mesleğine sahip olmamda büyük emeği olan,bugünlere gelmemde hiçbir fedakarlığını esirgemeyen değerli anneme ve babama, desteğiyle her zaman yanımda olan sevgili eşim Op.Dr.Tayfun Türkaslan ve biricik kızım Duru Türkaslan a teşekkürlerimi sunarım. Dr. F. FERAY TÜRKASLAN i

4 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER 3 DİABETES MELLİTUSUN TANIMI 3 DİABETES MELLİTUSUN TARİHÇESİ. 3 EPİDEMİYOLOJİ 4 Diabet sıklığını etkileyen faktörler... 5 Tip1 DM un epidemiyolojisi... 6 Tip 2 DM un epidemiyolojisi... 6 DM UN SINIFLANDIRILMASI. 7 TİP 1 DİABETES MELLİTUS 11 TİP 2 DİABETES MELLİTUS 13 DİĞER SPESİFİK DİABET TİPLERİ.. 13 GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS TANI KRİTERLERİ 17 DİABETES MELLİTUSUN ETYOPATOGENEZİ. 20 DİABETES MELLİTUSDA KLİNİK BULGULAR. 23 DİABETES MELLİTUSUN TEDAVİSİ 24 DİABETES MELLİTUSUN KOMPLİKASYONLARI 26 ANEMİLER.. 40 ANEMİLERİN SINIFLANDIRILMASI 40 ANEMİLERDE KLİNİK BELİRTİLER VE FM BULGULAR. 44 ANEMİLERDE LABORATUVAR BULGULARI DİABETES MELLİTUS VE ANEMİ 48 MATERYAL VE METOD 50 BULGULAR TARTIŞMA VE SONUÇLAR. 57 KAYNAKLAR. 60 EKLER ii

5 KISALTMALAR DM : Diabetes Mellitus DNA : Deoksiribonükleik asit NIDDM : İnsülin bağımlı olmayan diabetes mellitus IDDM : İnsülin bağımlı diabetes mellitus IGT : Bozulmuş glikoz toleransı IFG : Bozulmuş açlık glikozu GIGT : Gestasyonel bozulmuş glikoz toleransı ADA : American diabet assocation GDM : Gestasyonel diabetes mellitus OGTT : Oral glikoz tolerans testi APG : Açlık plazma glikozu HbA1C : Hemoglobin A1C IAA : İnsülin adacık antikoru ITT : İnsülin tolerans testi IST : İnsülin supresyon testi IVGTT : İntravenöz glikoz tolerans testi HLA : Human lökosit antijen CMV : Sitomegalovirüs EBV : Ebstein Barr virüs MODY : Maturity Onset of Diabetes of the young UAE : Üriner albümin ekskresyonu GFR : Glomerular filtrasyon hızı ACE : Anjiyotensin konverting enzim OEH : Ortalama eritrosit hacmi MCV : Mean corpuscular volume MCHC : Mean corpuscular hemoglobin consantration PLT : Platelet RES : Retiküloendotelyal sistem Epo : Eritropoetin TNF : Tümör nekroz faktör BUN : Blood urea nitrogen Hct : Hematokrit KBY : Kronik böbrek yetmezliği RBC : Red blood cell iii

6 TABLOLAR VE GRAFİKLER TABLO 1 : Diabetes Mellitus un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2003) TABLO 2 : 100 gr. Glukoz ile GDM tanısı TABLO 3 : Diabet tanı kriterleri TABLO 4 : Glukoz toleransının sınıflaması TABLO 5 : Tip 2 Diabet için yüksek risk faktörleri TABLO 6 : Diabetin mikroanjiopatik ve makroanjiyopatik kronik komplikasyonları TABLO 7 : İdrarla albümin atılımında değişiklikler TABLO 8 : Diabetik nefropatide albüminüri ve GFR de azalma hızı TABLO 9 : Erişkinlerde normal eritrosit değerleri ve eritrosit indeksleri TABLO 10 : Anemili hastaya tanısal yaklaşımda fizik muayene vital bulguları TABLO 11 : Anemili hastaya tanısal yaklaşımda laboratuar incelemeleri TABLO 12 : Bulgular GRAFİK 1 : Cinsiyete göre anemi sıklığı GRAFİK 2 : Diyabet tipine göre anemi sıklığı GRAFİK 3 : Proteinüriye göre anemi sıklığı GRAFİK 4 : Nefropatiye göre anemi sıklığı iv

7 ÖZET DM, tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. DM, kronik bir hastalık olup yıllar geçtikçe tedavisindeki ilerlemeler sebebiyle hastaların kronik komplikasyonlar ile karşılaşma şansı yüksektir. Biz hastanede yatan diabetik hastalarda anemi sıklığını ve anemiyi etkileyen sebepleri belirlemeye çalıştık. Ocak 2007 Ocak 2008 tarihleri arasında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye Kliniklerinde herhangi bir sebeple yatarak tedavi gören ve diabet tanısı olan 456 hasta çalışmaya aldık. Çalışmaya alınan hastalarda diabet süresi, sedimentasyon, BUN, kreatinin ve idrarda protein düzeyleri ve nefropati sıklığı, anemisi olan vakalarda istatistiksel anlamlı olacak şekilde yüksekti. HbA1c, total protein, demir, anemisi olan vakalarda istatistiksel anlamlı olacak şekilde düşüktü. Diabete bağlı aneminin varlığı ve nedenleri halen tartışılmaktadır. Bizim çalışmamızda hastanede yatarak tedavi gören diabetik hastalarda anemi sıklığını, inflamasyonunun ve diabete bağlı nefropatinin etkilemekte olduğunu bulduk. Bu sebeple kronik hastalığı olan hastalarda mortalite ve morbiditeyi arttıran bir faktör olan aneminin sıklığını azaltmak için inflamasyon ve diabetik nefropatinin kontrol altına alınması önemlidir. v

8 SUMMARY DM is the most common endocrine disease in the world. Patients with this chronic disease are most likely to develop chronic complications in years, owing to the progress during treatment. This study aimed to determine the causes and the frequency of anemia which is seen in hospitalized patients with diabetes. This study, conducted between January 2007 and January 2008, included 456 patients with diabetes who were hospitalized for any reason in the Internal Disease Clinics at Haseki Training and Research Hospital. Among these patients, the duration of diabetes, sedimentation level, BUN, creatininemia and urine protein levels, and the frequency of nephropathy were statistically high in the cases with anemia. The levels of HbA1C, total protein and iron were statistically low in the cases with anemia. Anemia associated with diabetes and its causes have long been discussed. This study revealed that inflammation and nephropathy associated with diabetes mellitus affect the frequency of anemia in hospitalized patients with diabetes. For this reason, in order to reduce the frequency of anemia, which plays a role in increasing the mortality and the morbidity in patients with chronic disease, it is crucial to keep inflammation and diabetic nephropathy under control. vi

9 GİRİŞ VE AMAÇ Diabetes Mellitus (DM) tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. DM endojen insülinin mutlak ve göreceli eksikliği veya periferik etkisizliği sonucu ortaya çıkan kronik hiperglisemi, karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluk, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış aterosklerozis ile seyreden bir sendromdur. İnsülin ve oral antidiabetik ilaçların keşfiyle diabetli hastaların yaşam süreleri belirgin olarak uzamıştır. Bu sebeple diabetli yaşam süresinin artmasına bağlı gelişen kronik komplikasyonların görülme sıklığı artmıştır. Bu komplikasyonlar diabetik hastaların en önemli mortalite ve morbidite nedenidir (1). Tip 2 Diabetes Mellitus tüm diabet vakalarının % ını oluşturur (2). Ülkemizdeki DM insidansı % 1.6,prevalansı ise % arasındadır (3). DM un gelişiminde genetik ve çevresel faktörler rol oynadığı bilindiği halde, patogenezi hakkında halen yeterli bilgi bulunmamaktadır. Diabetin kronik komplikasyonları,diabetin yaptığı çok çeşitli etkilerin bir sonucudur. Kan şeker düzeyinin seyri, lipid metabolizmasındaki değişiklikler, trombosit bozukluğu ve daha birçok faktörün bu komplikasyonların oluşumunda rolü olduğu düşünülmektedir. Uzun vadedeki komplikasyonların gelişiminin engellenmesinde iyi metabolik kontrol önemlidir. Diabetin kronik komplikasyonları mikro ve makrovasküler olarak ikiye ayrılır. Diabetin makrovasküler komplikasyonlarının gelişimi diabet süresi ile kesinlikle paralellik göstermesine rağmen mikrovasküler komplikasyonlar için bu paralellik çok anlamlı değildir (4). Diabetin mikrovasküler komplikasyonları nefropati, nöropati, retinopati, makrovasküler komplikasyonları ise serebrovasküler hastalıkları, iskemik kalp hastalıkları ve periferik arter hastalığıdır (5). DM, kronik bir hastalık olup yıllar geçtikçe tedavisindeki ilerlemeler sebebeiyle hastaların kronik komplikasyonlar ile karşılaşma şansı yüksektir. 1

10 Çalışmamızda hastanede yatan diabetik hastalarda anemi sıklığını ve anemiyi etkileyen sebepleri belirlemeyi amaçladık. 2

11 GENEL BİLGİLER Diabetes Mellitus un Tanımı DM, insülin sekresyonu, insülin etkisi veya her ikisindeki defektlerden kaynaklanan, yağ, protein ve karbonhidrat metabolizması bozukluğuyla birlikte olan, kronik hiperglisemi ile karakterize, multipl etiyolojili, kronik bir metabolik hastalık olarak tanımlanır (6). DM, akut metabolik komplikasyonlarının yanı sıra, uzun dönemde vasküler, renal, retinal yada nöropatik bozukluklara yol açan, morbidite ve erken mortalite riski yüksek, yaygın bir hastalıktır (7). Diabetin ortaya çıkmasında değişik patogenetik mekanizmalar sorumlu bulunmaktadır. Tip 1 diabetin oluşmasında primer olay otoimmun mekanizma ile veya bilinmeyen bir şekilde beta hücrelerinin harabiyeti ile insülin eksikliğinin ağır bir şekilde ortaya çıkması, Tip 2 diabette ise beta hücre yetersizliğine bağlı insülin sekresyonunda bozulma ve hedef dokulardaki insülin direnci nedeniyle insülin etkisindeki azalmadır. Hiperglisemiye bağlı olarak gelişen semptomlar poliüri, polidipsi, kilo kaybı, bazı durumlarda polifaji, görmede bulanıklık, infeksiyonlara eğilim ve büyümede gerilik sayılabilir (8). Diabetes Mellitus un Tarihçesi Diabetes Mellitus un ilk tarifine milattan 1500 yıl öncelerine ait Ebers papirüslerinde rastlanmaktadır. Burada bol su içme ve bol idrardan bahsedilmektedir. Eski Hint uygarlığında, M.Ö. 600 yıllarında Charak Samhita isimli tıp kitabında Madhumeh adı verilen bir hastalık tarif edilmekte, tarif bugünkü diabet tanımına çok uymaktadır. Tatlı idrar anlamına gelen bu hastalıkla ilgili olarak, hastaların genelde şişman insanlar oldukları, çok su içip, çok idrara çıktıkları, hızla zayıfladıkları ve idrarlarına karıncaların toplandığı yazılmaktadır (9). M.Ö. 150 yıllarında, Kapadokya da Areteus, ilk defa Diabetes adını kullanmıştır (10,11). M.S. 9. yy. da İslam hekimi Razi ve yy. da İslam hekimi İbn-i Sina, bu 3

12 hastaların idrarının tatlı olduğundan ve susuzluk hissinden sözetmişlerdir. 18. yy. da William Culler Diabetes kelimesinin yanına, tatlı veya ballı anlamına gelen Mellitus u eklemiştir de Chevraul idrardaki bu şekerin Glikoz olduğunu açıkladı. 19. yy. da Claude-Bernard glukozun karaciğerde glikojen olarak depolandığını tespit etti da Paul Langerhans pankreastaki adacık hücrelerini tanımladı. 19. yy. ın son kısmında Kussmaul komanın klinik belirtilerini tanımlamış ve asidoz terimini yerleştirmiştir da Oskar Minkowski deneyleri ile Diabetes Mellitus ta sorumlu organın pankreas olduğunu kanıtladı yılında Banting ve Best insülini keşfettiler da Kimmel Stiel ve Wilson un interkapiller glomeruloskleroz u tarif etmeleriyle albuminüri, hipertansiyon ve retinopatiyi bir araya getiren Diabetik nefropati tablosu tanınmış oldu de diabet tedavisinde oral antidiabetik ilaçlar kullanımına girdi de Danimarka da Nova ve Leo firmaları saflaştırılmış ve antikor oluşturmayan insülin tiplerini geliştirdiler. Günümüzde Rekombinant DNA teknolojisi ile tamamen sentez ürünü olan insan insülini üretilmiştir (11,12,13). Epidemiyoloji Diabetes Mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Tüm dünyada çok sayıda insanı etkilemektedir (14) ve birçok ülkede ölüme neden olan ilk 5 hastalık içerisinde yer almaktadır (15). Diabet prevalans ve insidansı toplumlarda her geçen gün artmaktadır (7) ve 1994 yılları arasında ABD de erişkinlerde DM prevalansı % 8.9 dan %12.3 e yükselmiştir (16). Dünyanın bazı yörelerinde görülme sıklığı daha azdır. Grönland ve Alaska Eskimolarında DM prevalansı çok düşüktür ve saptanan olguların çoğu NIDDM dur. Buna karşılık Amerika da yaşayan Pime Kızılderililerinde prevalans %55 in üstündedir ve dünya üzerindeki en yüksek diabet prevalansı bu ırktadır (17). DM prevalansı Afrikalı Amerikalılarda, İspanyol kökenli (Hisapanik) Amerikalılarda ve yerli Amerikalılarda İspanyol kökenli olmayan beyazlara göre yaklaşık olarak 2 kat daha yüksektir ve Tip 2 DM başlangıcı ortalaması olarak daha erken yaştadır. Bu etnik gruplarda Tip 2 DM insidansı hızla artmaktadır (16) yılında yapılan bir analizde dünyada 14.9 milyon Tip 2 DM lu hasta olduğu ifade edilmiştir ki, bu rakam erişkin dünya nüfusun % 3.8 ine karşılık gelmektedir (18). Tüm DM vakalarının % 85 ini oluşturan Tip 2 DM un prevalansının batı dünyasında tüm erişkinlerin % ini oluşturduğu tahmin edilmektedir de yapılan bir çalışmada 4

13 ABD de tüm yaş gruplarında diabet prevalansı % 6.3 tür. (18.2 milyon kişi) ve her yıl 1.3 milyon yeni vaka saptanmaktadır (19). DM sıklığı yaşla birlikte artar; yaş arasında % 1.5 iken, 75 yaş üzerinde % 20 dir. DM sıklığı çoğu yaş aralığında erkek ve kadınlarda bezerken, 60 yaş üzerinde erkeklerde biraz daha yüksektir (16). Türkiye de Onat ve arkadaşları tarafından 1990 yılında gerçekleştirilen TEK HARF çalışmasında toplumumuzda diabet prevalansı erkeklerde % 8.1, kadınlarda % 8.9 bulunmuştur. Çalışmanın 2001 deki güncelleştirmesinde ise DM prevalansının geçen 10 yıl içinde her yıl ortalama % 6.7 oranında arttığı anlaşılmıştır (20). Ülkemizde insidans % 1.6-2, prevalans ise % arasındadır (TDC) (7). Diabet Sıklığını Etkileyen Faktörler (7) 1- Diabet yaygınlığında coğrafyanın rolü: DM üniversaldir, bazı bölgelerde seyri ve sıklığı değişiktir. Greonland ve Alaska da seyrektir ve hafif seyretmektedir. İnsüline bağımlı DM tipi hemen hemen yoktur. Uzakdoğu da ki sıklık batıdaki gibidir. Tip 1 diabet seyrek olup, erkeklerde DM daha sıktır. Göçler DM sıklığını etkilemektedir. İsrail e göç edenlerde ve Uzakdoğu, Japonya dan Amerika ya göç edenlerde DM daha sık olarak gözlenmiştir. 2- Yaş ve Cins: Diabet sıklığı yaşlandıkça artmaktadır. Kadınlarda daha sık olduğu saptanmıştır. Uzakdoğu ve özellikle Japonya da erkeklerde daha sık olduğu gözlenmiştir. 3- Kalıtım: Ailesinde diabet tarif edenlerde diabetin daha sık olduğu gözlenmiştir. Diabetteki kalıtımın çok genli ve multifaktöryel olduğu çağdaş görüştür. 4- Şişmanlık: Diabet şişmanlarda daha sıktır. Diabetik nüfusun hemen % 85 i şişmandır. 5- Gebelik: Gebelik, diabetojen bir faktör olup, sık hamilelik ve doğum, diabete yatkın kişileri diabete götürür. Ayrıca gebelikte de diabet oluşur. Buna gestasyonel diabet denir. Gebelikte glikoza tolerans bozulur. Tip 1 ve Tip 2 diabet gebelikte oluşur. 6- Çevre Faktörleri: Dengesiz, aşırı ve yetersiz beslenme diabet sıklığını etkiler. İnfeksiyonlar, ameliyat ve anestezi stresleri, sık hamilelik, bilinçsiz ilaç kullanma da diabet sıklığını etkileyen faktörlerdir. 5

14 Tip 1 DM un Epidemiyolojisi Tip 1 DM çocukluk çağında ortaya çıkan kronik hastalıklar arasında en sık görülenlerden biridir. Tüm dünyada her yıl yeni vakaya Tip 1 DM tanısı konulmaktadır (21). Diabetik nüfusun hemen % ini Tip 1 diabetikleri oluşturur (7). Tip 1 DM doğumdan sonraki ilk 6 ayda son derece nadir görülür. İnsidansı 9. aydan sonra giderek artar ve yaşlarında en yüksek düzeye erişir. Çocuk ve gençlerdeki diabet sıklığı, ilkbahar ve yazın azalıp, sonbahar ve kışın artarak sezonal bir değişiklik gösterir. Ülkeler arasında da sıklıkla büyük değişiklik vardır. Finlandiya da Tip 1 DM, Japonya dan 35 kez daha sıktır (7). Tip 2 DM un Epidemiyolojisi Tip 2 DM tüm dünyada en sık rastlanan diabet formudur (21). Prevalans, populasyonlar arasında önemli ölçüde değişmektedir. Kuzey Amerika yerlilerinde, Pasifikteki mikronezyonlarda prevalans yüksek, İngiltere de düşük bulunmuştur. Prevalans göçmen popülasyonlarda da yüksektir. (Kuzey Afrikalı yerliler, Trinidatlılar, Singapur ve İngiltere deki göçmenler, Amerika daki Japonlar) Prevalans kentsel bölgelerde kırsal alanlardan yüksektir (7). Tip 2 DM, genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır (22). Tip 2 DM da yaş ilerledikçe insidans artmaktadır. Kadınlarda Tip 2 DM prevalansı 65 yaşına kadar erkeklerden daha yüksek bulunur, 65 yaş üzerinde fark ortadan kalkar (3). Ülkemizde 1999 da tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diabet Epidemiyolojisi Projesinde (TURDEP) % 7.2 oranında diabet saptanmıştır. Tüm diabetlilerin % 80 den fazlası Tip 2 DM olup ülkemizde Tip 2 DM sıklığı % civarındadır. Dünyada endüstrileşmekte olan tüm ülkelerde Tip 2 DM sıklığı gitgide artmaktadır (3). 6

15 DM Sınıflandırılması: DM un epidemiyoloji, klinik araştırma ve tedavisi açısından çeşitli tiplerinin ve evrelerinin belirlenmesi gereklidir. İlk kez 1979 yılında NDDG geniş bir sınıflama yapmıştır (23). DM için kabul gören geniş kapsamlı ilk sınıflama 1980 de WHO tarafından yayınlanmıştır ve 1985 te yenilenmiştir de yapılan sınıflamada WHO DM Exper Komitesi diabeti 2 sınıfa ayırmaktadır. 1) İnsüline bağımlı DM. (IDDM) veya Tip 1 DM 2) İnsüline bağımlı olmayan DM. (NIDDM) veya Tip II DM de yapılan yenilemede sınıflamaya Malnutrisyona bağlı diabet terimi eklenmiştir. Günümüz exper komitesi ise son yapılan araştırmalar ve gelişmeleri göz önüne alarak bu sınıflamaya bazı değişiklikler getirilmesini önermiştir (6). İnsüline bağımlı DM, (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan DM (NIDDM) terimlerinin daha fazla kullanımı önerilmemektedir. Bu terimler hem kafa karıştırmaktadır hem de hastaları patogenezden çok uygulanan tedavi şekline göre sınıflandırmaktadır. Tip 1 ve Tip 2 terimlerinin kullanımı devam etmektedir. Tip 1 etyolojik terimi esas olarak pankreatik adacık hücre yıkımına bağlı olan ve ketoasidoza eğilimli vakaları içermektedir. Tip 1, etyoloji ve patogenezi tam olarak bilinmeyen (idiopatik) ve otoimmun proçese dayanan vakaları içerir. Pankreasta otoimmun olmayan β hücre yıkımına veya yetersizliğine neden olan spesifik nedenleri kapsamaz (örneğin kistik fibrozis, mitokondrial defektler) bu tipe sahip bireyler Diabetes mellitus dan önceki klinik evrelerde tanınabilirler. Tip 2 DM, hemen her zaman insülin rezistansı ile beraber olan insülin sekresyonundaki defektlerden kaynaklanan, diabetin en sık görülen formudur. Malnütrisyona bağlı DM (MRDM) teriminin kaldırılması önerilmektedir. Malnütrisyon bazı diabet tiplerinin ekspresyonunu etkileyebiliyor gibi görünse de, malnütrisyon ve protein eksikliğinin diabete neden olduğunu gösteren kanıtlar ikna edici değildir. MRDM un subtipi olan Protein düşük Pankreatik Diabet (PDPD veya PDDM) in malnütrisyonun modüle veya modifiye ettiği bir diabet formu olduğu düşünülebilir, ancak daha fazla çalışma gereklidir. MRDM nin diğer formu olan (Fibrokalkülöz Pankreatik Diabet (FCPD) artık ekzokrin pankreasın diabete neden olabilen bir hastalığı (Fibrokalkülöz Pankreatopati) olarak sınıflandırılmaktadır. 7

16 Bozulmuş Glukoz Toleransı (IGT) sınıfı; kendisinin diabet olmadığı ve herhangi bir hiperglisemik bozuklukta görülebileceği gösterildiğinden beri artık bozulmuş glukoz regülasyonunun bir evresi olarak sınıflanmaktadır. Bozulmuş açlık glisemisi (IFG) klinik evresi; açlık glukoz değerleri normal sınırın üzerinde olan, fakat diabet tanısı için tanısal değerin altında bulunan bireylerin sınıflaması için geliştirilmiştir. Gestasyonel diabet terimi kalmaktadır fakat artık daha önce Gestasyonel Bozulmuş Glukoz Toleransı (GIGT) ve Gestasyonel DM olarak sınıflanan grupları da içermektedir (6). Amerikan Diabet Cemiyeti (ADA) nin, büyük ölçüde Diabetes Mellitus Exper Komitesi nin 2003 te sunduğu diabet tanı ve sınıflama kılavuzunun verilerine dayanarak yayınladığı raporda önerilen diğer değişiklikler (24): Tip 1 DM geliştirme riski yüksek olan bireyler pankreatik adacıklarda otoimmun patolojik olayın serolojik kanıtıyla ve genetik markırlarla sıklıkla tanınabilir. Tip 2 DM da ise tanı konmadan önceki asemptomatik dönemde, açlık halinde veya oral glukoz yüklemesini takiben plazma glukozunun ölçümü ile karbonhidrat metabolizmasındaki anormalliğin saptanması mümkündür. Hipergliseminin derecesi (eğer varsa) altta yatan hastalık proçesinin yaygınlığına bağlı olarak hastalık süreci boyunca değişkenlik gösterebilir. Hastalık proçesi varolabilir, fakat hiperglisemi oluşmasına yetecek kadar ilerlemeyebilir. Aynı hastalık proçesi diabet tanı kriterlerini tamamlamadan IFG veya IGT na neden olabilir. Hipergliseminin derecesi proçesin doğasından ziyade, altta yatan metabolik proçesin ciddiyetine ve uygulanan tedaviyi yansıtır. Diabet tipinin bireysel tayini genellikle tanı sırasındaki şartlara bağlıdır ve çoğu diabetik birey kolayca basit bir sınıfa dahil edilemez. Örneğin gestasyonel diabetli bir birey doğumdan sonra hiperglisemik seyretmeye devam eder ve aslında Tip 2 DM olarak sınıflandırılabilir. Bundan dolayı klinisyen ve hasta için diabetin tipi en az hipergliseminin derecesini anlamak ve etkin biçimde tedavi etmek kadar önemlidir. 8

17 Etyolojik sınıflama 2003 de ADA nın yayınladığı kılavuza göre diabet 4 klinik sınıfa ayrılmıştır: 1- Tip 1 DM (mutlak insülin eksikliğine yol açan β hücre destrüksiyonuna bağlı) - Otoimmun - İdyopatik (non otoimmun) 2- Tip 2 DM (insülin rezistansıyla beraber progresif insülin sekresyon defektine bağlı) 3- Diğer nedenlere bağlı spesifik diabet tipleri : - Genetik β hücre fonksiyon defektleri - İnsülin etkisindeki genetik defektler - Ekzokrin pankreas hastalıkları - Endokrinopatiler - İlaç veya kimyasal maddelere bağlı - Enfeksiyonlar - İmmun kökenli nadir görülen diabet formları - Diabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar 4- Gestasyonel DM (GDM) (gebelik sırasında tanısı konan) Tablo 1 : Diabetes Mellitus'un Etvolojik Sınıflaması (ADA 2003) (24) I- Tip 1 diabetes (B hücre yıkımı, genellikle mutlak insülin eksikliğine yol açan) A-immun aracılıklı B-idiopatik II- Tip 2 diabetes (Ağır insülin direnciyle beraber relatif insülin eksikliği veya ağır insülin salgı bozukluğuyla beraber insülin direnci) III- Diğer spesifik tipler A- β hücre fonksiyonunda genetik defekt 1-Kromozom 12, HNF-1 (MODY3) 2-Kronıozom 7, glukokinaz (MODY 2) 3-Kromozom 20, HNF-4 (MODY 1) 9

18 4-Kromozom 13, insülin promoter faktör-1 (IPF-1 ;MODY 4) 5-Kromozom 17, HNF-1 (MODY 5) 6-Kromozom 2, NeuroDl (MODY6) 7-Mitokondriyal DNA 8-Diğerleri B- İnsülin etkisinde genetik defekt 1-Tip A insülin rezistansı 2-Leprechaunizm 3-Rabson-Mendenhall sendromu 4-Lipoatrofik diabet 5-Diğerleri C- Ekzokrin pankreas hastalıkları 1-Pankreatit 2-Travma/pankreatektomi 3-Neoplazm 4-Kistik fıbrosis 5-Hemakromatozis 6-Fibrokalküloz pankreas 7-Diğerleri D- Endokrinopati 1-Akromegali 2-Cushing sendromu 3-Glukagonoma 4-Feokromasitoma 5-Hipertiroidizm 6-Somatostatinoma 7-Aldesteronoma 8-Diğerleri E- İlaç yada kimyasallara bağlı 1-Vacor 2-Pentamidin 3-Nikotinik asit 4-Glukokortikoidler 5-Tiroid hormonu 10

19 6-Diazoksit 7-B-adrenerjik agonistler 8-Tiazidler 9-Dilantin 10- İnterferon 11- Diğerleri F- Enfeksiyonlar 1-Konjenital rubella 2-Sitomegalovirus 3-Diğerleri G- İmmun aracılıklı diabetin nadir formlan l-"stiff-man" sendromu 2-Anti-insülin reseptör antikorları 3-Diğerleri H- Diabetle bazen birlikteli i olan genetik sendromlar 1-Down sendromu 2-Klinefelter sendromu 3-Turner sendromu 4-Wolfram sendromu 5-Friedreich ataksisi 6-Huntington koresi 7-Laurence-Moon-Biedl sendromu 8-Miyotonik distrofi 9-Porfiria 10-Prader-Willi sendromu 11-Diğerleri IV-Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) 1- Tip 1 DM (Mutlak insülin yetersizliğine yol açan β hücre destrüksiyonu) a) İmmun Kökenli Diabet: Önceden insüline bağımlı DM (IDDM), tip 1 DM veya juvenil başlangıçlı diabet olarak da ifade edilen bu diabet formu, tüm diabetlilerin % 5-10 unu oluşturur (24) ve pankreas β hücrelerinin hücresel aracılıklı otoimmun destrüksiyonu sonucunda oluşur (23). 11

20 Pankreas β hücrelerinin immun yıkımının markerleri islet cell (adacıklı hücre) otoantikorları, insülin otoantikorları, glutamik asit dekarboksilaz otoantikorları (Anti GAD65) ve tirozin fosfataz 1A-2 ve 1A2β otoantikorlarıdır. Açlık hiperglisemisi ilk saptandığı zaman bu otoantikorlardan biri veya daha fazlası vakaların % ında mevcuttur. Ayrıca hastalık DQA ve DQB genleriyle bağlantılı güçlü bir HLA ilişkise sahiptir ve DRB genlerinden etkilenir. Bu HLA DR / DQ allelleri predispozan veya protektif olabilir. Diabetin bu formunda β hücre destrüksiyonunun hızı oldukça değişkendir; bazı bireylerde (özellikle yenidoğan ve çocuklarda) hızlı iken bazılarında ise (özellikle erişkinlerde) yavaştır. Bazı hastalar (özellikle çocuklar ve adolesanlar) hastalığın ilk prezantasyonu olarak ketoasidozla başvurabilirler. Diğer bireyler hafif açlık hiperglisemisinden, infeksiyon ve diğer streslerin varlığında hızlı ciddi hiperglisemi ve/veya ketoasidoza kadar değişen bir klinik spektrum içinde yerleşirler. Yine bazı bireyler (özellikle erişkinler) uzun yıllar ketoasidoza girmelerini önleyecek yeterlilikte β hücre fonksiyonlarını idame ettirebilirler; ancak çoğu hasta sonunda hayatta kalabilmek için insüline bağımlı olur ve ketoasidoz riski ile karşı karşıya kalır. Hastalığın bu son döneminde insülin sekresyonu ya çok azdır yada yoktur, bu durum düşük yada saptanamayan plazma C-peptid düzeyleriyle gösterilir. İmmun aracılıklı diabet sıklıkla çocukluk ve adolesan dönemde ortaya çıksa da, her yaşta, hatta 8. ve 9. dekatlarda bile görülebilir. β hücrelerinin otoimmun destrüksiyonunun birden fazla genetik predispozisyonu vardır ve halen tam çok az aydınlatılmış çevresel faktörlerle ilişkilidir. Bu tip diabetli hastlar nadiren obez olsalar da obezitenin varlığı tanı için uyumsuz değildir. Bu hastalar çeşitli otoimmun hastalıklara eğilimlidirler. (Graves hastalığı, Hashimato tiroiditi, Addison hastalığı, Vitiligo, Çölyak, otoimmun hepatit, myastenia graves hastalığı, pernisiyöz anemi) b) İdiopatik Diabet: Tip 1 diabetin bazı formlarının nedeni bilinmemektedir. Bu hastaların bazılarında kalıcı insülinopeni ve ketoasidoza eğilim mevcuttur, ancak otoimmuniteye ait kanıt yoktur. Tip 1 DM luların çok az bir kısmı bu gruba girer ve bunların çoğu Afrika ve Asya kökenlidir. Bu tip diabete sahip bireyler ciddi ketoasidoz epizodları geçirirler ve ataklar arasında, değişen derecelerde insülin yetersizliği gösterirler. Bu tip DM güçlü bir şekilde 12

21 kalıtsaldır, β hücre otoimmunitesinin immunolojik kanıtları yoktur ve HLA birlikteliği bulunmamaktadır. Hastalarda insülin replasman tedavisine ihtiyaç değişkenlik gösterir. 2- Tip 2 DM (İnsülin rezistansıyla beraber progresif insülin sekresyon defekti) Daha önce insüline bağımlı olmayan diabet (NIDDM), tip II diabet veya erişkin başlangıçlı diabet olarak isimlendirilen ve diabetlilerin % ini kapsayan bu diabet formu, insülin rezistansı ve relatif insülin eksikliğine sahip bireyleri içerir. Bu kişiler başlangıçta ve sıklıkla hayat boyu, yaşamak için insülin tedavisine ihtiyaç duymazlar. Bu diabet formunun pek çok farklı nedeni vardır. Spesifik etyolojileri bilinmese de, beta hücrelerinin otoimmun destrüksiyonu burada söz konusu değildir. Bu tip diabeti olan kişiler, sıklıkla obezdir ve obezite çeşitli derecelerde insülin direncine yol açar. Vücut ağırlığı kriterine göre, obez bulunmayan hastalar abdominal bölgede yoğunlaşmış artmış vücut yağ oranına sahip olabilirler. Bu tip diabette ketoasidoz nadiren görülür ve genellikle infeksiyon gibi bir başka hastalığın yarattığı stresle ilişkilidir (23). Bu tip diabet, hipergliseminin kademeli olarak artış göstermesi ve başlangıçta klasik semptomların hasta tarafından hissedilecek kadar şiddetli olmaması nedeniyle sıklıkla uzun yıllar tanı olmayabilir. Ancak bu hastalar makrovasküler ve mikrovasküler komlikasyonların gelişmesi açısından artmış risk taşırlar. Tip 2 diabet hastalarında insülin salgısında eksiklik vardır ve bu insülin salgısı, insülin rezistansını kompanse etmek için yetersizdir. Kilo kaybı ve/veya hiperglisemini farmakolojik tedavisi ile insülin rezistansında iyileşme olsa da, çok nadiren tam olarak normale döner. Diabetin bu formunun gelişme riski yaş, obezite, fiziksel aktivite azlığı ile artış gösterir. Gestasyonel diabet hikayesi olan kadınlarda, hipertansiyon veya dislipidemisi olanlarda daha sık görülür (7) ve sıklığı farklı ırk/etnik gruplarda değişkenlik gösterir. Sıklıkla güçlü genetik predispozisyonla beraberdir. (tip 1 diabetin otoimmun formundan daha sık) 3- Diğer Spesifik Diabet Tipleri: a) Genetik β hücre defektleri Diabetin çeşitli formları β hücre fonksiyonundan monogenetik defektlerle ilişkilidir. Bunlar sıklıkla erken yaşta (genellikle 25 yaş öncesi) başlayan orta derecede hiperglisemi ile karakterizedir. Ketoasidoza eğilim yoktur. Daha önceden MODY olarak tanımlanan bu tipte insülin etkisinde ya hiç defekt yoktur veya minimal defekt vardır. Bunun yanında insülin sekresyon bozukluğu mevcuttur. Otozomol dominant geçişlidir. Hastalarda ve diğer aile bireylerinde de diabet öyküsü vardır. Otoantikorlar negatiftir. Bugüne kadar değişik 13

22 kromozomlarda 3 gen bölgesinde anormallik saptanmıştır. En sık görülen form, 12.Kromozomda hepatosit nükleer faktör (HNF-1 ) olarak tanımlanan bir hepatik transkripsiyon faktörünün mutasyonları ile ilişkilidir. (MODY 3) İkinci form ise kromozom 7 p de glukokinoz geninde mutasyonlar ile ilişkilidir ve defektif bir glukokinaz molekülüne neden olur (MODY 2) üçüncü form ise kromozom 20 g da HNF-4 geninde mutasyonla ilişkilidir. (MODY 1) HNF-4, HNF-1 ekspresyonunun regülasyonunda yer alan bir transkripsiyon faktörüdür (23). DM ve sağırlıkla ilişkili olarak mitokandrial DNA da nokta mutasyonlar saptanmıştır (23). b) İnsülin Etkisindeki Genetik Defektler İnsülinin etki gösterdiği hücre organeli olan insülin reseptöründeki mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkan metabolik bozukluklar hafif hiperglisemi, hiperinsülinemi veya ağır diabet olarak gözükebilir. İnsülin reseptör mutasyonu olan kişilerin bazılarında acantosis nigricans görülmektedir. Bu defektleri olan kadınlarda virilizasyon ve büyük kistik overler tabloya eşlik edebilir. Leprechaunism ve Rabson Mendenhall Sendromları insülin reseptör geninde bozulma ve ağır insülin direncinin olduğu pediatrik sendromlar olarak görülebilmektedir. İnsüline dirençli olan lipoatrofik diabetle insülin reseptör genine ilişkin mutasyonlar bulunmamaktadır. Bu muhtemelen sinyal ileti yolundaki bozukluklardan ortaya çıkmaktadır (8). c) Ekzokrin Pankreas Hastalıkları Pankreası yaygın olarak tahrip eden her türlü olay diabete neden olabilir (23). Pankreatit, travma, infeksiyonlar, pankreatektomi, pankreas kanseri gibi pankreası tamamen etkileyebilecek durumlarda diabet görülebilir. Pankreas kanserinde pankreasın ufak bir bölümünü işgal eden adenokarsinom direkt beta hücresine harabiyet dışında henüz tanımlanamayan bir mekanizma ile insülin salgısını bozarak diabete yol açabilmektedir. Kistik fibrozis ve hemokromatoz da beta hücre fonksiyonlarını bozarak diabete yol açabilir (24). Fibrokalkülöz pankreatopati sırta vuran karın ağrısı ve karın grafisinde pankreatik kalsfikasyonlarla beraberdir. Otopside ekzokrin kanallarda kalsiyum taşları ve pankreatik fibrozis saptanır (24). 14

23 d) Endokrinopatiler İnsülin etkisine zıt olarak iş gören hormonlar, büyüme hormonu, glukogon, kortizon katekolaminlerdir (8). Bu hormonların aşırı salgısına bağlı olarak ortaya çıkan ve diabetin eşlik edebildiği endokrin hastalıklar; Akromegali, Cushing sendromu, Glukogonoma, Feokromasitoma, Somatostatinoma, Aldosteronomadır (23). Hiperglisemi hormon fazlalığının ortadan kaldırılması ile tipik olarak düzelir. Somatostatinoma ve Aldosteronomaya bağlı hipokalemi de insülin sekresyonunu inhibe ederek diabete neden olabilir (24). e) İlaç ve Kimyasallara bağlı diabet Pek çok ilaç insülin sekresyonunda bozukluğa yol açabilir. Bu ilaçlar kendileri diabete neden olmayabilirler, ancak insülin direnci olan bireylerde diabeti presipite edebilirler (24). Vokar (bir sıçan zehiri) gibi bazı toksinler ve intravenöz pentamidin pankreas β hücrelerinde kalıcı harabiyete neden olur. Böyle ilaç reaksiyonları nadirdir. İnsülin etkisini bozabilen pek çok ilaç ve hormon vardır. Nikotinik asit ve glukokotikoidler bulardandır (23). -interferon verilen hastalarda pankreatik adacık hücre antikorlarıyla ilişkili insülin yetersizliği ve diabet geliştiği bildirilmiştir (24). f) İnfeksiyonlar Rubella, koksakivirüs B, sitomegalovirüs, adenovirüs infeksiyonları sırasında diabet ortaya çıkabilir. İnfeksiyonların diabet ortaya çıkarabilmeleri ya beta hücresinin direkt olarak virüs tarafından harabiyeti ile olmaktadır yada virüs üzerindeki bir protein zincirinin beta hücresi üzerindeki bir protein zinciri ile benzerlik göstermesinin sonucu (molecular mimicry) immunolojik olarak beta hücresinin tahribatına neden olabilecek olayları başlatmasındandır (8). g) İmmun kökenli diabetin nadir görülen tipleri Bu tipte nadir olarak görülen diabet iki şekilde görülebilir. Stiff-man sendromu merkezi sinir sistemini ilgilendiren ve kaslarda sertlik ve ağrılı spazmlarla seyreden otoimmun bir bozukluktur. Bu hastalardaki GAD antikoru titresi oldukça yüksek bulunmaktadır. Hastaların 1/3 ünde diabet ortaya çıkabilir. Anti insülin reseptör antikorlar sistemik lupus eritematosusun seyrinde ve diğer otoimmun hastalıklar sırasında görülebilir. Bu hastalarda insülin reseptörüne karşı oluşan antikor reseptöre bağlanır ve ağır bir insülin 15

24 direnci tablosu ortaya çıkarır. Ancak seyrek olarak insülin reseptörüne bağlanan bu antikorlar tıpkı insülin gibi sinyal iletimini sağlayarak insüline benzer etki ederler ve hipoglisemilere neden olabilirler (8). h) Diabete Bazen Eşlik Eden Genetik Sendromlar Artmış diabet insidansıyla beraber olan pek çok genetik sendrom vardır. Bunlardan bazıları Down Sendromu, Klinefelter Sendromu, Turner Sendromu ve Diabetes İnsipitus, Hipogonadizm, Optik Atrofi ve Sinirsel tipte sağırlığın diabetle beraber bulunabildiği Wolfram Sendromu dur (24). 4- Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM) GDM, gebelik döneminde başlamış olan veya ilk olarak gebelik döneminde tespit edilen glukoz intoleransıdır. Bu tanımlama, kişinin insülin veya diabet tedavisi alması ile veya glukoz toleransının gebelik sonrası devam edip etmediği ile ilişkili değildir. Bu tanımlama daha önce tespit edilmemiş glukoz intoleransının gebelikten önce başlamış olabiliceği veya gebelikle aynı anda başlamış olabileceği ihtimalini tanım dışında bırakmaz. Gebeliğin bitiminden 6 hafta veya daha fazla zaman geçtikten sonra belirtilen kategorilere göre sınıflandırma tekrarlanmalıdır. Bunlar; Diabetes Mellitus Bozulmuş Açlık Glukozu (IFG) Bozulmuş Glukoz Toleransı (IGT) Normoglisemik Durumlar. GDM un klinik olarak tanımlanması çok önemlidir, çünkü diyet ve gerektiğinde insülin tedavisi ve ayrıca antepartum fetal denetim, iyi bilinen GDM bağımlı perinatal motalite ve morbiditeyi azaltmaktadır. GDM tanısı olan hastaların çoğu ilerde diabet geliştirmezken, diğerleri postpartum dönemde tip 1 DM, tip 2 DM, IFG veya IGT olarak karşımıza çıkmaktadır. Glukoz toleransının bozulması özellikle 3.trimesterde ortaya çıkar (23). Gebelikte anormal glukoz toleransı kriterleri, 1964 de O Sullivan ve Mahan tarafından tanımlanmıştır da tam kan değerlerini plazma değerlerine çevirerek O Sullivan ve Mahan ın kriterleri revize edilmiştir. Gebelikle diabetes mellitus tarama testi olarak, 50 gr. Oral glukoz yüklemesinden 1 saat sonra plazma glukoz ölçümü kullanılmaktadır. Tarama 16

25 testleri genelde gebeliğin haftaları arasında yapılmaktadır. Gebenin aç 140 mg/dl yi geçen değerler tam diagnostik test ihtiyacını doğurur (25). Tablo2: 100 gr. Glukoz ile GDM tanısı 100 gr. Oral Glukoz yükleme mg/dl. Açlık Saat Saat Saat 140 Tanı Kriterleri (24) ADA ya göre diabetin en basit tanısı açlık durumunda en az 2 defa ardışık olarak ölçülen venöz plazma örneğinde glukoz düzeyinin 126 mg/dl olması ile konur. Yine açlık veya tokluk durumuna bakılmaksızın günün herhangi bir zamanında ölçülen venöz plazma örneğinde glukoz düzeyinin 200 mg/dl olmasıyla beraber poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı gibi diabet semptomlarının varlığı ile de diabet tanısı konulabilir. ADA tarafından diabet tanısı için belirlenen kriterler tablo 3 de belirtilmiştir. Tablo 3 : Diabet tanı kriterleri (24) 1. Diabet semptomlarıyla beraber random plazma glukozu > 200 mg/dl (1.1 mmol/1). "Random" günün herhangi bir saatinde ve son yenen yemekten sonra geçen zaman dikkate alınmaksızın olarak tanımlanır. Klasik diabet semptomları poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybıdır. VEYA 2. Açlık plazma glukozu >126 mg/dl (7.0 mmol/1). "Açlık" kalori almaksızın geçen en az 8 saat olarak tanımlanır. VEYA 3. OGTT' de 2 saatlik plazma glukozu > 200 mg/dl (1.1 mmol/1) OGTT; WHO' nun tanımlandığı şekilde 75 g suda çözünen glukoza eşdeğer glukoz yüklemesi ile yapılmalıdır. 17

26 Tablo 4 : Glukoz toleransının sınıflaması (24) Açlık plazma glukozu < 100 mg/dl (5.6 mmol/1) Normal glisemi mg/dl ( mmol/1) Bozulmuş açlık glukozu (IFG) >126 mg/dl (7.0 mmol/1) Diabetes mellitus OGTT' de 2. saat plazma glukozu < 140 mg/dl (7.8 mmol/1) Normal glisemi mg/dl ( mmol/1) Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) >200 mg/dl (11.1 mmol/1) Diabetes mellitus Exper komite, hiperglisemisi olan ancak glukoz düzeyleri diabet kriterlerini karşılamayan bireylerin bulunduğu bir ana grup tanımlamıştır. Bu grup tablo 4 de görülen bozulmuş açlık glukozu (IFG) ve Bozulmuş Glukoz Toleransı (IGT) ndan oluşmaktadır. Günümüzde IFG ve IGT, Pre-diabet olarak adlandırılmaktadır. Bunun nedeni, epidemiyolojik kanıtların bu düşük düzeydeki karbonhidrat intoleransının bile makrovasküler komplikasyonlarla birlikteliğini ve sıklıkla diabete ilerlediğini göstermesidir. Diabet tanısı için 3 ayrı yöntem vardır ve bunlardan her biriyle belirlenen patolojik glisemi değerleri takip eden günlerde en az bir kez daha tekrarlanarak doğrulanmış olmalıdır. OGTT, diabet tanısında açlık plazma glukozundan daha duyarlı ve spesifik olmasına karşın; kullanım kolaylığı hastalarca kabul edilebilir olması ve düşük maliyeti dolayısıyla tanıda ve taramada başlangıç testi olarak açlık plazma glukozu tercih edilmelidir. Açlık plazma glukozu tek başına diabet tanı kriterini sağlıyorsa OGTT e gerek yoktur. Eğer hastada hafif semptomlar varsa veya semptom yoksa ve glisemi tanı sınırlarını zorluyorsa OGTT yapılabilir. Ayrıca açlık plazma glukozu normal olan, ancak diabet açısından yüksek risk grubunda bulunan bireylerde (tablo 5) OGTT ile IGT ve diabet tanısı konulabilir. OGTT ile diabet tanı kriterlerini karşılayan, fakat APG ile karşılamayan insanların büyük çoğunluğunda HbAIC değeri < % 7.0 olacaktır. Diabet tanısı için HbAIC nin kullanımı önerilmemektedir (24). 18

27 Tablo 5 : Tip 2 Diabet için yüksek risk faktörleri (24) Yaş >45 BMI >25 kg/m2 Fiziksel inaktivite 1. derece akrabalarda diabet öyküsü Yüksek riskli etnik köken (Afro-amerikalılar, Latinler, Nativ Amerikalılar, Asya-Amerikalılar, Pasifıc adaları yerli halkı) >4 kg bebek doğurma veya tanısı konmuş GDM Hipertansiyon (>140/90) HDL kolesterol <35 mg/dl (0.90 mmol/1) ve/veya trigliserid düzeyi >250 mg/dl (2.82 mmol/1) Polikistik över sendromu Daha önce saptanmış IFG veya IGT İnsülin rezistansıyla ilişkili diğer klinik durumlar (örneğin PCOS veya akantozis nigrikans) Vasküler hastalık hikayesi Diabetes Mellitus ta Yeni Tanı Yöntemleri (26,27) Bunlar başlıca 4 gruptur. 1- İmmunolojik testler: Preklinik dönemde tip 1 diabetin teşhisinde değerlidirler. - Adacık antikoru (ICA) - İnsülin otoantikoru (IAA) - Glutamik asit dekarboksilaz antikorları 2- Periferik insülin direncini belirleyen testler: - Kan insülin, glikoz ve C peptid oranları - Hiperinsülinemik öglisemik klemp testi (HECT) - Minimal model - İnsülin tolerans testi (ITT) - İnsülin supresyon testi (IST) - Homeostasis model assesment (HOMA) - Continiuos infusion of glucose with model assesment 3- Beta hücre stimülasyon testleri: 19

28 - İntravenöz glukoz tolerans testi (IVGTT) - Glukogon testi - Standart mixt meal ile C peptid uyarı testi - Hiperglisemik klemp testi 4- Diğer Testler: - Kapiller bazal membran kalınlığının ölçümü - Glikoz taşıyıcılarının ölçümü - Amylin (İslet Amiloid Polipeptid-IAPP) ölçümü Diabetes Mellitus un Etyopatogenezi 1- Tip 1 Diabetes Mellitus un Etyopatogenezi Tip 1 DM, pankreasın insülin salgılayan odacık β hücrelerinin selektif olarak harap olması sonucunda ortaya çıkan kronik, otoimmun bir hastalıktır. Pankreas β hücre kitlesinin % 90 dan fazlası harap olunca kronik hiperglisemi ortaya çıkar. Bu aşamaya gelene kadar tip 1 diabet gelişiminde bazı dönemlerden geçilmesi gerekmektedir. Hastalığın oluşmasında temel rol oynayan 3 faktör mevcuttur. 1- Genetik faktörler 2- Otoimmünite 3- Çevresel faktörler Genetik Faktörler: İnsan lökosit antijenleri (HLA), tip 1 DM de en önemli genetik yatkınlık veya direnç mekanizmasını oluşturmaktadır. Tip 1 diabetli hastaların % 95 inde HLA-DR3 ve DR4 antijenlerinden en az bir tanesinin bulunduğu bilinmektedir. Otoimmünite; Tip 1 DM lu hastaların pankreaslarından yapılan histopatolojik incelemelerde β hücrelerinin tamama yakınının yok olduğu gösterilmiştir. Adacıklarda fonksiyon görmeyen hücreler ve mononükleer inflamatuar hücre infiltrasyonu gözlenmektedir. Çevresel faktörler; Viral enfeksiyonlar (coxaki B 4 virüsü, kabakulak, rubella, CMV, influenza, EBV, polio), diyet (inek sütü, nitrozaminler), toksinler ve strestir (25). 20

29 Bu hastalarda hümoral immuniteden başka hücresel immünitenin de uyarıldığı ve etyopatogenezde rol oynadığı bilinmektedir. Hastalığın başlangıcında pakreasın, özellikle lenfositleri içeren mononükleer hücreler tarafından infiltrasyonu olan insülinitis görülür (28,29). Tip 1 diabetin diğer bir tipi Poliglandüler otoimmun sendromun tip II veya diğer adı ile Schmidt Sendromu dur.çoğunlukla kadınlarda görülen Schmidt sendromunda tiroid, adrenaller, gonadlar ve midenin parietal hücrelerine karşı da otoantikorlar üretilir ve hipotiroidi, sürrenal yetersizlik, hipogonadizm ve pernisiyöz anemi gelişebilir. Daha nadir görülen Tip 1 diabet nedenleri arasında pankreatit, pankreas kanseri, konjenital pankreas hipoplazisi ve pankreatektomi yer alır. Tip 1 diabette total mortalite hızı diabetik olmayanlara göre 4-7 kat yüksektir ve en sık mortalite nedeni (% 55) son dönem börek yetersizliğidir (30). 2- Tip 2 Diabetes Mellitus un Etyopatogenezi Tip 2 diabet, polijenik kalıtımlı, başlamasında sıklıkla obeziteye ilişkin veya obezite olmadan da var olan insülin rezistansı bulunan, β - hücresinin bu rezistansı kompanse etmek için relatif fazla insülin salgıladığı ve hastalık eskidikçe insülin salgılama fonksiyonunda zaten bozukluk olan,β hücresinin insülin salgılama kapasitesinin daha da azalıp hipergliseminin artıp kısır bir döngü yarattığı durumdur. Tip 2 diabetin nadir görülen bir tipi olan MODY (Maturity Onset of Diabetes of the Young=genç kişilerde erişkin tipi diabet), subtipleri olan otozomol dominant geçen,genç yaşlarda insülin sekresyonu defekti ile seyreden, fakat tedavisinde hemen hiçbir zaman insülin gereksinimi duyulmayan, sorumlu gen lokuslarından kesin olarak gösterildiği bir diabet tipidir (31). Tip 2 DM da çevre faktörleri ile genetik faktörler 3 mekanizma ile diabete yol açarlar (32,33,34): a) Periferik dokularda insülin direnci b) Pankreastan insülin salınım kusuru c) Karaciğerde glikoz üretiminin artması Bu hastalarda temel bozukluk, insülinin fizyolojik etkilerine karşı periferik dokularda, özellikle de çizgili kaslarda direnç gelişmesidir. İnsülin direncini oluşturabilen veya arttırabilen etkiler arasında yaşlanma, sedanter yaşam, obezite, psişik ve fiziksel 21

30 stersler, glukokortikoid, seks hormonu yapısındaki ilaçlar, akromegali, cushing hastalığı ve benzeri endokrinopatiler, gebelik, glikoz toksisitesine yol açan uzun süreli hiperglisemi ve genetik yatkınlık bulunur (35,36,37). Tip 2 DM, açlık ve tokluk hiperglisemiyle karakterli bir hastalıktır. Ancak bu duruma gelene kadar geçirdiği bazı aşamalar vardır. Açlık kan şekerinin düzenlenmesi, karaciğer glukoz üretimi ile periferik dokulardan glukozun alınması arasındaki denge sonucunda sağlanır. Diabetik olmayan bir kişide 12 saatlik bir açlıktan sonra sabah kan şekerinin düşük olmamasını sağlayan, karaciğerden % 70 glikogenoliz ile % 30 ise glukoneogenez ile üretilen glukozdur. Diabetlilerde karaciğerde glukoz üretimi sürekli olarak yüksek kalır ve kan glukozunun yükselmesine yol açar. Kan şekerinin sürekli olarak yüksek bulunması da periferik glukozu alacak olan dokulardaki insülin reseptörleri üzerinde toksik etki oluşturarak reseptörlerin insülin hassasiyetini azaltmaktadır. Buna Glukoz toksisitesi denilmektedir. Aynı toksisite sadece insülin reseptörleri üzerinde değil bizzat pankreas adacık β hücreleri üzerinde de etkili olarak insülin salınımını bozmakta ve tabloyu kötüleştirmektedir (38). İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa tip 2 diabet kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etyolojik faktörler aşağıda sıralanmıştır (1,9): İnsülin salgısında kantitatif/kalitatif bozukluklar Birinci faz insülin salgısının bozulması Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması Proinsülin salgılanmasında anomaliler Düşük doğum ağırlığı (Thrifty Fenotip hipotezi) Glukoz toksisitesi Amilin (Adacık amiloid polipeptid) Calcitonin-Gene-Peptid. (CGRP) İnkretinler (Glucagan like peptid-1, GİP, Galanin) Lipotoksisite İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler 22

31 İnsülin direnci tip 2 diabetin doğal sürecinde anahtar patojenik parametredir. İnsülin direnci varlığı β hücre disfonksiyonu gelişinceye kadar sürdürülen kompansatuar hiperinsülinemiye neden olur. β hücre disfonksiyonu geliştiğinde ise artan insülin direncine kompansatuar yanıt yetersiz hale gelir ve aşikar hiperglisemi ve tip 2 diabet ortaya çıkar. Bu nedenle insülin direncine yok açan mekanizmalar ve insülin etkisini arttıran farmakolojik tedavi stratejilerine yönelik araştırmalar hızla sürmektedir (35). Diabetes Mellitus ta Klinik Bulgular Hiperglisemiye bağlı olarak ortaya çıkan belirtiler, çoğunlukla hastaların doktora başvurmasına neden olan belirtilerdir. Ancak her iki diabet tipinde de hasta aniden gelişen bir diabetik koma ile başvurabilir. Poliüri, plazma glukoz değerinin, böbrek glomerüllerinin glukoz için eşiği olan 180mg/dl. nin üzerine çıkması sonucunda plazma glukozunun idrara geçmesi ile oluşan osmotik diüreze bağlı olarak gelişir. Noktüri sayısında artış ile hastanın ve doktorun diabetten şüphelenmesine yol açar. Polidisi, poliüri nedeniyle oluşan hiperosmolariteye bağlıdır. Bulanık görme, hiperosmolar sıvının lensi etkileme ve retina fonksiyonlarının bozulmasına bağlıdır. Parestezi, kronik hiperglisemiye bağlı nörotoksisite ile duyu sinirlerin geçici disfonksiyonu ile oluşur ve normoglisemi sağlanması ile düzelir (37). Ortostatik hipotansiyon ve taşikardi, hastalığın başlangıcında ve uzun süre tedavisiz veya kontrolsüz kalınan durumlarda dehidratasyon ve hipovolemiye, ilerlemiş evrelerde ise otonom nöropatiye bağlı olarak gelişir. Kilo kaybı, iştahın iyi olması ve polifajiye rağmen görülür ve dehidratasyon ile glukozun yeterince kullanılmaması sonucunda başlangıçta karaciğerden glikojen, adipöz dokudan trigliserit kaybı sonucunda oluşur. Anoreksi ve kusma, tedavinin yapılmadığı veya metabolik kontrolü bozan koşullarda olur. Lipid metabolizmasının bozulması nedeniyle hepatosteatoza bağlı olarak hepatomegali, lipenia retinalis ve ekstremitelerin fleksör yüzlerinde ksantomatozis oluşabilir (25). 23

32 Diabetes Mellitus un Tedavisi Tip 2 DM Tedavisi Diyet: Tedavide öncelikle diyet, egzersiz ve yaşam stilinin modifikasyonu önemlidir. Kalori kısıtlaması kilo kaybını sağlar ve insülin rezistansını azaltır. Kalori kısıtlaması aynı zamanda glisemik kontrol sağlar. Hepatik glukoz yapımını azaltarak açlık plazma glukozunu azaltır ve uzun dönemde metabolik kontrolde etkili olur. Diyet regülasyonu tip 2 DM nin kontrolünde ilk tedavi seçeneğidir. Egzersiz: Tip 2 DM de diyetle birlikte egzersiz tedavinin ilk basamağıdır. Egzersiz glisemik kontrolü düzeltir, insülin rezistansını azaltır, kiloyu azaltır, lipid profilini düzeltir ve diğer kardiyovasküler risk faktörlerini azaltır (25). Egszersiz HDL kolesterol düzeyini yükseltir, trigliserid düzeyini düşürür. Oral antidiabetik kullanımı: Tip 2 DM lu hastalarda ideal tedavi diyet ve egzersizlerle, glikoz metabolizmasının regülasyonudur. Fakat bu önlemlerle hastaların dörtte üçünde yeterli olmamakta ve oral antidiabetik ilaç veya insülin kullanımına ihtiyaç duyulmaktadır. Oral antidiabetiklerin başlıcaları şunlardır (25): a) İnsülin sekresyonunu ve düzeyini arttıranlar: 1) Sülfanilüreler: En eski OAD olmakla birlikte halen bu grup içinde en yaygın kullanılan ilaçlardır. Pankreas β hücrelerinden insülin salgılanmasını uyarırlar. Diyet ve egzersiz tedavisine yanıt vermeyen beta hücresi disfonkiyonu insülin direncine göre daha ön planda olan hastalarda ilk seçenek oral antidiabetik ajanlardır. Sülfanilürelerin en ciddi ve sık rastlanan yan etkisi hipoglisemidir. Özellikle böbrek veya KC yetersizliği bulunan yaşlı hastalar sülfanilüre hipoglisemisine eğilimlidirler (38). 1. Kuşak SÜ: Tolbutamide, Klorpropamid, Tolazamid, Asetohekzamid 2. Kuşak SÜ: Gliclazid, Glipizid, Glimepirid, Glikidon, Glibenclamid, Glibornurid (25). 2- Meglitinidler: Sülfanilüre dışı insülin sekretegoglarıdır. SU benzer pankreatik etki gösterirler. Etkileri glukoz varlığında olur. Hipoglisemik etki SU dan azdır. Böbrek hastalarında kontrendike değildir. Karaciğer hastalarında kullanılmamalıdır. Meglitinidler; Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (25). 24