Proaterojenik protrombotik faktörler. Hiperinsulinemi. Proinflamatuar Faktörler NAFLD. Dislipidemi. Hiperürisemi IGT, TİP2 DM

Transkript

1 Obesite NAFLD Hiperinsulinemi Proaterojenik protrombotik faktörler Proinflamatuar Faktörler Dislipidemi Hiperürisemi IGT, TİP2 DM

2 Clinical Measure WHO 1 ATP III 2 AHA/NHLBI 3 Waist Circumference BMI BMI >30 kg/m2 102 cm in men, 88 cm in women Same as ATP III Ti Triglycerides id 150 mg/dl Same as WHO Same as WHO HDL C <35 mg/dl in men, <39 mg/dl in women <40 mg/dl in men, <50 mg/dl in women Same as ATP III Blood Pressure 140/90 mm Hg 130/85 mm Hg Same as ATP III Glucose IGT, IFG, or T2D Fasting >110 mg/dl (IFG) Insulin Resistance YES NO NO Microalbuminuria YES NO NO Fasting 100 mg/dl (IFG) References: 1. Alberti KG, Zimmet PZ. Diabet Med 1998;15: NationalCholesterol Education Program (NCEP) Adult TreatmentPanel IIIfinal report. Circulation 2002;106: Grundy, SM, et al. Circulation 2005;112: Notes: WHO requires insulin resistance plus two additional risk factors for diagnosis; ATP III requires three of five risk factors for diagnosis. AHA/NHLBI recommends that triglycerides, HDL C, and blood pressure should be considered abnormal when drug treatment is prescribed. Abbreviations: BMI=Body mass index; IGT=Impaired Glucose Tolerance; IFG=Impaired Fasting Glucose; T2D=Type 2 Diabetes Adapted from: Pizzi, R., Agreeing to Disagree: ADA, AHA Publish Opposing Views on Metabolic Syndrome, Clincal Laboratory News, January 2006 Volume 32, No. 1

3 Ana Bulgular Abdominal Obesite Dislipidemi Hipertrigliseridemi Düşük ük HDL Artmış sdldl Postprandiyal lipemi Glukoz intoleransı Bozulmuş açlık glukozu Bozulmuş glukoz toleransı İnsülin rezistansı Hipertansiyon i BKİ değerlerine göre aşırı kilolu ve obezite sınıflandıması Sınıflandırma BKİ(kg/m2) (WHO) Düşük kilo <18.5 Normal aralık Aşırı kilo >25 Preobez Obez sınıf I Obez sınıf II Obez sınıf III >40 Bel çevresi; açlıkta, ayakta ve ekspiryum ortasında, en alt kot sınırıyla spina iliaca anterior superior ortasından, bu bölge çıplak olarak sabit gerilimli mezura ile ölçülerek santimetre biriminde kaydedilir. K <88cm E<102cm IFG FPG 100 mg/dl (5.6 mmol/l) to 125 mg/dl (6.9 mmol/l) IGT 2 h plasma glucose 140 mg/dl (7.8 mmol/l) /) to 199 mg/dl (11.0 mmol/l) Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome J Clin Pathol 2008;61:

4 Diğer Sık Rastlanan Bulgular Mikroalbuminüri Hiperürisemi Bozulmuş fibrinoliz ve artmış koagulobilite Yüksek PAİ I Yüksek fibrinojen Artmış ş von Willebran faktör İnflamasyon bulguları Yüksek k CRP Yüksek IL 6 Endotel disfonksiyonu Karaciğer yağlanması (NAFLD) Polikistik over sendromu Artmış sempatik aktivite

5

6 Metabolik sendrom ile ilişkili faktörlerin tümü birbiriyle bağlantılıdır. Şişmanlık ve egzersiz eksikliği insülin direnci gelişimine destek olur. İnsülin direnci; yükselen trigliserid ve azalan HDL düzeyleriyle bulgu verirken VLDL, LDL üzerinde olumsuz bir etkiye de sahiptir. İnsülin direncinde kanda artan insülin ve glikoz düzeyleri de böbrekte insülin mediated sodyum retansiyonuna yol açarak (yüksek plazma renin aktivitesinin eşlik ettiği) mekanizması tam olarak açıklığa ğ kavuşmasaş da hipertansiyon gelişmesine katkı sağlar. İnvitro olmasa da invivo koşullarda insanlarda ve hayvan deneylerinde d Endotelin reseptörü (ET1) up regülasyonunun insülinle ilşkili olduğu gösterilmiştir. Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome J Clin Pathol 2008;61:

7 Dislipidemi Trigliserid HDL Kolesterol Postprandial Lipid sdldl Kolesterol İnsülin Direnci ve Yağ Dokusu Değerlendirmesi Glukoz İnsülin HOMA IR C Peptid Adiponektin Retinol Binding Protein 4 (RBP4) Endotel Fonksiyonu ve Proenflamatuar Süreç Değerlendirmesi Mikroalbuminüri hscrp IL 6 PAI 1 İlgili Durumların Değerlendirilmesi Serbest Testosteron İndeksi ve SHBG Gamma GT ( ve /veya KC fibrozis markerleri) Androjenler Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome J Clin Pathol 2008;61:

8 İNSÜLİN DİRENCİ ÖLÇÜM METODLARI Periferik insulin direncini değerlendirme metodlarını şu şekilde sınıflayabiliriz. İnsulin duyarlılık indeksleri 1. İnsulin glukoz C peptid oranları 2. Oralglukoz tolerans testi (OGTT) 3. Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment (CIGMA) 4. Minimal Model ile FSIVGTT 5. İnsulin tolerans testi 6. Hyperinsulinemic Euglysemic Clamp Test (HECT) 7. Homeostasis Model Assesment (HOMA)

9 İnsulin, Glukoz, C peptid Oranları Periferik insulin direncini değerlendirmedeğ her zaman komplike testler yapılamayabilir. Bu gibi durumlarda veya geniş vaka gruplarını taramak gerektiğinde, açlık insulin, glukoz ve C peptid oranları kolay, ucuz ve pratik bir secenektir. Oranlar HECT ile karşilaştırıldığında güçlü bir korelasyon göstermektedir. Aclık insulin düzeyi de tek başına insulin direncini doğruya yakın olarak yansıtabilmektedir. Bir çalışmada normal glukoz toleranslı bireylerde açlık insulin duzeyi 13uU/ml olanların %74 unde, 18 uu/ml olanların da tumunde insulin direnci saptanmıştır The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 88, No Copyright 2003 by The Endocrine Society

10 Hyperinsulinemic Euglisemik Clamp Test (HECT) Periferik insulin direncini belirlemede gold standart olarak kabul edilir. Testin temel prensibi hiperinsulinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi sağlamak amacıylaverilen glukozun kullanım hızını saptamaya dayanır. Test süresi dakikadır. Normal bireylerde glukoz kullanım hızı (GKH) mg/kg/dk olarak bulunmuştur. İnsulin resistansı olan bireylerdegkh azalmış olarakbulunur. İnvaziv, özel ekipman ve bu konuda deneyimli kişilerin varlığını gerektirdiğinden, rutinde değil, araştırma amacıyla kullanılan cokdeğerli bir testtir.

11 BETA hücre fonksiyonu ve insulin rezistansı (IR) nın homeostatik model değerlendirmesi (Homeostatic Model Assessment HOMA) ilk defa 1985 yılında tanımlanmıştır. Bu model bazal glukoz, insulin veya C peptid konsantrasyonundan BETA hücre fonksiyonu ve IR değerlendirme metodudur. Bu modelin çıktısı normal BETA hücre fonksiyonu %100 ve normal IR 1(bir) olacak şekilde kalibre edilmiştir. (Matthews ve ark.: Use and Abuse of HOMA Modeling. DiabetesCare 27: , 2004 den alınmıştır)

12 Açlık Glukoz; 112 mg/dl olan hastaya laboratuvar olarak, sorulduğu takdirde önerimiz ne olabilir? Açlık süresi ve diğer etkenler sorgulandıktan sonra eş zamanlı İnsülin ölçümü önerebiliriz.. Açlık İnsülin Düzeyi; Normal Yüksek Düşük Hepatik glukoz salınımının regülasyonunda yetersizlik olabilir. İnsüline hem periferik hem de hepatik direnç gelişmiş ş ş olabilir (IR) Basal insülin üretimi baskılanmış olabilir (beta hücre fonksiyonunda azalma)

13 Açlık Glukoz; 120 mg/dl Tokluk Glukoz; 85 mg/dl olan hastaya laboratuvar olarak sorulduğu takdirde önerimiz ne olabilir? Tokluk Trigliserid ölçümü <160 mg/dl ise her iki testin tekrarı önerilir. Değişiklik yok ise OGTT önerilir. Tokluk Trigliserid ölçümü >180 mg/dl ise MetS ya da IR ve/veya prediabetik (IGT,IFG) olabilir. HOMA IR ve OGTT önerilir. Açlık Glukoz; 140 mg/dl olan hastaya laboratuvar olarak önerimiz ve/veya açıklamamız ne olabilir? Testin standart koşullarda tekrarı önerilir. Endokrinoloji Bölümüne yönlendirilir. Distinctive postprandial modulation of β cell function and insulin sensitivity by dietary fats: monounsaturated compared with saturated fatty acids. American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 88, No. 3, , September 2008

14 HOMA1: orijinal HOMA modeli HOMA1, Mathews ve arkadaşlarının orijinal modelidir.basit it olarak: HOMA1 IR=(FPI FPG)/22.5 HOMA1%B=(20 FPI)/(FPG 3.5) denklemleri IR ve BETA hücre fonksiyonunu gosterir. FPI(F i l i li U/l) FPI(Fasting plasma insulin, uu/l) FPG(Fasting plasma glukoz, mmol/l)

15 HOMA2 de ; İnsulin sensitivitesi (%S) ve BETA hucre fonksiyonu (%B); aclık plazmaglukozuyla birlikte insulin veya C peptide konsantrasyonlarından birisi kullanılarak belirlenir. İnsulin icin 1 2,200 pmol/l aralığında ve glukoz icin 1 25 mmol/l aralığında değer girilebilir. Değerler girilirken klinik değerlendirme gereklidir. C peptid ve insulin birlikte bakılabiliyorsa C peptid sekresyonunun göstergesi olduğu içinb hucre fonksiyonunu (%B) hesaplamada C peptid kullanılması tercih edilmelidir. İnsulin sensitivitesi (%S), insulin konsantrasyonunun kullanılması tercih edilir. Matematiksel tik işlemde kullanılmak l k üzere (l (glukoz icini mmol/l, insulin icini pmol/l, C peptid icini mmol/l birimleri olacak şekilde) alınan 3 örneğin ortalaması alınır. (Matthews ve ark.: Use and Abuse of HOMA Modeling. DiabetesCare 27: , 2004 den alınmıştır)

16 The Homeostasis Model Assessment (HOMA) estimates steady state beta cell function (%B) and insulin sensitivity (%S), as percentages of a normal reference population. These measures correspond well, but are not necessarily equivalent, to non steady state estimates of beta cell function and insulin sensitivity derived from stimulatory models such as the hyperinsulinaemic clamp, the hyperglycaemic clamp, the intravenous glucose tolerance test (acute insulin response, minimal model), and the oral glucose tolerance test (0 30 delta I/G). In 1976, Robert Turner and Rury Holman developed the concept that fasting plasma insulin and glucose levels were determined, in part, by a hepatic beta cell feedback loop. They postulated t thatt elevated fasting glucose levelsl reflected a compensatory mechanism that maintained fasting insulin levels when there was a reduced insulin secretory capacity, and that fasting insulin levels were elevated in direct proportion to diminished insulin sensitivity. A mathematical feedback model based on these hypotheses was constructed to estimate the degrees of beta cell function and insulin sensitivity that would equate to the steady state plasma glucose and insulin levels observedin anindividual [Metabolism 1979; 28: ] 96]. In 1985, David Matthews et al published an expanded and more comprehensive structural model known as the Homeostasis Assessment Model (HOMA). This model, written in Fortran, took greater account of peripheral glucose uptake and could use fasting levels of specific insulin or C peptide in addition to RIA insulin [Diabetologia 1985; 28(7): 412 9]. As an alternative to running the Fortran computer model, a set of linear equationswerealsomadeavailable.thesegave approximate values of %B and, instead of %S, HOMA IR (insulin resistance) which is the reciprocal of %S (100/%S). The equations have been used widely, particularly for estimates of beta cell function and insulin resistance in large scale studies, but are not appropriate for use with currently available insulin assays. In 1998, Jonathan Levy et al published an updated HOMA model (HOMA2) which took account of variations in hepatic and peripheral glucose resistance, increases in the insulin secretion curve for plasma glucose concentrations above 10 mmol/l (180 mg/dl) and the contribution of circulating proinsulin [Diabetes Care 1998; 21: ]. The model was recalibrated also to give %B and %S values of 100% in normal young adults when using currently available assays for insulin, specific insulin or C peptide. In 2004, the HOMA Calculator was released. This provides quick and easy access to the HOMA2 model for researchers who wish to usemodel derived d d estimates t of %B and %S, rather than linear approximations. It runs on a variety of computer platforms and can be downloaded from;

17 Lipokalin protein ailesinden plazmada vit A nın taşınmasında ş sorumlu bir taşıyıcı proteindir. EIA (direct ELISA and sandwich immunoassay) ve WB ile ölçümleme yapılır. RBP4 insülin duyarlılığını göstermek için kullanılan testlerden biri olmakla birlikte, ADİPÖZ DOKU kaynaklı olduğundan serum konsantrasyonu yağ kitlesinin (FAT MASS) direk göstergesi olarak da kullanılabilir. Obeslerde 2 13 kat artan düzeyleri tesbit edilmiştir. RBP4 ; açlık TG konsantrasyonu, açlık insülin konsantrasyonu ve sistolik kan basıncı ile pozitif korelasyon göstermektedir. Bu nedenle; MetS için aday bir biyomarkerdır. Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome J Clin Pathol 2008;61:

18 Bir endokrin organ gibi davranan yağ dokusunun biyoaktif substanslarıdır. LEPTİN, RESİSTİN, VİSFATİN ve ADİPONEKTİN Proteini i kodlayan VİSFATİN geni sadece visseral yağ ğ dokusunda bulunmaktadır. VİSFATİN in enflamatuar sürecin modülasyonunda rol oynadığı ve insülin benzeri aksiyona sahip olduğu kültür hücrelerinde gösterilmiştir. ADİPONEKTİN sadece insanlarda bulunur ve adipositlerde üretilir. Plazma konsantrasyon averajı 5-10 ug/ml dir. BMI( ve/veya Visseral adipöz dk) ile ters orantılı bir ilişkisi vardır. Yüksek leptin ve adiponektin düzeyi ile insülin duyarlılığı arasında AMP-kinaz aktivasyonu aracılığıyla oldukça sıkı bir ilişki vardır. Ayrıca anti-enflamatuar süreci desteklediği de gösterilmiştir. Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome J Clin Pathol 2008;61:

19 Kalori Kısıtlanması Adiponektin Egzersiz Östrojen (E2) AMP KİNAZ İ AKTİVASYONU Eğer AMP Kinaz aktivasyonu baskılanırsa, Asetil Co A Karboksilaz enzimi aktive olur ve Malonil Co A düzeyi yükselir, hücresel düzeyde Malonil CoA nın artması Açil Karnitin Transferaz Translokasyonunu inhibe eder. Sonuç olarak artan Malonil Co A düzeyi, azalan AMP Kinaz aktivitesi ve insülin direnci arasında sıkı bir ilişki olduğunu hayvan modellerinde kanıtlayan pek çok çalışma mevcuttur. Asetil Co A Karboksilaz Enzim İnhibisyonu FFA sentezinin hız kısıtlayıcı basamağı Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome J Clin Pathol 2008;61:

20 Asetil CoA AMP Kinaz Malonil CoA İnsülin sinyalizasyonunda azalma ve İNSÜLİN DİRENCİ TAG SENTEZİNDE ARTMA EKTOPİK YAĞ Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome J Clin Pathol 2008;61:

21 İnsülin rezistansı ve karaciğerde ektopik yağ birikimi arasındaki sıkı ilişki dolayısıyla metabolik sendromun KC fibrozisi bakımından da takibini gerketirmektedir. Gamma GT nin MetS un ve CVD gelişiminin prediktif markeri olduğu konusu Framingham çalışma sonuçlarını değerlendiren bir çok araştırmacı tarafından ortaya konmuştur. Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome J Clin Pathol 2008;61:

22 Yaş BKİ AST/ALT Trombosit sayısı FPG Albumin Non esterifiye yağ asidi birikimi, enflamatuar sitokinler, proenflamatuar adipositokinler NAFLD patogenezinde önemli role sahiptir. İnsülin direnci ile ektopik yağ birikimi birbirlerini destekleyerek hepatosteatoz ile sonuçlanan kısır döngüye sebep olurlar. NAFLD Fibrozis Skoru NAFLD fibrozis skoru: x yaş (yıl) x BMI (kg/m2) x IFG/diabet (evet:1 hayır:0) x AST/ALT oranı 0.013x trombosit (x109/l) 0.66 x alb (g/dl) Bu formüle göre hesaplanan değer >0.676 ise fibrozis şiddetli (stage 3-4) değer < ise fibrozis hafif (stage 0-1-2) (BMI: bodymass index IFG (impairment fasting glucose: bozulmuş açlık glukozu) Clinical and laboratory diagnosis of the metabolic syndrome J Clin Pathol 2008;61:

23 Alkole bağlı karaciğer hastalığının tersineast/altoranı 1 den düşüktür (NAFLD de %65 90) İnsülin direnci; i periferik ik adipoz dokudan d artmış serbest yağğ asidi (FFA) salınımı ve karaciğerde FFA birikimi ile sonuçlanır. Bu süreç bir yandan hepatosit içinde trigliserid birikimine yol açarken, diğer yandan lipid peroksidasyonu ve oksidatif stres yoluyla sitokin indüksiyonuna yol açar. IL 8, TNF α gibi sitokinlerin indüksiyonuyla kemotaksis, hepatosit ölümü ve fibrozis indüklenir. Hasar sürecinde en çok indüklenen yapı mitokondrilerdir. Son yıllarda NAFLD patogenezi iki darbe hipotezi ile aydınlatılmaya çalışılmıştır. Bu hipoteze göre yağlanmayaneden olan metabolik faktörler ilkdarbeyi, Mikrozomal CYP2E1 (sitokrom P450 2E1) indüksiyonu, serbest radikallerin salınımı, oksidatif stres ve lipid peroksidasyonu gibi olaylar steatozdan steatohepatite dönüşümde rol oynayan ikinci darbeyi oluşturmaktadır

24

25 HDL Kolesterol; PEG, kolesterol esteraz ve kolesterol oksidaz enzimlerine amino gruplarından bağlanır ve HDL Kolesterol ün enzimatik miktar belirtimini sağlarlar. CDC de açıklanmış referans yönteme karşı standardize edilen bir yöntemle ölçülmektedir..

26 Yöntemin Bilinen Dezavantajları Serbest tyağ ğ Aidi Asidi yüksekliğinde kliği Denatüre protein düzeyinde yükseklik olduğunda Gammopati tidurumlarında d Güvenirlik azalır. Lipid metobolizmasını etkileyen anormal karaciğer fonksiyonu söz konusu ise bazı hasta örneklerinin HDL Kolesterol düzeyleri referans yöntemler kullanılarak ölçülen değerlerdenğ d bli belirgini farklılık kll k gösterir öt

27 hs CRP; Partikül yüzeyi genişletilmiş türbidimetrik test ile ölçüm. İnsan kaynaklı CRP, monoklonal ant CRP partikülleri ile aglütinasyon gösterir. Çökelti 552nm de türbidimetrik olarak ölçümlenir. Yöntem TQ CRP LX high sensitive testine karşı standardize edilmiştir. TQ CRP LX high sensitive testi de IFCC/CAP referans preparatı CRM 470E göre standardize edilmiştir. Testin analitik duyarlılığı 0,1 mg/l olsada fonksiyonel duyarlılığı 0,3 mg/l dir. hs CRP ve kardiyovaskuler ask hastalık riski hs CRP Risk <1 mg/l Düşük Risk 1 3 mg/l Orta Düzeyde Risk >3 mg/l Yüksek Risk AHA/CDC Release Guidelines for hs CRP as a Risk Factor for CVD, 2003

28 hscrp CV A D = 5 (Düzen) CV AL = 10 (literatür) n A =10 CV I =30.3 n S =? 1.96 * [10 2 / /2] 1/2 = 42.4% 196*[ / /2] 1/2 =42,1% n S 10 olursa % e kadar düşecek fakat diğer testlerle karşılaştırıldığında yine de çok yüksek kalacaktır. Dolayısıyla bu hs CRP nin klinik değerlendirmesinde laboratuvarcılar açısından bir sorundur.

29 Tedavi takibi ve hedef olması bakımından; mets ile hscrp ilişkisinden başka dikkate almamızın ihtiyaç haline geldiği önemli durum, hscrp biyolojik varyasyonu akut faz reaktanı olması dolayısıyla farklı bir düzlemde mi değerlendirilmelidir? sorusu olabilir. Tanısal değeriğ olması bakımından; HDL Kolesterol ölçümünün serbest yağ asidi düzeyinden çok etkilendiğini, ğ karaciğerğ fonksiyonlarındaki lipoprotein ve lipid dağılımı etkileyen tüm değişimlerin interfaransa neden olabileceğini dikkate almamız gerekmektedir.

30 HOMA IR nın cut off değeri; güncel bir çok çalışmada minimal farklarla 2,7 civarındadır. NAFLD nın Met S ilişkili durum olarak da ayrıca takibi ve derecelendirmesi di iönem kazanmıştır. Fruktoz metabolizması obesite b gelişimi ektopik k yağğ birikimi ve glukoz transport sistemleri MetS fizyopatolojisinde i oldukça net rollere sahiptir. Dolayısıyla dengeli beslenmenin önemi toplum sağlığı kavrama uygun olarak dile getirilmelidir. Fruktoz hazırgıda sektörünün cinayet silahıdır.