Sepsis Patofizyolojisi Prof. Dr. Mois Bahar

Transkript

1 İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Güncel Bilgiler Işığında Sepsis Sempozyum Dizisi No: 51 Mayıs 2006; s Sepsis Patofizyolojisi Prof. Dr. Mois Bahar Sepsis, yunanca çürüme anlamında olan sözcükten türetilmiştir. Eski çağlarda bir yaranın hava ile temasından sonra çürümesi ve kan akımına katılması ile bu tablonun oluştuğu inancı vardı. Koch, Pasteur, Semmelweis ve Lister infeksiyon ile ilgili bilgileri açıkladıktan sonra bu infeksiyonun sepsise neden olduğu görüşünü ilk ortaya atan kişiler olmuştur. Ondokuzuncu yüzyıldan sonra 1914 yılında Schottmueller çalışmaları ile sepsisin bakteri infeksiyonuna bağlı olduğu kabul görmeye başlamıştır. Günümüzde sepsis, mikroorganizmaların ve toksinlerinin kan akımınının içine girmesi ve genel inflamasyonun konak yanıtı ile birarada olması durumudur. Tablonun ilerideki olumsuz gelişmeleri hastanın çoklu organ yetersizlikleri ve ölüm ile sonuçlandığıdır. ACCP/SCCM konsensus konferansında sepsis, infeksiyonun yarattığı sistemik inflamasyon yanıtı sendromu (SIRS) olarak tanımlanmıştır. Sepsis, homeostatik denge ile endotel disfonksiyonu kaybına neden olurken peşinden de kardiyosirkülatuar sistemin fonksiyonlarını ve aynı zamanda da hücreiçi homeostazisi bozar. Organ disfonksiyonunun ve ölümün nedeni hücre hipoksisi ve apoptozis olmaktadır. Tanımlamalar Bakteremi : Kanda bakteri varlığı SIRS : Değişik etkilerin altında genel hiperinflamatuar yanıt Sepsis : İnfeksiyonun oluşturduğu SIRS Ağır sepsis : Organ disfonksiyonu ile bir arada olan sepsis Septik şok : Arter basıncı düşüşü ile bir arada olan sepsis (ACCP/SCCM konsensus konferansı. Crit Care Med 1992;20:864-4) Mikrobiyoloji Stimulusu Her ne kadar sepsis olayını tetikleyen mikroorganizma herhangi bir mikrop, mantar, virüs yada bir parazit ise de infeksiyondan başlayan bu transdüksiyon ağyolunun kompleks bir konak yanıtına yönelmesi patolojinin esasını oluşturur. Spesifik mikrop molekülleri (bakteri duvarı komponentleri, endotoksinler, bakteri DNAsı ve virüs RNAsı) immün yanıtın indüksiyonunu tetikleyen ve patojene bağlı molekül paternleri diye adlandırılan unsurlardır. Bunları tanımlayan ve konak yanıtını başlatan moleküller de patern tanımlayan proteinler olarak adlandırılır. Bu proteinler hücrenin membranında yada hücrenin içinde bulunabilirler. Toll-like receptors TLRs bu geçiş izni veren reseptörler membrana bağlanan tanımlayıcı protein paternlerini ifade ederler. On farklı TLRs bulunmuştur, fakat halen hangisinin neyi aktive ettiği yada hangi spesifik fonksiyonları yerine getirdiği açıklanmış değildir. 11

2 Prof. Dr. Mois Bahar Gram-Negativ Sepsis Gram-negativ bakteremide immün yanıtın başlaması ilkin bakteri hücre duvarı ürünü olan bir lipopolisakkarid (LPS) ile yönlendirilir. Plazmada LPS, LPS bağlayıcı proteine yapışır. Bağlanmış LPS özellikle monositlerde bulunan CD14 reseptörüne taşınır. CD14 ün solubl formu CD14-negativ hücrelerle (dendritik hücreler) etkileşime uğrar. CD14 tek başına LPS nin etkilerini izah edemez zira CD14 ün intraselüler bir ucu yoktur. LPS nin diğer bağlanan kısmı aksesuar MD2 proteini ile bir arada yaşayan transmembranöz TLR4 tür. LPS nin CD14 ve TLR4 ile olan yapışması başka moleküller yoluyla nükleer faktör kappa-b (NF-kB) yi ortaya çıkarır. Aktive olmuş NF-kB nukleusa girer ve gen promoteri aktive ederek sitokinlerin transkipsiyonuna ve diğer proinflamatuar mediatörleri açığa çıkarır. Monositlerde LPS, aynı zamanda miyeloid hücreler-1 ve miyeloid DAP 12 ye bağlı lectin reseptörlerini tetikleyerek sitokin trankripsiyonuna da neden olur. Sitokin ekspresyonunun diğer bir yolağı olarak LPS için monositlerde hücreiçi patern tanımlayıcı proteinler yakın zamanda bulunmuştur. Gram-Pozitiv Sepsis Son on yıldır sepsis oluşturan organizmalar olarak Gram-pozitiv bakteriler ön planda bir yer kazandı. Gram-pozitiv bakteriler hücre duvarı komponentlerinden peptidoglikanlar ile tanımlanırlar ve bakteri toksinleri (ekzotoksinler) açığa çıkartırlar. Gram-pozitiv yada negativ sepsis klinik yönden ayırdedilemez, ikisi de benzer yolağı ile transdüksiyon işaretini kullanırlar. İlk tanımlama benzer olup CD14 ve TLR2 reseptörleri ile oluşur. Platelet aktive edici faktör reseptörü ise bazı Gram-pozitiv Streptokokus pnömonei gibi bakterilerde transdüksiyon işaretini kullanırlar. CD14 ile Platelet aktive edici faktör reseptörü NF-kB yolağı yolu ile sitokin oluşumunu başlatırlar. Septik şokun özel bir şekli olan toksik şok sendromu (TŞS) superantijenler diye adlandırılan stafilokok enterotoksinlerin özellikle Staf. Aureus etkisi ve T- cell antijen reseptörü (TCR) yolu ile oluşur. TCR beş değişik elementten: V D J V J oluşur. T-hücresi bu beş elementin antijenin histocompatibility complex inde bulunması ile aktivasyona uğrar. T-hücresi proliferasyonundan ayrı T-hücresi aktivasyonu interferon-gamma, IL-2 ve TNF oluştururken makrofajlardan da IL-1 ile TNF açığa çıkar. Sepsisin Diğer Mikrobiyolojik Stimulusları Sepsis aynı zamanda mantar, virüs ve parazitlarle de ortaya çıkabilir. Bakteri kökenli olmayan ürünlerle transdüksiyon işareti bakteri sepsisi kadar incelenmemiştir. Sitokinlerin açığa çıkmasında mikrobiyoloji etkenlerinden ayrı farklı türlerin varlığı da kabul görmektedir. Proinflamatuar mediatörlerin bu tür infeksiyonlarla açığa çıktığı gösterilmiştir. TLR3 viral tanım için sorumlu bulunmuştur. Candida albicans sepsisinde sitokin yanıtı laminin in C. Albicans a bağlanması ile oluştuğu bilinmektedir. 12

3 Sepsis Patofizyolojisi Sepsiste İmmün Yanıt İnfeksiyonun ilk saatinden sonra aktive makrofajlar ile CD4 T-hücreleri ile TNF ve IL-1 sitokinleri açığa çıkar. Bu primer mediatörler inflamasyonu daha da şiddetlendiren değişik sekonder mediatörlerin açığa çıkmasında rol oynar. Buradaki inflamasyon işaretindeki en önemli adım kompleman sisteminin aktivasyonudur. Antjen-antikor kompleks aktivasyonunun dışında, kompleman sistemi bakteri yüzeyindeki şekerler ve endotoksinlerle stimüle olabilir. C5a kompleman fragmanı, kompleman kaskadının önemli ürünü çok güçlü bir kemoatraktan dır. C5a sepsisin başlangıcında iki saat sonra ortaya çıkar ve proinflamatuar mediatörleri üreten makrofajları stimüle eder. İmmün yanıtı arttıran diğer mediatör infeksiyon stimulusuna yanıt olarak T hücreleri, makrofajları, monositleri ve pituiter hücreleri üreten makrofaj migrasyon inhibitör faktörüdür. Migrasyon inhibitör faktörü sepsisin başlangıcından 8 saat sonra ortaya çıkar ve proinflamatuar mediatörleri oluşturacak T- hücreleri ile makrofajları aktive eder. Sepsisin başlangıcından 24 saat sonra yüksek-mobiliteli B1 protein grubu düzeyi artar ve endotoksine bağlı sepsiste oluşmasında ön plana çıkar. Yüksek-mobiliteli B1 protein grubu nükleer bağlı protein olup, diğer özellikleri yanında NF-kB yi edecek yetenektedir. Sepsisteki bu geç mediatör makrofaj ve nötrofiller tarafından üretilir ve diğer fagositik hücreleri stimüle ederler. Normalde, inflamatuar proses iyi dengelenir ve konağın infeksiyonu yenmesi için gereklidir. Fakat, bazı koşullar altında, inflamasyon prosesinin yayılması infeksiyon bölgesi ile sınırlanamaz ve generalize olmaya başlar. Bu fenomen sistemik inflamatuar yanıt sendromu SIRS diye adlandırılır. SIRS, infeksiyon stimulusu ile sınırlı değildir; pankreatit, yanık, multipl travma ve kalp cerrahisi gibi pekçok durumda mevcuttur. Sepsis infeksiyona bağlı olduğunda SIRS diye adlandırılmaktadır. LPS ye bağlı bölgeleri veya sitokinleri içeren genetik polimorfizm varlığı sepsiste immünolojik yanıtın oluşmasında etkendir. Polimorfizm, TNF promoteri IL-1Ra, CD14, TLR4 ve LPS ye bağlı protein için gösterilmiştir.bu polimorfizmlerin bazıları sepsise bağlı yüksek mortalite veya sepsise daha yüksek yatkınlık durumları ile birarada görünebilmektedir. Sepsisteki immün yanıt sadece proinflamatuar mediatörleri kapsamamaktadır. Diğer pekçok fizyolojik proseste olduğu gibi, organizma bazı reaksiyonları kontrol altında tutmak için inhibitörler üretir. Proinflamatuar mediatörler, IL-4 ve IL-10 gibi antiinflamatuar moleküllerle karşılaşırlar, çünkü CD4 T-hücreleri inflamatuar sitokinlerin (tip 1 helper T-hücreleri) üretiminden antiinflamatuar sitokinlere (tip 2 helper T-hücreleri) değişebilir. Solubl TNF reseptörleri ve IL-1 reseptör antagonistleri sepsisin primer mediatörlerinin etkilerini inhibe etmek için açığa çıkar. T hücreleri, nötrofiller ve makrofajlar da infeksiyon stimulusuna (anerji) yanıtsız hale gelebilir. Antiinflamatuar yanıtın diğer mekanizması genetik olarak programlanmış olan hücrenin ölümüne neden olan otodestrüktif (kendini harabiyete uğratan, yok eden) proteazların açığa çıkması ile apoptozisin 13

4 Prof. Dr. Mois Bahar başlamasıdır. Sepsiste, CD4 T-hücreleri ile foliküler dendritik hücreler gibi immün hücrelerin apoptozisi tespit edilmiştir. Absolü lenfosit sayımları, sepsisli hastalarda önemli derecede azalır.ayrıca, apoptozise uğramış hücreler yaşayan immün hücrelerin fonksiyonlarını bozar. Sepsiste antiinflamatuar yanıt kompansatuar antiinflamatuar yanıt sendromu diye adlandırılır. İnfeksiyona ilk yanıtın hiperinflamasyona eşlik eden hipoimmün durum olduğu belirlenmektedir. Bu durumda, iyileşme mümkün olabilmektedir fakat mikroorganizmaları ortadan kaldırmakta sürenin uzaması ve etkin olamama hastanın ölümü ile sonlanabilmektedir. Böylelikle, antiinflamatuar sitokinlerin serum düzeyleri aynı paralelde proinflamatuar mediatörlerle birarada artar. Bundan dolayı, antiinflamasyon hiperinflamasyon prosesi ile gelişmesini aynı zamanda gösterir. Hernekadar yüksek düzeydeki antiinflamatuar mediatörlerin varlığı bu hastaların mortalitesi ile birarada olmasına rağmen hiper ve hipoinflamasyon arasındaki siklik değişimin klinik rolü açıklanmış değildir. Endotel Disfonksiyonu Endotel hücreleri, kan şekilli elementlerini dokulardan ayırma özelliği dışında, vasküler tonun regülasyonu, koagülasyon ve immün yanıt gibi mültipl fizyolojik fonksiyonları da üstlenmiş bulunmaktadır. Endotel, nitrik oksit (NO), prostasiklinler ve endotelin gibi çeşitli vazoaktif mediatörleri de üretmektedir. NO potent bir vazodilatatör olup L-arginin amino asitinden NO sentazdan meydana gelmektedir. NO direkt yolla damar düz kasını gevşetir. İki değişik endotel NOS formu vardır: konstitüsyonel formu (cnos) ve indüsibl formu (inos). Fizyolojik olarak, cnos aynı zamanda endotelial NOS (enos) sadece küçük miktarlarda NO üretir, ve inos düşük düzeylerde ifade olunur. Sepsiste, inos ekspresyonu IL-1 ve TNF gibi sitokinlerle stimüle olur. Bu durum massif NO üretimiyle devam eder ve yoğun vazodilatasyon oluşur. Hernekadar artmış cnos aktivitesi sepsiste önemli bir rol oynasa bile günümüzde bir tartışma konusudur. İnflamasyon sırasında, endotelial hücreler yüzeylerinde adezyon molekülleri yaratarak lökosit yapışıklıklarına neden olurlar. Bu adezyon molekülleri endotelial lökosit adezyon molekül-1, intraselüler adezyon molekül-1 ve vasküler hücre adezyon molekül-1 içermektedir. Endotelial lökosit adezyon molekül-1 lökosit adezyonunun ilk basamağına, bunu takiben de endotel yüzeyi boyunca lökositin yuvarlanmasına olanak sağlayan bir selektin dir. Lökosit sonunda endotelin üzerinden dokuya doğru yönelir, ayrıca intraselüler adezyon molekül-1 ve vasküler hücre adezyon molekül-1 ekspresyonu ile endotelial hücrelerine ve lökositlere yönlendirilir. Doku içine lökositlerin migrasyonu immün hücreleri infeksiyon alanına hareket ettiren bir mekanizmadır. Buna rağmen, sepsiste olduğu gibi generalize inflamasyonda değişik organlarda endotelial hücreler infeksiyon alanından uzaklaşır, adezyon molekülerini aktive ederek dolaşımdaki lökositleri vasküler sahada yuvarlayarak sıkıştırır. Endotelial hücrelerdeki aderans lökositleri aktive 14

5 Sepsis Patofizyolojisi eder ve solunumsal burst (güç) yaratır. Bu solunumsal burst elastaz, miyeloperokjsidaz ve reaktif oksijen türleri gibi sitotoksik maddelerin açığa çıkmasına neden olur. Bu maddeler endotelial hücrelerle çevredeki dokuları tahrip etme yeteneğine sahiptir. Endotelial hücre harabiyeti kapiller kaçaklara neden olur böylelikle intravasküler sıvı ekstraselüler kompartımana geçer ve dokularda ödeme neden olur. Endotelial hücreler hücre membranındaki heparan sulfat ekspresyonu sayesinde antikoagülan bir yüzeye sahiptirler, plazminojen aktivatörü ve protein C nin açığa çıkmasına neden olur. Fakat sepsis, hemostatik dengeyi prokoagülatuar bir duruma yöneltir. KAYNAKLAR 1. Reinhart K, Bloos F, Brunkhorst : Pathophisiology of sepsis and MOF Chapter 146 (kısmi tercümesidir) p.1249 in Texbook of Critical Care 5th Ed