Deneysel ve klinik araştırmalar. rmalara giriş. Ekspirasyon

Transkript

1 Deneysel ve klinik araştırmalar rmalara giriş Ekspirasyon syon havasında NO ölçümü Dr. İ.. KıvılcK lcım Oğuzülgen

2 AMAÇ Kurs sonunda deneysel çalışmalarla ilgilenen doktorlara nitrik oksit, ölçüm m teknikleri ve ölçüm m ekipmanı ile ilgili bilgi kazandırmak.

3 Öğrenim Hedefleri Ekshale nitrik oksidin oluşum um mekanizmasını ve ölçüm amacını tanımlayabilmek Ölçüm m tekniklerini tanımlayabilmek Ölçüm m yapan cihazlar hakkında bilgi sahibi olabilmek Ekshale hava ölçümlerini yorumlayabilmek Klinik araştırmalardaki rmalardaki yerini tanımlayabilmek Geçerlili erliliği i ve güvenilirlig venilirliği i hakkında bilgi sahibi olabilmek

4 Havayolu inflamasyonunun değerlendirilmesinde erlendirilmesinde kullanılan lan yöntemlery Noninvaziv yöntemler: y İndirek yöntem y BHR gösterilmesig İnvaziv yöntem y Bronkoskopik örneklem İndükte balgam Yoğunlaştırılmış ekspiryum havası Ekshale Gazlar

5 Ekspirasyon havasındaki inflamasyon belirteçleri: leri: Nitrik Oksid (NO) Karbon Monoksid (CO) Etan-Pentan Ekspirasyon havası ısısı Bronşiyal kan akımı Ekshale Gazlar

6 Nitrik Oksid (NO) Ekspirasyon havasında en uzun süreden s beri ve en çok çalışılan ekshale gazdır. İNFLAMASYON belirtecidir.

7 1987 Palmer RMJ et al. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium- derived relaxing factor. Nature 1987; 327: Endotel kaynaklı gevşetici derived relaxing factor. faktör = NO 1991 Gustafsson LE et al. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and human. Biochem Biophys Res Commun 1991; 181: Ekspirasyon havasında NO ölçümü 1993 Astımlı Alving K et al. hastalarda Increased amount ekspirasyon of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. havasında 70. NO artışı in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993; 6:

8 Hava yolu inflamasyonunun değerlendirilmesinde erlendirilmesinde noninvaziv yöntemlerin y avantajları: Hastalar tarafından kolay kabul edilir olmaları Tekrarlanabilir olmaları Ağır r olgularda dahi uygulanabilir olmaları Çocuklarda uygulanabilir olmaları Hastalığı ığın n seyri, tedaviye yanıt t ve hastalık kontrolü amacıyla kullanılabilir labilir olmaları

9 Havayolunda NO oluşum um patogenezi Makrofaj LÜMEN IL-1β+TNFα NO NO inos Ekspiryum havası Epitel hücresi MUKOZA NO Vazodilatasyon Ödem Eozinofilik İnflamasyon

10 Ekshale NO analizörleri:

11 NO analizörleri NIOX,, Aerocrine, Sweden, LR2000, Logan Res Ltd, Rochester, UK ECO Physics, ECOPHYSICS, Duernten, Switzerland //ic.net/ecophys Sievers,, Ionics Instruments, Boulder, USA

12 Nitrik Oksit Analizör çeşitleri Kemiluminisans Aerocrine, Logan, Ecomedics, Sievers Elektrokimyasal Medisoft, Aerocrine

13 Nitrik Oksit ölçüm m hazırl rlıkları Hastanın n hazırlanmas rlanması Ölçümden 1 st önce yemek yememeli birşey içmemeli Öçlümden 1 st içerisinde ciddi egzersiz yapmamış olmalı Aldığı ilaçlar kaydedilmeli Cihazın n hazırlanmas rlanması Ortam koşulları Oda havasındaki NO Kalibrasyon Kalibrasyon gazı İlgili malzemelerin gözden geçirilmesi Ağız parçasının kontrolü

14 Ekshale NO ölçümü standartize edilmiştir: Kharatinov S, Alving K, Barnes PJ. Exhaled and Nasal Nitric Oxide Measurements: Recommendations (ERS TASK FORCE). ATS/ERS Eur Respir Recommendations J 1997; 10: for Standardized Procedures ATS.. Recommendations for Standart Procedures for the Online for the Online and Offline Measurement of Exhaled and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Lower Oxide Respiratory and Nasal Nitric Oxide in Adults and Nasal and Children Nitric Oxide, AJRCCM 1999; 160: Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: ERS/ATS Statement. Measurement of exhaled nitric oxide in children, Eur Respir J 2002; 20:

15 Sinüs örnekleri ( ppb) Nasal soluk havası (15-40 ppb) Oral soluk havası (5-15 ppb) Trakeal soluk havası (<3 ppb) Solunum sistemini farklı seviyelerinde kemilüminisans minisans analizörle ölçülen NO değerleri erleri Nat Med 1995;1:370 3.

16 Ekshale NO ölçüm m tekniği: i: Rahat pozisyonda oturan hastaya ağıa ğız z parças asından 2-32 sn boyunca NO-free hava inhalasyonu yaptırılmal lmalıdır (NO<5ppb). Hasta TLC ye kadar soluduktan sonra, nefesini tutmadan 0.05 L/sn lik akım m hızıh ile ağıa ğız z parçac acığı tarafından oluşturulan cm H 2 O luk basınca karşı nefesini verir. (Rezistansa karşı yapılan ekspirasyonla levator veli palatini kası aktivasyonu ile yumuşak damak kapanarak nasal NO kontaminasyonu önlenmiş olur).

17 Ekshale NO ölçüm m tekniği-2: Ekshalasyon süresi s erişkinlerde 6 sn nin nin üzerinde olmalıdır. Bu süre s plato konsantrasyonuna ulaşı şılması için in gerekli süredir. s Plato değeri eri birbiri ile %10 uyum içinde i inde olan en az iki ölçümün n ortalaması sonuç değerini erini verir. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:

18 Ekspiratuvar rezistans 3 yönly nlü valv İnspire edilen gaz Akım ölçer Ağız z parças ası NO Analizörünün mekanizması (online ölçüm)

19 Online ölçüm m (Kemilüminisans) minisans)

20 Taşı şınabilir analizörle online ölçüm (Elektrokimyasal)

21

22

23 NO Analizörünün mekanizması (offline ölçüm)

24 Offline ölçüm

25 Farkl klı analizörlerin birbiri ile korelasyonu çok iyi bulunmuştur tur. Alving K et al. Respir Res 2006; 7: Muller et al. Respir Med 2006

26 Ekshale edilen havadaki NO in fraksiyone konsantrasyonunun (FE NO ) ölçüm m birimi milyardaki parça a miktarı (parts per bilion: ppb) olarak ifade edilir. Bu değer er litredeki nanolitreye eşdee değerdir. erdir. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:

27 Astım m tanısı için in eşik e değer? er? FE NO > 15 ppb Astım m tanısı için in spesifisitesi %90, PPV %95 1 FE NO > 16 ppb Astım m tanısı için in spesifisite %90, PPV>% Dupont LJ et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: A861 2 Dupont LJ et al. Chest 2003;123:751-6.

28 Sağlıkl klı erişkinler FENO düzeylerid Olgu (n) FENO (ppb) Akım m hızı h (ml/sn) Chatkin et al, Foresi et al, Kharotinov et al, Malerba et al, Olin et al, Olin et al, Papi et al, Sandrini et al, ElHalawani et al, Tornberg et al, Sağlıkl klı erişinlerin inlerin %97 sinde NO < 35 ppb

29 Ölçümleri yorumlamak (tanı)

30 Ölçümleri yorumlamak (tedavi)

31 Ekshale NO değerlerini erlerini etkileyen faktörler Yaş,, cinsiyet Solunum manevraları Nefesi tutmak Sigara Balgam indüksiyonu Kafein Nirtatdan zengin diyet Alkol tüketimit Menstrual siklus Gebelik Sirkadyen ritm Solunum yolu enfeksiyonları İlaçlarlar Egzersiz Orak hücreli h anemi Kardiyopulmoner bypass Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:

32 Ekshale NO nun kullanıld ldığı hastalıklar: Astım Primer siliyer diskinezi KOAH Sakoidoz IPF Bronşektazi AC transplantasyonu Kharitonov SA, Eur Respir Rev, 1999

33 Ekshale NO ölçümünün n astım kliniğindeki indeki yeri

34 Astıml mlı olgularda ekshale NO: Yazar, yıly Ekshale NO (ppb) Astıml mlı olgular Kontrol grubu Oran Kharitonov et al, (çocuk)( Olin et al, 2000 Kharitonov et al, (erişkin) (erşkin) Scollo et al, (çocuk)( Malmberg et al, (çocuk)( Sacco et al, (çocuk)( Silvestri et al (çocuk)( Smith et al, (erişkin+ kin+çocuk) Leung et al, (çocuk)(

35 Astımlı hastalar P<0.001 Ekshale NO Ekshale NO ( (ppb ppb) Ekshale NO (ppb) Kontrol Hafif Orta Ağır KOAH Astım Kontrol (prn salbut.) (inh steroid) Astım (oral ) (oral steroid) 16 ppb Jatakanon Barnes PJ et al. Thorax 1996 Fabri LM A et et al. al. AJRCCM AJRCCM Astım m tanısı-ast astım m ağıa ğırlığı

36 1000 p< p<0.001 Ekshale NO (ppb) Astım m Remisyon Kontrol Latent havayolu inflamasyonunun saptanması ve monitorizasyonunda. Normal SFT, negatif BPT olan, balgam ECP düzeyi d yüksek y olan subklinik astım lı hastaların n tanısında. nda. Epidemiyolojik çalışmalarda van den Toorn LM et al. AJRCCM 2000 Withers NJ et al. Eur Respir J, 1998 Van Amsterdam JG et al. Int Arch Occup Environ Health, 1999

37 1 0,5 0 p<0.05 Balgamda eosinofil (%) Day-time SS Night-time SS Bronchodilator Blood Eos Sputum Eos. consump. p< Pre Mens Post Mens. Post Mens. Pre Mens. FENO Hafta NO (ppb) & PEF var. (%) Pre Mens. p<0.05 Post Mens. Jatakanon A et al. AJRCCM 2000 Oguzulgen IK et al. J Asthma, 2002 Astım m kontrolünde. nde.

38 Ekshale NO (% değişim) eno (ppb) Hafif astım n:12/grup Budesonid/plasebo Nedocromil Steroid sodium kesilince p<0.05 p<0.05 Placebo Budesonide 100µg Budesonide 400µg Tedavi öncesi Tedavi Tedavi öncesi Tedavi sonrası sonrası Günler Türktaş Kharatinov H et al. S et Gazi al. Med Thorax J Astımda tedavinin etkinliğinin inin değerlendirilmesinde erlendirilmesinde

39 r= P=0.015 Astım m kontrolünün n değerlendirilmesinde erlendirilmesinde Oguzulgen IK et al. WAM, 2007

40 NO (ppb) 50 0 Kontrol Non-astmatik Öks-varyant Astım öksürük Astım Chatkin JM et al. AJRCCM, 1999 Kronik öksürük k ayırıcı tanısında. nda.

41 Steroid yanıtının n belirlenmesinde: Başlang langıç NO düezyi yüksek olan ve uygun antiinflamatuvar tedavi ile NO düzeyi d düşmeyen meyen olgularda steroid rezistansı veya ağır r zor astım m akla gelmelidir Payne D et al. Thorax 2001;56: Silkoff PE et al. J Allergy Clin Immunol 2005;116:

42 Mesleksel astım m tanısında: nda: Laboratuvar hayvanlarına na bağlı mesleksel astımda Kızıl l sedir ağaca acına bağlı mesleksel astımda Difenildiizosiyanat ve latekse bağlı mesleksel astımda Kaynak işçilii iliğine ine bağlı astımın n erken tanısında nda Ekshale NO düzeyinin d artışı tanıda anlamlıdır. Adisesh LA et al. Clin Exp Alergy,1998 Obata H et al. Eur Respir J, 1999 Allmers H et al. Int Arch Occup Environ Health, 2000 Lund MB et al. Occup Environ Med, 2000

43 p< p< p<0.001 Ekshale NO (ppb) p<0.05 p<0.01 p<0.002 Kronik bronşitli Sigara içmeyenler Stabil KOAH Sigara içenler Sigarayı bırakanlar KOAH Atağı Maziak W et al. AJRCCM, 1998 KOAH ataklarının n tanısında nda

44 İç ve dışd ortamda partikül l yoğunlu unluğunda unda 10 microg/m 3 artışı ışın n ekshale NO artışı ışına neden olduğu gösterilmiştir. tir. Ekshale NO ölçümü hava kirliliğinin inin etkilerinin değerlendirildi erlendirildiği i epidemiyolojik çalışmalarda kullanılabilir. labilir. Koening JQ et al. Environt Health Perspect, 2003

45 %95 GA NO (ppb) Dış ortamda Yeraltında çalışanlar (n:26) çalışanlar (n:29)* Diğer mesleksel Akciğer Hastalıklar klarının tanısında nda *Ulvestad B et al. Eur Respir J, 2001 Olin AC et al. Ur Respir J, 1999 Kolbeck KG et al. Eur Respir J, 2000

46 Eozinofiller Metakolin provokasyonu Ekshale NO (ppb) r=0.48 p=0.003 log PC 20 (mg/ml) r=-0.64 P<0.001 Balgam eozinofilisi(%) Ekshale NO (ppb) Ekshale NO nun diğer inflamasyon belirteçleri leri ile korelasyonu iyi bulunmuştur. Jatakanon et al. Thorax, 1998 Turktas H et al. J Asthma 2003

47 Geçerlilik, erlilik, güvenilirlik, g tekrarlanabilirlilik: Tekraralanabilirliği çok yüksek 637 olguda ortalama standart sapma 2.1 ppb bulunmuş. NO da 4 ppb değişiklik iklik inflamasyondaki değişikli ikliği yanıtt ttığı gösterilmiş. Aerocrin pdf

48 ÖZET: Steroid tedavisine çok duyarlı ve hızlh zlı yanıt t veren bir belirteç olarak astım m tedavisinin takibinde kullanılabilir. labilir. Astım m kontrolünün n kaybını erken öngörebileceğine ine dair artan sayıda kanıtlar vardır NO da yanıts tsızlık steroid rezistansını veya tedaviye uyum sorununu akla getirmelidir. Nonspesifik olması nedeni ile üst solunum yolu enfeksiyonu, tüberküloz, bronşektazi KOAH da da artabilir Astımı,, kronik öksürük, k, siliyer diskinezi ve kistik fizrozis ayırıcı tanısında nda yeri nettir.

49