Fertilite prezervasyonu. Doç. Dr. Aylin Pelin Çil İSTANBUL MEMORİAL HASTANESİ ART VE GENETİK MERKEZI 6 Mart 2015

Transkript

1 Fertilite prezervasyonu Doç. Dr. Aylin Pelin Çil İSTANBUL MEMORİAL HASTANESİ ART VE GENETİK MERKEZI 6 Mart 2015

2 Fertilite Prezervasyonu ya da Üremenin korunması nedir? Fertilitenin devamlılığını sağlayabilmek amacıyla; Oosit Over dokusu Embriyonun saklanması Overlerin gonadotoksisite maruziyetinden korunmasıdır.

3 Fertilite Prezervasyonu Endikasyonları Üreme kapasitesinde azalma riski yaratabilecek her durum fertilite prezervasyonu endikasyonu olabilir

4 Türkiye`de Fertilite Prezervasyonu Endikasyonları 30 Eylül 2014, sayılı ÜYTE yönetmeliği a)kemoterapi ve radyoterapi gibi gonad hücrelerine zarar veren tedaviler öncesinde, b)üreme fonksiyonlarının kaybedilmesine yol açacak olan ameliyatlar (yumurtalıkların alınması gibi operasyonlar) öncesinde c)düşük over rezervi olup henüz doğurmamış veya aile öyküsünde erken menopoz hikayesinin üç uzman tabipten oluşan sağlık kurulu raporu ile belgelendirilmesi durumunda

5 Yönetmeliğin a ve b maddesinin işaret Kanser hastalarında ettiği durumlar Kemoterapi ilaçları ve hedefli tedaviler öncesinde Radyoterapi öncesinde Tedavi amaçlı kemik iliği transplantasyonu için myeloablasyon amaçlı yüksek doz kemoterapi ve/veya radyasyon uygulanması gereken hastalıklarda Talasemi major, Fankoni anemisi, Orak hücreli anemi, Aplastik anemi, Hemakromatozis, Myeloproliferatif hastalık Otoimmun ve sistemik hastalıklar ve immunosupresyon amaçlı sitotoksik ajan kullanımı gerektiren durumlarda SLE, Kronik böbrek hastalığı vb Cerrahi gerektiren hastalıklar ya da geçirilmiş overyan cerrahi durumunda Benign/Borderline over tümörleri, Endometrioma (özellikle bilateral), BRCA-1 ve BRCA-2 mutasyon taşıyıcıları

6 Yönetmeliğin c maddesinin işaret ettiği durumlar Over rezervinin ya da üreme fonksiyonunun azaldığını gösteren belirteçler nelerdir? AMH <1,3 ng/dl FSH 10 IU / ml Ultrasonografi ile iki overdeki AFC toplamı 7 38 yaş ve üzerinde olmak Over rezervinin azalma riski olan durumlar nelerdir? Ailevi erken menopoz öyküsü Genetik hastalıklar Turner Sendromu, FMR-1 gen mutasyonu, Musküler distrofi taşıyıcılığı, BRCA-1 mutasyon taşıyıcılığı, BMP-15 mutasyon Metabolik-otoimmun hastalıklar Galaktozemi Otoimmun hastalıklar İdeal olan yaşa özgü normogramları kullanmak

7 Fertilite Prezervasyonu için başvuran hasta profili KANSER HASTALARI AZALMIŞ OVER REZERVİ RİSKİ İLE KARŞIKARŞIYA KALAN HASTALAR

8 Kanser istatistikleri 40y altı en sık görülen kanserler SURVIVAL

9 Kanser hastasına yaklaşım BİRİNCİL AMAÇ Mortalitenin düşürülmesi, sağkalımın arttırılması İKİNCİL AMAÇ Yaşam kalitesinin arttırılması FERTİLİTENİN KORUNMASI!!!!

10 Kanser tedavileri sonrasında reprodüktif sonuçlara etki eden faktörler Chemotherapy Dose-Duration-Frequencycombination therapy

11 1. Over rezervi ve etkileyen faktörler

12 Over Rezervi- Fonksiyonel over rezervi Overdeki primordial folikül havuzu (herhangi bir zamanda folikül populasyonunun %90`inin olu;turmaktadır)

13 Yaş & Over rezervi 20. gebelik haftasında 6-7 milyon Doğumda 1-2 milyon Pubertede Folikül sayısı Menapozda 100 YAŞ Wallace and Kelsey (2010).

14 Over rezervini etkileyen faktörler Kemoterapi ve/veya radyoterapi sırasındaki yaş ve over rezervi, Tümörün tipi?? BRCA mutasyonu Kemoterapötik ajanın tipi ve farklı kombinasyonları, Kemoterapi ya da radyoterapinin toplam dozu,

15 BRCA mutasyon taşıyıcılığı BRCA-1`de mutasyona bağlı DNA çift sarmal kırık tamirinde bozulma Over rezervinde azalma Titus S, Sci Transl Med, 2013

16 2. Kemoterapi ve radyoterapinin over fonksiyonları üzerine etkisi

17 Kemoterapinin Over üzerine etkisi 2. Primordial foliküller 3. Büyüyen foliküller 1. Damarlar Acute reduction in ovarian blood volume and narrowing of the small vessels 4. Stroma Stromal fibrosis Blood vessel obstruction causes localized ischemia damage causing the loss of primordial follicles in that area

18 Kemoterapi sonrası DNA hasarına kadar geçen süre - Doksorubisin 3 dk içinde kan akımında azalma 1. Damarlar Bar-Joseph et al., saat içinde ölçülebilen DNA hasarı 4. Stroma 2 saat içinde ölçülebilen DNA hasarı Granuloza hücreleri Attenuating agents have to be administered prior to, as well as, concurrently with chemotherapy Roti Roti et al., 2012

19 Chemo drug groups Alkylating agents Platinum derivatives Antracycline antibiotics Plant alkaloids Agents Mecanism of action Gonadotoxicity Cyclophosphamide Metkloretamine Chlorambusil Melfalan,İsofosfamid Busulfan Cisplatin Carboplatine Daunorubicine Bleomicine Adriamicine (Doxorubicine) Vinblastine Vincristine Methotrexate 5-FU Floxuridine Cytarabin Nitrojen mustard Streptozosin Dakarbazin Prokarbazin Have extremely damaging effects on the ovary Familiari et al., 1993; Ataya et al., 1995; Meirow et al., 1999 Responsible for the highest age-adjusted odds ratio of ovarian failure rates, followed by other drug families Meirow et al., 2010 Carry a medium risk of amenorrhea Maneschi et al., 1994; Meirow, 2000; Nozaki et al., 2009 Cisplatin has been shown to induce DNA damage in the ovary, possibly via c-abl tyrosine kinase and p63 activation Blommaert et al., 1996, Gonfloni et al., 2009 Genetic effects on the oocyte result in early embryonic mortality and marked aneuploidy Higdon et al., 1992 Dominant lethal mutations and aneuploidy in maturing/preovulatory oocytes in female mice Mailhes 1995 Clinically, impact on fertility has variously been categorized as medium and low risk Blumenfeld, 2012, Meirow et al., 2010 Aneuploidy inducing Animal studies showhigh levels of aneuploidy in oocytes exposed to vinblastine Mailhes, 1995 Clinical studies however document no increased risk of ovarian failure Meirow, 2000; Lee et al., 2006 Limited data available Some indications do not have impact on fertility - ectopic pregnancy Mol et al., 2008; Oriol et al., 2008 Addition of Mtx& 5FU to alkylating agent regimens was not associated with an increase in amenorrhea Bines., 1996 Taxanes İmatinib Low or no increased risk of amenorrhea Davis, 2005; Reh, 2008; Han, 2009; Abusief., 2010; Ganz, 2011 Gonadal toxicity with high FSH levels and an increase in the incidence of amenorrhea Anderson, 2006, Han., 2009 Biologic agents Herceptin, Tamoxifen Rituximab Have indirect negative effect by extending adjuvan treatment beyond the current 5 years. High Medium Low & medium Low Low Antimetabolites Unknownconflicting results Unknownunlikely

20 RADYOTERAPİ ve Gondadotoksisite Radyoterapi protokolü Dozu Yaş grubu Gonadotoksi site Tüm vücut ışınlanması (Kemik iliği Yüksek transplantasyonu ya da kök hücre nakli için ) Pelvik ya da tüm abdomen ışınlanması 6 Gy Erişkin Yüksek Pelvik ya da tüm abdomen ışınlanması 10 Gy Postpubertal kızlar Yüksek Pelvik ya da tüm abdomen ışınlanması 15 Gy Prepubertal kızlar Yüksek Pelvik ya da tüm abdomen ışınlanması 5-10 Gy Postpubertal kızlar Orta Pelvik ya da tüm abdomen ışınlanması Gy Prepubertal kızlar Orta Kraniospinal radyoterapi 25 Gy Orta

21 Kanser tedavisi ve over fonsiyonları KEMOTERAPİ ve RADYOTERAPI Akut overyan yetmezlik- Amenorrhea Geçici/kalıcı amenore Azalmış over rezervi-fertilitenin kaybı Prematür overyan yetmezlik & menapoz Aneuploidi artışı abort artışı RADYOTERAPİ Düşük riskinde artış İntrauterin büyüme geriliği Düşük doğum ağırlıklı fetüs Erken doğum riskinde artış Plasental anomalilerde artış Yen&Jaffe reproductive endocrinology-7th edition

22 Kombine-kemoterapi protokolleri sonrası overyan yetmezlik Meirow et al, 2010

23 Kemoterapi ve Amenore (Meme Kanseri) Yaş Amenore (1 yıl) <40 33% >40 75% Lee, 2009

24 Menopoz Olasılığı Goodwin, 1999

25 Cancer 2012;118: Retrospektif anket çalışması: 1041 kadın; 18-40y Anket soruları; Akut overyan yetmezlik (AOI): Tx sonrası menslerin kesilmesi Erken menapoz: 45 y önce menapoz İnfertilite: gebe kalamama

26 Kemoterapi sonrası over fonksiyonları Kemoterapi sonrası mensler Kanser Tipi Akut Overyan Yetmezlik Infertil fakat mensleri devam ediyor Erken menapoz Lösemi 3% 30% 9% HL 8% 33% 9% NHL 10% 26% 20% Meme 13% 61% 28% GI 7% 53% 13% Letourneau, et al, 2012

27 Kemoterapi sonrası overyan fonksiyonlar Kemoterapi sonrası mensler Kanser Tipi Akut Overyan Yetmezlik Infertil fakat mensleri devam ediyor Erken menapoz Lösemi 3% 30% 9% HL 8% 33% 9% NHL 10% 26% 20% Meme 13% 61% 28% GI 7% 53% 13% Letourneau, et al, 2012

28 Yaş, Kanser tipi Akut Overyan Yetmezlik Letourneau et al., 2012

29 Yaş, Kanser tipi Akut Overyan Yetmezlik Letourneau et al., 2012

30 Yaş, Kanser tipi Akut Overyan Yetmezlik Letourneau et al., 2012

31 Kemoterapi sonrası over fonksiyonları Kemoterapi sonrası mensler Kanser Tipi Akut Overyan Yetmezlik Infertil fakat mensleri devam ediyor Erken menapoz Lösemi 3% 30% 9% HL 8% 33% 9% NHL 10% 26% 20% Meme 13% 61% 28% GI 7% 53% 13% Letourneau, et al, 2012

32 Erken Menapoz Younger women have many more years to have menses Letourneau et al, 2012

33 Erken Menapoz Letourneau et al, 2012

34 Letourneau et al, 2012

35 Geçici Amenore Proportion 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Probability of menses returning after loss of menses Breast (n=93)** HD (n=56)* NHL (n=55)** GI (n=9) 0,2 0, Age at Diagnosis Letourneau et al, 2013

36 3. Fertilite koruma seçenekleri

37 Fertilite Koruma seçenekleri Kanser cerrahisi Pelvik organlara radyasyon tx Fertilite koruyucu cerrahi Uterusun korunması Kriyoprezervasyon Shielding/ overyan transpozisyon Kriyoprezervasyon Gonadotoksik tedaviler/ Kx Kriyoprezervasyon: Oosit, embryo, over dokusu Esrojen duyarli meme kanseri için hormon tx Kriyoprezervasyon; >33y + 5yıllık TMX > yıllık TMX (ATLAS) Fertilite yaşla azalır Rodriguez KA et al, 2014

38 4. Canlı doğum oranları

39 Fertilite Koruma seçenekleri Canlı doğum oranları Embryo dondurma Taze ART siklusları ile aynı Oosit dondurma Over dokusu dondurma Dondurulmuş vs taze donor oosit: OPR eşit LB/ET: 28% (infertil hastaların kendi oositleri) Individual patient data meta-analizi >70 gebelik Cobo A, Hum Reprod 2010 Rienzi L, Hum Reprod 2012 Cil AP, Fertil Steril 2013

40 Yaşa göre stratifiye edilmiş çözülen oosit başına canlı doğum oranları 30y y Cil AP, Fertil Steril 2013

41 Yaşa göre stratifiye edilmiş transfer edilen embriyo başına canlı doğum oranları Cil AP, Fertil Steril y y

42 Oosit dondurma için yaş, çözülen oosit, transfer edilen embriyo başına canlı doğum oranları Cil AP, Fertil Steril 2013 Slow Freezing Oocytes Thawed Oocytes Injected Embryos transferred Age Vitrification Oocytes Thawed Oocytes Injected Embryos transferred Age

43 5. Bilgilendirme yapılan hastalarda fertilite prezervasyonu kararında rol oynayan faktörler Zamanlama- ART ye siklusun herhangi bir zamanında başlanabileceğinin bilinmesi ART nin kanser üzerine negatif etkisinin olmadığının anlaşılması- Aromataz inhibitörlerinin kullanımı Fertilite prezervasyon seçeneklerine ulaşım Karar verme aşaması (bireyselleştirilmiş olarak her hastaya tedavi sonrası üreme potansiyelini kaybetme riskini tanımlamadaki zorluklar) Maaliyet

44 Eve götürülecek mesajlar Bireyselleştirilmiş yaklaşım Yaş, kanser tipi, sosyal statü İnfertilite ihtimali doğru değerlendirilmelidir Erken menapoz Genç yaştaki hastalarda ihtimal daha fazla Yaşa göre canlı doğum başarısı

45 ÖZET Hasta, onkolog ve jinekolog arasındaki iletişim önemli Random start tedavi süresi 2 hafta Gecikmeleri engellemeliyiz is important Hastanın erken refere edilmesi önemli Estrogen reseptor positif hastalıkta eş zamanlı oncomitant Letrozole or Tamoxifen kullanımı Güvenli

46

47 OLGU SUNUMU 30 y G0, evli Hodgkin Lenfoma Tedavi 6 kür Kemoterapi (ABVD)

48 Yaş, Kanser tipi Akut Overyan Yetmezlik Letourneau et al., 2012

49 Geçici Amenore Proportion 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Probability of menses returning after loss of menses Breast (n=93)** HD (n=56)* NHL (n=55)** GI (n=9) 0,2 0, Age at Diagnosis Letourneau et al, 2013

50 Erken Menapoz Letourneau et al, 2012

51 Yaşa göre stratifiye edilmiş çözülen oosit başına canlı doğum oranları 30y y

52 OLGU NASIL KONSULTE EDİLMELİ Kemoterapi riskleri Akut overyan yetmezlik 20% Geçici Amenore 75% mensler geri dönecektir Erken Menopoz 22% - 40 lı yaşlarda erken menapoz

53 OLGU KOS SONUÇLARI Toplanan oosit sayısı: 22 Matür oosit sayısı: 15 Fertilize: 15 Blastosist dönemde dondurulan embryo sayısı: 10 Embryo gradeleri: 5AA x4 5AB x2 4AB x3 4BB X1

54 Doğumda/menarşta az sayıda folikülle giden durumlar Turner sendromu İdiopatik ya da genetik Folikül seçimi ile ilgili genlerin mutasyonu hızlı folikül azalması FMR1 mutasyonu AMHR2 gene AIER gene Diğer gen mutasyonları BRCA1 mutatasyonu Yer kaplayan lezyonlar ve iatrojenik faktörler Overyan cerrahi Kemoterapi Radyoterapi Kemik iliği transplantasyonu Diğer medikal risk faktörleri Endometriozis PCOS* FMR1 mutasyonu ve otoimmünite varlığında Otoimmünite Tiroid, adrenal, diğer, otoimmun poliglandüler sendromlar, ailevi otoimmun hastalık hikayesi, tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü Ailevi erken menapoz öyküsü PAP smear for the detection of POS. Prospective FOR screening in young high risk patients

55 A validated model of serum anti-müllerian hormone from conception to menopause. Kelsey TW, PLoS One. 2011

56 Bilgilendirme neleri kapsamalıdır? 1. Over rezervi (intrauterin menapoz) ve etkileyen faktörler 2. Kemoterapi ve radyoterapinin over fonksiyonları üzerine etkisi 3. Fertilite koruma seçenekleri Embriyo dondurma Oosit dondurma Over doku dondurma vb 4. Canlı doğum oranları 5. Karar vermede rol oynayan faktörler