Antibiyotiklerin Farmakokinetik ve Farmakodinamiği

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Antibiyotiklerin Farmakokinetik ve Farmakodinamiği"

Iskander Kunt
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Antibiyotiklerin Farmakokinetik ve Farmakodinamiği Prof. Dr. Alper B. İskit Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Mayıs 2007

2 Farmakolojik açıdan optimal tedavi için dikkat edilecek bazı noktalar Molekülün PK/PD özellikleri Etkin plazma seviyesini sağlayacak en uygun dozlam 2. Enfeksiyon bölgesinde etkin konsantrasyon Molekülün fizik-kimyasal özellikleri anatomik bariyer olup olmaması

4 Klinik olarak yararlı antibiyotik sınıflamaları 1) Spektrum 2) Hücresel etki mekanizmaları Bakterisidal/statik 1. Modası geçmiş sınıflama 2. İn vitro durumlarda geçerli olabilir, standardize edilmiş 3. İn vivo? 3) PK/PD özelliklere göre İlaç seçimi ve günlük dozlamda oldukça yararlı 1. Zaman-bağımlı antibiyotikler 2. Konsantrasyon-bağımlı antibiyotikler

5 Log konsantrasyon Cmax:Tepe AUC= area under curve Cons, EAA PK/PD parametreler Cmax/MİK EAA/MİK T>MİK MİK T>MİK Zaman

6 Zaman-bağımlı Konsantrasyon bağımlı Beta laktamlar Glikopeptidler Oksazolidinonlar Makrolidler farmakodinamik etkinlik belirleyicisi: serum ilaç düzeyinin, patojenin MİK değerinin üzerinde olduğu süre (zaman) (t>mik) Aminoglikozidler Florokinolonlar Metronidazol *farmakodinamik etkinlik belirleyicileri: a) Cmax/MİK b) EAA/MİK

7 Zaman-bağımlı ajanlarda yeterli etkinlik için Gerçekte, çok yüksek serum düzeylerinde olsalar bile, zaman-bağımlı ilaçların etkinliği, çok az artar Maksimum etkiye, MİK değerinin 4-5 katı düzeylerde olduklarında ulaşılır 1. t>mik (MİK değerinin üzerindeki zaman) sürekli klinik etkinlikten emin olmak için: t>mik süresinin dozlam aralığından büyük olması gereklidir İlaç düzeyi MİK değerinden devamlı yüksek olmasıyla başarılır (Cmin>MİK)

9 Zaman-bağımlı ajanlarda diğer parametreler 2. C min >MİK a) immunsupresifler b) ağır gram (-) enf.ların beta-laktamlarla tedavisi (karbapenem hariç) Bazı in vivo çalışmalarda EAA/MİK değeri iyi bir parametre (örn, vankomisin) EAA 24sa /MİK parametresi, konsantrasyon-bağımlı ajanlarla da etkinliğin bir göstergesi olarak alınabilir EAA 24sa /MİK değeri: Dozlam aralığı önemli olmaksızın günlük total doza bağlı 24 saat devamlı infüzyon

10 Devamlı infuzyon Kateter ilişkili MRSA bakteremi Vankomisin Serum düzeyi sürekli >10 mg/dl üzerinde Klinik etkinlik sağlanmış Kısa yarıömürlü (6-8 saat) zaman-bağımlı ab ler için, devamlı iv infüzyon devamlı infüzyon aynı zamanda en tutarlı C min >MİK değerlerini sağlar

11 Konsantrasyon-bağımlı ajanlar Konsantrasyonları arttıkça antibakteriyel potansları ve etki hızları progresif olarak artar PD etkinlik belirleyicileri: C max /MİK (Tepe/MIC) EAA/MİK Korelasyon (tepe, EAA ) EAA/MİK oranı, günlük total doza bağımlıdır (dozlam aralığından bağımsız) Cmax/MİK oranı dozlam aralığına bağlıdır t ½, postantibiyotik etki EAA/MİK daha fazla önem kazanır

13 Florokinolonlar EAA/MİK oranı öneminin ilk keşfedilen ajanlar Cipro: Pnömonide bu oran > olmalı Yakın tarihli bir çalışma, Gr (-) için EAA/MIC değeri > Gr (+) için EAA/MIC değeri > Bakteriyel eradikasyon 7 gün >250 Bakteriyel eradikasyon 1.9 gün Direnç minimum Cmax/MIC: olmalı, klinik etkinlik ve direnç gelişimini önlem için

14 Aminoglikozitler t ½ kısa, fakat postantibiyotik etkileri var. Bu özellik etkinliklerini artırır Günlük total doz bir seferde verildiğinde, taşıyıcı aracılı taşınma kinetiği hızla doyar, böylece taşıyıcı tekrar uygun hale gelmeden ilaçların böbreklerden atılması sağlanıyor Tek doz/gün uygulanmaları nefrotoksisite riskini artırmamakta

15 Zamana bağlı etki Beta-laktamlar T>MİK Penisilinler %60-70 Sefalosporinler %50-70 Karbapenem %40-50 Konsantrasyona bağlı etki Aminoglikozidler Cmax/MİK 10 Florokinolonlar AUC/MİK >125 Vankomisin(Konsantrasyon bağımsız) EAA/MİK, T>MİK (?)

16 PK/PD prensiplerin bilinmesi, günlük uygulamada yeterli değildir Enfeksiyon bölgesinde yeterli konsantrasyonda ilaç yoksa tedavi mümkün değildir Fizik-kimyasal özellikler Moleküler ağırlık Plazma proteinlerine bağlanma derecesi

17 Hidrofilik antibiyotikler Beta-laktamlar Penicillinler Sefalosporinler Karbapenemler Monobactamlar Glikopeptidler Aminoglikozidler Lipofilik antibiyotikler Makrolidler Florokinolonlar Tetrasiklinler Kloramfenikol Rifampin Linezolid Sınırlı dağılım hacmi Ökaryot hücrelerin plazma membranlarından pasif difüzyonla geçemezler Hücreiçi patojenlere karşı etkisiz Değişmemiş ilaç olarak böbrekten atılım Geniş dağılım hacmi Ökaryot hücrelerin plazma membranlarından pasif difüzyonla rahatlıkla geçerler Hücreiçi patojenlere karşı etkinler Sıklıkla karaciğerde metabolize olurlar

18 Pnömoni Antibiyotik konsantrasyon tayini Hücredışı patojenler için ELF de epitelyal döşeyici sıvı Hücreiçi patojenler için AM de ilaç düzeyleri alveolar makrofaj Antibiyotiklerin hidro/lipofilik olmalarına göre ELF ve/veya AM daki konsantrasyonlarının farklı olması beklenir ELF ye geçiş: Lipofilik>hidrofilik olanlar AM ye geçiş: yalnızca lipofilik olanlar Bu nedenle, hidrofilik ajanlarla tedavide, ELF nin yetersiz ilaç konsantrasyonundan kaçınılması için PK/PD prensiplere göre en uygun dozlam şeması seçilmesi zorunludur

19 Genel olarak Hidrofilik ajanlarla daha düşük ELF konsantrasyonları ve ELF/plazma oranları sağlanmaktadır. Gerekenden daha yüksek dozda antibiyotik verilmeli (enfeksiyon bölgesinde yeterli antibiyotik olduğundan emin olmak için)

20 Kişiler arası farmakokinetik değişkenlik İki temel mekanizma 1. ECF içeriğinde fluktuasyonlar 2. Renal klerensteki değişiklikler ECF içeriğinde fluktuasyonlar Vd: interstisyel sıvılarda extra sıvı varlığında Hidrofilik ajanlar: Dağılımları plazma ve interstisyel mesafeye sınırlı, hücredışı mesafede ilaç konsantrasyonu düşecektir Lipofilik ajanlar: Minimal bir dilüsyon olacaktır Çünkü, hücreiçi mesafe rezervuar görevi görür, hücredışı mesafeye doğru akış (redistrübisyon) olur

21 Hidrofilik ajanlarla tedavi başlangıcında: daha yüksek yükleme dozları gerekli (hızlı terapötik konsantrasyon sağlamak için) Yükleme dozu LD = Vd x Ct Dağılım hacmi Hedef plazma düzeyi (Ct) İlacın klerensinden bağımsız Karaciğer ya da böbrek işlevlerinden bağımsız Uzun t 1/2 lü (örn, teikoplanin) ilaç verileceği durumlarda ya da devamlı infüzyon verileceğinde yükleme dozu mutlaka verilmeli (normalde 4-5 t 1/2 )

22 Kişiler arası farmakokinetik değişkenlik Renal parametreler Renal kan akımını artıran tüm patofizyolojik durumlarda böbrekle atılan ilaçların total vücut klerensleri artacaktır, daha yüksek idame dozlarının uygulanması gerekir Hipoalbüminemi a) Hidrofilik bileşiklerin dağılım hacimlerini artırır (sıvı ekstravazyonu yaparak) b) Yüksek oranda proteine bağlanan hidrofilik bileşiklerin (teikoplanin ve seftriakson) klerensini artırır (bağlanmayan kısımlarda bir artış yaparak) BFT bozukluğunda doz azaltılmalı (böbrekten atılan ilaçların potansiyel toksisitelerini engellemek için)

23 Proteine bağlanma Serum Dokusıvısı Bağlı ilaç Bağlı İlaç Serbest(proteine bağlı olmayan) ilaç mik le karşılaştırılmalı

Benzer belgeler

DR BEHİCE KURTARAN Ç.Ü.T.F. ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ AD

DR BEHİCE KURTARAN Ç.Ü.T.F. ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ AD ANTİBİYOTİK DOZLAMA HİPOALBUMİNEMİ Kritik hastalarda hipoalbuminemi sık %40-50 Yüksek oranda protein bağlayan antimikrobiyallerin,