Babezyoz (Babesiosis)

Transkript

1 Babezyoz (Babesiosis) Dr. Mehmet Tanyüksel GATA Tıbbi Parazitoloji BD 28 Kasım 2008 II. Zoonotik İnfeksiyonlar Sempozyumu

2 Sunu Akışı Etiyoloji, hayat döngüsü Epidemiyoloji Dünyada ve Ülkemizdeki durumu Klinik ve Tanı Tedavi Korunma Gelecekte çalışma stratejisi???

3

4

5 Tarihçe Victor Babes İlk defa Romanya da 1888 de Babes tarafından sığır eritrositleri içerisinde birtakım mikroorganizmalar keşfedilmiş, bunların sığır hemaglobinürisi ile bağlantısı olduğu ileri sürülmüştür.

6 Tarihçe 1893 yılında A.B.D. de Smith ve Kilborne Texas Fever olarak adlandırılan hastalıkta, eritrositler içindeki etkeni, Pyrosoma bigeminum (B.bigemina) olarak isimlendirmişler ve bunun bir kene tarafından (B.annulatus) nakledildiğini de keşfetmişlerdir. İnsanlarda ilk babezyoz vakası, 1957 yılında Yugoslavya da splenektomili bir çiftçide görülmüştür. B.bovis B.divergens 1968, İrlanda, asplenik hasta, B.divergens ABD de, B.microti, Ixodes scapularis Asya, Afrika ve Avustralya.

7 Veteriner hekimlikte tanım Babezyoz; vektör kenelerle transovarial ve transstadial olarak nakledilen, yüksek ateş, anemi, ikter, anoreksi, kaşeksi, hemoglobinüri, hipotansif şok sendromu ile seyreden zoonotik karakterli bir hastalıktır.

8 Etiyoloji Babezyoz, insanlarda Ixodes cinsi keneler tarafından bulaştırılan eritrosit içi yerleşim gösteren bir protozoonun (Babesia spp) neden olduğu zoonotik hastalıktır Babesia sp Apicomplexa filumuna aittir

9

10 İnsanlarda enfeksiyon oluşturan Babesia türlerinin vektör ve konaklara göre dağılımları Tür Konak Vektör (Kene türleri) B. bovis Sığır Boophilus annulatus, Boophilus microplus B. divergens Sığır Ixodes ricinus, Ixodes persulcatus B. microti Kemiriciler Ixodes ricinus, Ixodes dammini, Ixodes trianguliceps, Ixodes scapularis B. equii (Theileria equii) At Dermacentor marginatus, Dermacentor reticulatus, Hyalomma marginatum, Hyalomma anatolicum anatolicum, Hyalomma anatolicum excavatum, Hyalomma anatolicum detritum, Rhipicephalus bursa, Rhipicephalus turanicus, Rhipicephalus evertsi, Boophilus microplus

11 Babesia spp nin hayat döngüsü (1) vektör Ixodidae kenelerinin bağırsağında gametlerin oluşumu ve birleşmesiyle meydana gelen seksüel safha gamegoni, (2) kenenin tükürük bezlerinde aseksüel çoğalma sporogoni, (3) omurgalı eritrositlerindeki aseksüel çoğalma safhası merogoni.

12 Bulaşma Kene ısırması yoluyla Konjenital (Anneden bebeğe) Kan yoluyla transfüzyon

13 Babezyozda hayat döngüsü İnsan kenenin ısırmasıyla Konak kene

14 Enfekte kenenin ısırmasını takiben Babesia sporozoitleri aseksüel çoğalmanın meydana geleceği omurgalı eritrositlerini işgal ederler. B. microti ve B. equi ilk olarak lenfositlerde bölünebilir İnsanları enfekte eden birçok Babesia için, bir rodent ya da böçekçil, doğada enfeksiyonun devamı için rezervuar konak görevi görür. Bunun aksine Avrupa da ise sığırlar B. divergens için rezervuar ve kesin konak görevi görür

15 Epidemiyoloji Babesia türleri yaygın bir konak ve coğrafik dağılıma sahiptir. Babesia bovis, B. bigemina, B. divergens ve B. major sığırları; B. motasi ve B. ovis küçük ruminantları; B. equi ve B. caballi atları; B. canis köpekleri; B. felis kedileri; B. trautmanni ve B. perroncitoi domuzları ve B. microti rodentleri enfekte eder. İnsan enfeksiyonları ise primer olarak iki tür tarafından gerçekleştirilir: B. microti ve B. divergens.

16 Dünya epidemiyolojisi B. microti baskın olarak ABD nin kuzeydoğu ve ortabatısında görülmekle birlikte Avrupa da da endemik olarak görülmektedir. Buna ek olarak B. microti benzeri etkenler son zamanlarda Avrupa, Japonya ve Asya nın bazı bölgelerinde daha geniş bir yayılım göstereceği varsayılmaktadır. KO-1, TW-1 B. divergens temel olarak Avrupa da sınırlanmıştır, fakat ABD deki üç zoonotik vaka B. divergens benzeri organizmalar ile ilişkilendirilmiştir. Bu etkenler, genellikle coğrafi bölgelerine göre tanımlanırlar (CA-1-6, California; WA-1-5, Washington; MO-1, Missiouri; EU-1, Avusturya ve İtalya). EU-1: B.odocoilei; WA-1/CA-5: B.duncani

17 Dünya da yaygın olarak Babesia türleri için primer vektör Ixodes soyundaki kenelerdir. Birçok yerde Lyme hastalığının nedeni olan Borrelia burgdorferi nin vektörü ile Babesia vektörü aynıdır. Nantucket Adalarında 280 olgu/100 bin, 1994 İnsan babezyozunun diğer sporadik vakaları, Mısır, Kanarya Adaları, Güney Afrika ve Meksika da kaydedilmiştir. Özetle, gözüküyor ki, yeni etkenler ve daha geniş bir coğrafi dağılımda Babesia etkenleri rapor edilmeye devam edecektir Leiby; Vox Sang, 2006

18

19

20

21 Türkiye de sığır babezyozunun sonuçları Babezyozun Türkiye'deki durumu ile ilgili toplam 49 yayın değerlendirmeye alınmıştır (21 i mikroskobik bakı, 14 ü IFA, 2 si ELISA, 2 si PCR, 3 ü RLB, 7 si diğer) Bu kaynakların sonuçlarına göre; Babesia bigemina Türkiye deki en yaygın türdür. Her bölgede saptanmıştır. B. bovis: İkinci derecede yaygındır.her bölgede saptanmıştır B. divergens : 5 bölgede saptanmıştır. (Güneydoğu Anadolu ve Marmara da rastlanmamıştır.) B.major: Marmara,Karadeniz ve İç Anadolu saptanmıştır. En az rastlanan türdür. Sonuç : Türkiye nin her bölgesinden yapılmış bunca çalışma ve yayına rağmen, sığır babezyozuna ilişkin yeterli epidemiyolojik veriler dahi ortaya konamamıştır.

22 Klinik Semptomlar Babezyoz, enfekte eden türe bağlı olarak, asemptomatikten yaşamı tehdit eden tabloya kadar geniş bir klinik spektrum gösterir. Babezyozda hastalık belirtileri konak eritrositlerinde organizmanın aseksüel çoğalma safhasında ve sonrasında konak hücrenin parçalanmasıyla ortaya çıkar. Bu nedenle, kanda parazitemi düzeyini direk olarak yansıtan çok geniş bir klinik spektrum vardır. Kenenin organizmayı nakletmesinden semptomların görülmesine kadar geçen inkübasyon periyodu 1-6 hafta arasında değişir ve 3 aya kadar uzayabilir.

23 Karakteristik semptomlar Ateş, baş ağrısı, üşüme-titreme, terleme, kas ağrısı ve kırıklığı içerir, bu semptomlar birkaç hafta içinde geriler. Hemolitik anemi, trombositopeni, hematüri, ve böbrek yetmezliği gibi daha ciddi klinik tablolar, yenidoğanlar, yaşlılar, asplenik ve immün yetmezlikli hastalarda görülür. Mortalite oranı %5

24 Tanı Babezyozda genellikle klinik tanı zordur. Özgeçmişte bazı bilgiler (babezyozun endemik olduğu bölgelere seyahat, yakın zamanda yapılmış kan nakilleri, splenektomi, keneye maruz kalma) Laboratuvar tanı İnce yayma/kalın damla Antikor saptama-ifa DNA saptama-pcr Hayvan inokülasyonu

25 İnce ve kalın damla kan yaymalarının Giemsa veya Wright boyama ile incelenmesi sonucu merozoit içeren eritrositlerin tespiti şeklindedir. Babesia türleri halka, oval ya da pirifom şeklindedir

26 Periferik yayma Halka formu en sık görülenidir ve P. falciparum halka formlarına çok benzerlik gösterir. Halkalarda bir kromatik nokta ya da iki ya da daha fazla kromatik yoğunluk görülür. P. falciparum un geç halka formunda görülen tipik kahverengi pigment depozitleri (hemozin) görülmez. Babesia türlerinde Plasmodium türlerinde görülen senkronize safha ile şizontlar da görülmemektedir, gametositler bulunmamaktadır. Nadir de olsa küçük Babesia türlerinin diagnostik yapısı merozoitlerin tetrad varlığıdır. Sıtmada bulunmayan büyük halkalarda merkezi yerleşimli beyaz vaküol bulunur. Çok daha ağır seyirli enfeksiyonlarda hücre dışı merozoitler görülür.

27 Babesia microti

28 Babesia microti Infect Dis Clin North Am, 2008

29 Babesia divergens GATA Parazitoloji BD

30 Babesia microti

31 İnce yayma Kalın damla İnce yayma Kalın damla 1. Babesia microti halka formu 2. B. microti halka formu (tipik Malta haçı) 3. B. microti halka formu 4. B. microti halka formu

32 Babesia bovis vettech.vet.ku.ac.th

33 Babesia divergens EID, 2004

34 EID 2003

35 Plasmodium falciparum halkaları (genç trofozoit)

36 Hayvan inokülasyonu Direkt etkenin saptanabilmesi amacıyla hasta kanı B. microti için hamster ve fare gibi duyarlı kemirgenlere, B. divergens için gerbillere inoküle etmek gerekir. Babesia türleri uygun kemirgen konakta hızlı bir şekilde çoğalır, böylece kemirgen kanının yaymalarında kolayca tanımlanırlar. Ancak bu hayvanların 6-8 haftalık sürede periyodik olarak kontrol edilmesi gerekmektedir ki, bu da hızlı tanı için pratik bir teknik değildir.

37 Seroloji B. divergens ilişkili semptomların hızlı ortaya çıkışı nedeniyle serolojik tanı, birçok hastada pratik olarak anlamlı değildir. IgG ve IgM saptayabilen serolojik testler birçok B. divergens dışı enfeksiyonların direkt tespitinde uygun bir alternatif sağlamaktadır. B. microti enfeksiyonlarında altın standart IFA testidir. Aktif enfeksiyonlu hastalarda serum titreleri birkaç hafta içinde 1:1024 veya üstüne çıkabilir, aylar sonra düşer. B. microti enfeksiyonu için 1:64 veya üstü tanı koydurucudur. Genellikle 1:64 altı titreler önceki enfeksiyonu göstermekle birlikte 1:16 titre gibi düşük titreleri de bazıları pozitif kabul etmektedirler. Babesia enfeksiyonlarının tanımlanmasında kritik olan, her etken için uygun olan antijenin kullanılmasıdır.

38 B. microti antikorları WA-1 ile karşılıklı olarak birbirlerine pozitif reaksiyon vermezler. Hastalığın akut fazında antikor titrelerinin aslında çok yüksek olmadığı, aksine düşük olabileceği akıldan çıkarılmamalıdır. IgM nin varlığı yeni ya da akut enfeksiyonu gösterir, ancak bir sonraki örnekte IgG nin gösterilmesindeki başarısızlık yanlış-pozitif sonuçları doğurabilir. IgM hastalığın yalnızca akut fazında görülürken, IgG varlığı aylarca bazen yıllarca varlığını sürdürür. Daha yakın bir zamanda, enfekte hamster hücrelerinden temin edilen antijenlerin ya da sentetik peptik antijenlerin kullanıldığı ELISA ya dayalı yöntemler geliştirilmiştir.

39 Plasmodium falciparum la çapraz reaksiyon vermeyen PCR ve IFA ile oldukça uyumlu bir test olan ELISA nın özellikle kan bankaları gibi yüksek iş yükü olan kurumlardaki örneklerin taranmasında yararlı olacağı düşünülmektedir. Akut fazda gözlenen çok düşük parazitemi seviyesine rağmen PCR çok duyarlı ve güvenilirdir. PCR yöntemi ayrıca akut fazdaki hastaları tanımlamakta kullanıldığı gibi kronik veya sürekli enfeksiyonların tanımlanmasında da kullanılır.

40 Konak İmmün Yanıt IL-12 ve IFN koruyucu immünitede önemlidir Hücre içi protozoan parazitler için; IFN hastalığın rezolüsyonundan sorumlu en büyük sitokindir. Makrofajları aktive eder. CD4 + T lenfositler IFN ın ana kaynağıdırlar (B.microti de ama B.duncani de hayır NK hücreleri) IFN ile TNF sinerji; M da NO üretimi aktivasyonu IL-4 ve IL-10 inflamatuvar reak dalakta lokalize olmasını sağlar.

41 IL-12 ve parazit infeksiyonu Makrofajlardaki hücre içi parazitler IL-12 üretimini aktive eder. T hücre ve NK hücreler tarafından IFN üretimini indükler. Daha fazla makrofajı acilen aktive eder. Daha fazla Th1 hücresinden IL-12 ve IFN gelişimini destekler.

42 Abbas Basic Immunology, 2004

43 Tedavi B. microti enfeksiyonlarının çoğu hafif ya da orta şiddet de klinik seyir gösterir ve spesifik tedavi gerekmeksizin kendiliğinden iyileşmektedir. Splenektomili hastalarda klinik ağır seyirlidir, parazitemi yüksektir. Ciddi olgularda klindamisin (çocuklarda 20 mg/kg/gün; erişkinlerde mg 4x1 iv ya da im) + oral kinin (çocuklarda 25 mg/kg/gün; erişkinlerde 650 mg 3x1) 7-10 gün en etkili ilaç kombinasyonu olarak görülmektedir.

44 Alternatif tedavinin [atovakuon 750 mg günde iki kez + azitromisin (500 mg birinci gün, diğer günler 250 mg] yan etkilerinin az ve diğer tedavi ile aynı etkiye sahip olduğu görülmüştür. Atovakuon + azitromisin ilaç kombinasyonunda %15, klindamisin + kinin kombinasyonunda da %72 ilaç reaksiyonu tespit edilmiştir.

45 Korunma Babezyozdan korunma, endemik bölgelerde vektör kenelerin aktif olduğu dönemlerde (Türkiye için mart-ekim ayları arası) kaçınmak: Özellikle babezyozun daha ağır seyirli bir hastalık oluşturduğu asplenik ya da bağışıklık sistemi baskılanmış insanlar 50 yaş üstü HIV pozitif ve enfeksiyon bildirilen bölgelerde yaşayan hastalar için büyük bir problem oluşturabilir. Böcek kovucuları, özellikle ormanlık ya da çimenlerle kaplı açık havada yapılan aktiviteler sırasında tavsiye edilir.

46 En etkili kene kovuculardan biri N,N-Diethyl-m-toluamide (DEET) in %30-40 luk solüsyonu olup, ancak her 1-2 saatte bir uygulama zorunluluğu N Engl J Med 2002

47 Eve dönerken akılda kalması gerekenler Babezyoz kenelerle bulaşan ancak kan transfüzyonuyla da bulaşması ihmal edilen hastalıklardan birisidir Türkiye de hayvanlarda oldukça sıktır, kene popülasyonu uygundur, insanlarda da olma ihtimali yüksektir Tanısında sıtmayla karıştırılabilir, ancak periferik yayma en pratik ve ekonomik olandır. RLB ve PCR yapabilme şansımız vardır Kliniği kolaylıkla atlanabilir. Splenektomili hastalara dikkat edilmelidir. Transplantasyon konsültasyonlarında mutlaka kan yaymaları kontrol edilmelidir Tedavisi oldukça kolaydır dolayısıyla tanıda da atlanabilir Kene kaynaklı hastalıkların incelenmesinde ortak projelere gereksinim vardır

48 Gelecek stratejisi Çalışma grubunun teşkili (Üniversite, Bakanlık, yerel personel) Projelendirme (laboratuvar, klinisyen, epidemiyolog, istatistik uzmanı, meteoroloji uzmanı, vb.) 1. İnsan ve hayvanlarda kene kaynaklı enfeksiyonların (babezyoz, lyme, anaplazmoz) belirlenmesi, prevalans/risk haritasının çıkarılması - Kan yaymaları Seroloji-IFA Moleküler-PCR, sekans analizi 2. KKKA, ensefalit vb??? eşgüdüm/sinerji/bilgi paylaşımı 3. Vektör kenelerin tespiti, mevsimsel aktivasyonların ortaya konması 4. Olası çıktılar - ortak grubu oluşturma, bilgi paylaşımı standart ortak eylem planı ortaya konması, önceliklerin belirlenmesi, eğitim programları (workshop vb.), lab personeli/asistan-uzm öğ/uzmanlık sonrası eğitim

49 Teşekkürler Prof Zafer Karaer (AÜ Vet Fak) Prof Nazir Dumanlı (FÜ Vet Fak) Yrd Doç Dr Mustafa Açıcı (OMÜ Vet Fak) TÜBİTAK TOVAG (VHAG) Prof Bayram Ali Yukarı, Doç Zati Vatansever, Prof Hasan Eren Prof Dr Mehmet Tanyüksel GATA Tıbbi Parazitoloji BD, Ankara