Olgu Sunumlar /Case Reports O. Öztürk, E. Kurt, T. Oral. laca Ba l Geç Bafllang çl Hareket Bozukluklar

Transkript

1 Olgu Sunumlar /Case Reports O. Öztürk, E. Kurt, T. Oral laca Ba l Geç Bafllang çl Hareket Bozukluklar Oya Öztürk 1, Erhan Kurt 2, Timuçin Oral 3 ÖZET: laca ba l geç bafllang çl hareket bozukluklar laçlara ba l olarak geliflen geç bafllang çl hareket bozukluklar (tardiv sendromlar) hala önemli bir klinik problemdir. Geç sendromlar n fenomenolojik ve farmakolojik olarak farkl tipleri mevcuttur. Geç diskinezi terimi ço unlukla oral, bukkal ve lingual bölgelerde gözlenen h zl, tekrarlay c ve stereotipik hareketlerin bulundu u geç sendromdan bahsetmek için kullan lm flt r. Di er geç sendromlar geç distoni, akatizi, tikler, miyoklonus, tremor, kore ve ballismusu kapsar. Geç (tardiv) parkinsonizmin ise gerçekten olup olmad belirsizdir. Hareket bozukluklar na pek çok ilaç yol açabilir. En fazla neden olan ilaçlar antipsikotikler, antiemetikler, kalsiyum kanal blokerleri, santral sinir sistemi stimulanlar, antidepresanlar, antikonvulzanlar, antiparkinsonien ilaçlar, sempatomimetikler ve lityumdur. Baz hastalarda tek ilac n iki ya da daha fazla hareket bozuklu una yol açmas olas d r. Bu yaz da ilaca ba l geç hareket bozukluklar n n klinik özellikleri, epidemiyolojisi, risk faktörleri ve tedavi yaklafl mlar ndan bahsedilmifltir. Anahtar sözcükler: Geç diskinezi, geç distoni, geç akatizi, geç sendromlar Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16: ABSTRACT: Delayed-onset drug-induced movement disorders Delayed-onset drug-induced movement disorders (tardive syndromes) remain an important clinical problem. There are several phenomenologically and pharmacologically distinct types of tardive syndromes. The term tardive dyskinesia has been used to refer to the tardive syndromes that presents with rapid, repetitive, stereotypic movements mostly involving the oral, buccal, and lingual areas. Other tardive syndromes include tardive dystonia, akathisia, tics, myoclonus, tremor and chorea-ballismus. It remains unclear whether tardive parkinsonism truly exists. Movement disorders can be induced by many drugs. The drugs that are most frequently implicated in movement disorders are antipsychotics, antiemetics, calcium channel blockers, central nervous system stimulants, antidepressants, anticonvulsants, antiparkinsonian drugs, sympathomimetics and lithium. It is possible for a single drug to induce two or more types of movement disorders in the same patient. In this article, the clinical features, epidemiology, risk factors, and treatment approaches to tardive drug-induced movement disorders are discussed. Key words: Tardive dyskinesia, tardive dystonia, tardive akathisia, tardive syndromes Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16: Asistan Dr., Haseki E itim ve Araflt rma Hastanesi, Nöroloji Klini i, stanbul-turkey 2 Uzm. Dr., 3 Doç. Dr., Bak rköy Ruh ve Sinir Hastal klar Hastanesi, 5. Psikiyatri Klini i, stanbul-turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Dr. Oya Öztürk, Haseki E itim ve Araflt rma Hastanesi, Nöroloji Klini i, Fatih, stanbul- Türkiye Telefon / Phone: /1452 Faks / Fax: Elektronik posta adresi / address: oyaztrk@yahoo.com Kabul tarihi / Date of acceptance: 11 fiubat 2006 / February 11, 2006 G R fi Geç sendromlar uzun süreli antipsikotik ilaç kullan m na ba l olarak, ilaç kullanmay sürdürürken veya ilac n kesilmesinden k sa bir süre sonra ortaya ç kan, hiperkinetik ya da hipokinetik nitelikte olabilen bir grup hareket bozuklu unu içerir. Geç hareket bozukluklar, psikiyatride antipsikotik ilaçlar n tedaviye girmesinden sonra, 1950 li y llar n sonlar nda görülmeye bafllam fl ve hareket bozukluklar n n bu formlar n grupland rmak için tardif diskinezi ya da tardif sendrom terimleri kullan lm flt r. Geç sendromlar geç diskinezinin klasik formu d fl nda distoni, akatizi, tremor, miyoklonus, tik bozuklu u, kore, atetoz ya da ballismus gibi fenomenolojik ve deskriptif olarak farkl hareket bozukluklar n içerir (1,2). Bu sendromlar geç distoni, geç akatizi, geç tremor gibi ön planda olan tabloya göre isimlendirilmekte, geç diskinezi ise ço unlukla orofasial diskinezi ve stereotipilerin ön planda oldu u geç hareket bozukluklar n n klasik formu için kullan lmaktad r (1). Klinikte bu hareket bozukluklar n n 2 ya da daha fazlas bir arada görülebilmektedir. Özellikle hiperkinetik sendromlar olan geç diskinezi, geç distoni ve geç akatizi aras nda güçlü iliflki oldu u bildirilmifltir (3). Uzun süreli antipsikotik kullan m olan hastalarda parkinsonizm geliflti inden baz çal flma ve vaka bildirimlerinde söz edilmekle birlikte bunlar n tardif (geç) olup olmad konusu hâlâ aç kl k kazanma- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

2 laca ba l geç bafllang çl hareket bozukluklar m flt r (1,3-6). Antipsikotik ilaçlar d fl nda antiemetikler, antidepresanlar, lityum, antiepileptikler, antikolinerjikler, kalsiyum kanal blokerleri, sempatomimetikler ve antiparkinsonien ilaçlar da geç hareket bozukluklar na yol açabilmektedir (7). Hareket bozukluklar n n ay r c tan s nda çeflitli nörolojik, metabolik, enfeksiyöz, toksik ve psikojenik etyolojiler düflünülmelidir. Psikiyatrik semptomlar n da eklenebildi i farkl hareket bozukluklar n n birlikte görüldü ü Huntington hastal, Wilson hastal ve nöroakantositoz gibi nörodejeneratif süreçler ay r c tan da özellikle göz önünde bulundurulmal d r. Bu yaz da, literatür bilgilerinin fl nda geç hareket bozukluklar n n klinik özellikleri, prevalans, risk faktörleri, patofizyolojisi ve tedavi yaklafl mlar gözden geçirilmifltir. GEÇ D SK NEZ Geç diskinezi (GD), s kl kla antipsikotik olmak üzere, uzun süreli ilaç kullan m ile iliflkili olarak, özellikle a z, dil ve yüzü tutan, ekstremiteler ve gövdede de olabilen stereotipik, koreiform ya da atetoid istemsiz hareketlerle karakterize iyatrojenik bir hastal kt r (2). Hareket bozuklu u en az bir antipsikotik ilaca maruz kalma ile zamansal olarak (en az 3 ay) iliflkili olmal d r ve ilac n kesilmesinden sonra en az 1 ay devam etmelidir. Ayr ca hareket bozuklu una neden olabilecek baflka bir etyolojik neden bulunmamal d r (8,9). Altm fl yafl ve üzerindeki kiflilerde ilaca maruz kalma süresi bir ay olabilir (10). Klinik Özellikler GD nin klasik formu oro-fasio-linguo-mastikator kaslarda stereotipik hareketlerle karakterizedir (11). Klasik formda, gövde ve ekstremitelerde koreik hareketler görülebilse de streotipi genellikle dominant ve en rahats z edici özelli idir; geç stereotipi olarak s n fland r l r (12). Geç stereotipi dili d flar ç karma ve geri çekme (protrüzyon ve retraksiyon), dudak büzme, dudak flap rdatma, emme, çi neme hareketleri ve çenenin streotipik hareketleri fleklinde olabilen, dil, çene ve a z n tekrarlay c hareketlerini içerir. Oral hareketler tipik olarak emosyonel faktörlerle kötüleflirken, uyku s - ras nda gözlenmezler (13). Diyafram ve gö üs kaslar n ilgilendiren solunumsal diskineziler geliflebilir. Abdominal ve pelvik kaslardaki diskinezi gövdede ya da pelviste sallanma hareketlerine neden olabilir (11). Epidemiyoloji Kane ve Smith 1959 dan 1979 a kadar 56 çal flmay kapsayan derlemelerinde GD için prevalans oranlar n % aral nda ve ortalama %20 olarak bildirmifllerdir (14). Yetmifl alt yay nlanm fl çal flman n derlemesinde, Yassa ve Jeste %24 oran nda prevalans bildirmifllerdir (15). Prevalans oranlar ndaki bu de iflkenlik heterojen hasta popülasyonu, GD nin tan m, kullan lan tan ölçütleri ve araflt rma koflullar ndan kaynaklanm fl olabilir. Psikiyatrik popülasyonda spontan hareket bozukluklar n n bulunmas da antipsikotiklere ba l GD nin gerçek prevalans n saptamay zorlaflt rabilir. Psikogeriatrik hastalarda, özellikle demans hastalar nda prevalans yüksektir. Ayr ca yafl da bir risk faktörüdür (16). Spontan hareket bozukluklar n n patofizyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, bu anormal hareketlerin flizofreninin intrinsik patofizyolojisinden kaynaklanabilece i ileri sürülmüfltür (17). GD, distoni, parkinsonizm ve kore gibi di er geç sendromlarla birlikte gözlenebilir. Van Harten ve arkadafllar n n çal flmas nda antipsikotik ilaç kullanan hastalarda ekstrapiramidal sendromlar n hiperkinetik formlar n n efl zamanl görülmesi aras nda istatistiksel ve klinik olarak anlaml iliflki bulunmufl ve GD ile parkinsonizm birlikteli i %12.9, GD ile geç distoni (GDt) birlikteli i %9.8, GD ile akatizi birlikteli i %5.2 oranlar nda bildirilmifltir (3). GD insidans antipsikotik tedavi süresi uzad kça, ilk birkaç y l için, her y l yaklafl k %3-5 oran nda birikerek artar; yaklafl k %20-25 de sabit bir de ere ulafl r (18). Risk Faktörleri leri yafl GD için saptanan en tutarl risk faktörüdür. Yafl ile prevalans ve GD nin fliddeti aras nda do rusal bir iliflki belirlenmifltir (19). Yaflla iliflkili düzene in temeli aç k de ildir. Önerilen hipotezler striatumdaki reseptörlerde ilaca ba l de ifliklikler ve nigrostriatal sistemde yaflla iliflkili dejeneratif de iflikliklerden söz etmektedir (20). Kad n cinsiyetin GD gelifliminde risk faktörü olmas yla ilgili farkl sonuçlar mevcuttur. On yedi çal flman n on ikisinde kad nlarda GD oran yüksek bulunurken, beflinde iliflkili bulunmam flt r (21). Yassa ve Jeste, alt çal flmada bildirilen GD oranlar n yafllara göre grupland rd klar nda, 51 ve üzeri yafltaki kad nlarda artm fl risk saptam fllard r. Östrojenin koruyucu antidopaminerjik bir etkiye sahip oldu u öne sürülmüfltür. Menapozda 264 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

3 O. Öztürk, E. Kurt, T. Oral bu hormonun seviyesinde düflme yafll kad nlarda artm fl prevalans izah edebilir (15). Farkl ülkelerde yap - lan çal flmalarda GD oranlar nda genifl varyasyonlar bulunmaktad r. Yassa ve Jeste 4 ülkeyi kapsayan çal flmalar n derlemesinde, Asya da GD prevalans n n düflük oldu unu bildirmifllerdir (15). Uzunlamas na takip çal flmalar yüksek doz antipsikotikle GD riski art fl na dair destek sa lam flt r (17,22). Csernansky ve arkadafllar depo antipsikotiklerin di er antipsikotiklere göre GD için daha fazla risk tafl d klar - n belirtmifllerdir (23). Primat çal flmalar nda, güçlü D2 antagonisti antipsikotiklerin (haloperidol, flufenazin, flupentiksol) zay f D2 antagonisti olanlardan (klozapin, tioridazin, klorprotiksen) GD geliflimi için daha fazla risk tafl yabilece i ileri sürülmüfltür (21). Birinci kuflak antipsikotiklerin bloke etti i D2 reseptörleri, bafll ca striatumda (kaudat ve putamen) yo unlafl rken, ikinci kuflak antipsikotikler mezolimbik sistemdeki dopamin reseptörleri için daha spesifik gibi görünmektedir. Bu farkl l k GD geliflme oran n n daha az olmas n n nedeni olabilir (24). kinci kuflak antipsikotiklerin hepsinin sahip oldu u yüksek serotonin-dopamin blokaj oranlar da akut ekstrapiramidal sendromlar n bu antipsikotikleri kullanan hastalarda daha az görülmesinde rol oynayabilir (25). GD gelifliminde antikolinerjik ilaçlar n rolü hala tart flmal d r. Antikolinerjik ilaçlar n GD yi artt rd ya da gizli GD yi görünür hale getirdi i bilinir, fakat onlar n kendi bafllar na GD için risk faktörü olduklar na dair inand r c delil yoktur (20). Bununla beraber, Muscettola ve arkadafllar antipsikotik ve antikolinerjik ilaçlar n birlikte kullan m n n GD oran nda anlaml bir art flla iliflkili oldu unu bildirmifllerdir (26). GD için genetik predispozisyon da GD li hastalar n aile çal flmalar nda öne sürülmüfltür (27). Diabetin spontan diskinetik hareketler (%21) ve GD (diabetiklerde %79, olmayanlarda %53) riskini artt rd na dair baz deliller vard r. Diabet antipsikotiklerden ba ms z olarak da diskinezi için risk faktörü olabilir (28). Hiperglisemi ve GD aras ndaki iliflkinin patofizyolojisi aç k de- ildir. Glikoza ba l dopamin duyarl l hayvan çal flmalar nda öne sürülmüfltür (29). Kane ve arkadafllar antipsikotik ilaç kullanan affektif ve flizoeffektif bozuklu u olan hastalarda GD oran - n %26, flizofrenlerde ise %18 olarak saptam fllard r (30). Affektif bozukluk tedavisinde antipsikotiklerle birlikte kullan lan elektrokonvulsif tedavi (EKT), lityum ve trisiklik antidepresanlar GD gelifliminde yüksek risk oluflturabilir (21). Negatif belirtilerin hakim oldu u ya da biliflsel bozuklu un ve nörolojik defisitlerin oldu u flizofrenide daha fazla risk oldu u bildirilmifltir (31). Organik beyin sendromlar n n varl da GD için risk faktörü olarak öne sürülür. Mental retardasyonu olan ve antipsikotik ilaçlarlarla tedavi edilen kiflilerde de yüksek oranlar bildirilmifltir (32). Erken dönemde ekstrapiramidal belirtilerin bulunmas n n ileride GD geliflimi olas l n art rd, yafll hastalarda yap lan iki ileriye dönük çal flmada tespit edilmifltir (33,34). Sigara ve alkol kullan m ile GD aras nda pozitif bir iliflki oldu u bildirilmifltir (35, 36). Wirshing ve arkadafllar flizofrenlerde serum demir göstergeleri ve AIMS (Anormal stemsiz Hareketler Ölçe i) skorlar aras nda anlaml pozitif iliflki bulmufllard r (37). Patofizyoloji GD gelifliminde çeflitli nörokimyasal hipotezler önerilmifltir. Olas l kla çoklu patogenetik düzeneklere ba l heterojen bir sendromdur. Farkl reseptör tiplerinin duyarl l, yerleflimi ve çeflitli nörotransmitterler aras ndaki ince dengenin bozulmas na ba l olabilir. Nigrositriatal dopamin reseptör sisteminde afl r duyarl l k, dopaminerjik ve kolinerjik sistemler aras ndaki dengenin bozulmas, sitriatonigral GABA erjik nöronlarda ifllev bozuklu u ve eksitotoksisite üzerinde durulmaktad r (38). Dopamin reseptörünü bloke eden ilaçlar n major antipsikotik aktivitelerinin, ventral tegmental bölgeden mezolimbik/mezokortikal bölgelere olan dopaminerjik projeksiyonlar n inhibisyonuyla, ekstrapiramidal yan etkilerinin ise striatumdaki dopamin reseptörlerinin blokaj ndan kaynakland düflünülmektedir (39). Bu ilaçlar n kullan m akut olarak dopamin turnoverinde art fla yol açarken, kronik dopamin blokaj, kimyasal denervasyon yoluyla dopamin reseptör afl r duyarl l na neden olabilir. GD nin de postsinaptik D2 reseptörlerinin affinitesinde ve say s nda art fl sonucu geliflti i düflünülmüfltür (40). Dopamin blokaj na neden olan ajanlar daha yüksek doz uygulan rsa GD de geçici olarak düzelme sa layabilmektedir (41). Dopamin agonistleri kullan m ile psikiyatrik hastalardaki GD nin düzelmesi ya da sadece hafif bir kötüleflme göstermesi ise bu afl r duyarl l k modeli ile çeliflmektedir (42). GD de Serotonin-Dopamin antagonizmas hipotezi- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

4 laca ba l geç bafllang çl hareket bozukluklar ne göre ise, ikinci kuflak antipsikotiklerin 5-HT 2A reseptörlerini D2 reseptörlerinden daha fazla bloke etmeleri sonucu, daha az ekstrapiramidal yan etki olmaktad r (43, 44). Dopamin/GABA hipotezine göre de, dopamin antagonistlerine kronik olarak maruz kalma sonucu geliflen bazal ganglionlardaki GABA erjik de iflikliklerin, bazal gangliondan sinyal ç k fl nda dengesizli e yol açabilece i öne sürülmektedir (40). Farkl etnik popülasyonlardaki genetik polimorfizmlerin GD ile iliflkisini belirlemek için yap lan çal flmalarda D3 reseptör geninde Ser9Gly polimorfizminin GD ile iliflkili oldu u bildirilmifltir (45). Baflka bir çal flmada ise böyle bir iliflki bulunamam flt r (46). Ülkemizde yap lan bir çal flmada sa l kl kontroller, GD si olan ve olmayan flizofrenik hastalar aras nda 5-HT2A reseptör geni, serotonin tafl y c s (5HTT) geni ve katekol-o-metiltransferaz (COMT) geni polimorfizmleri aç s ndan anlaml farkl l k olmad bulunmufltur (47). Tedavi Antipsikotik ilac n mümkün olan en k sa süre ve en düflük etkin dozda kullan lmas ile GD gelifliminin önlenmesi primer yaklafl md r. Teflhis edildi inde e er mümkünse neden olan ilac n dozu azalt l r ya da kesilir. Bafllang çta antipsikotik ilac n kesilmesinden sonra GD bulgular kötüleflebilir. kinci ad m olarak, tedavi ikinci kuflak antipsikotiklerle, özellikle de klozapin ile de ifltirilebilir (2). kinci kuflak antipsikotik olarak gelifltirilen risperidon birinci kuflak antipsikotiklere benzer flekilde parkinsonizm ve GD ye neden olabilir (48-49). Klozapin (50,51), ketiapin (52) ve ziprasidona (53) ba l GD, olanzapine ba l GD (54) ve GDt (55) olgular da bildirilmifltir. Bununla beraber ikinci kuflak antipsikotik kullan - m yla iliflkili GD, birinci kuflak antipsikotiklere göre çok daha azd r. Birinci kuflak antipsikotik ilaçlar öncelikli olarak D2 reseptörlerini bloke ederken, ikinci kuflak antipsikotikler dopaminerjik, serotonerjik, α-adrenerjik, histaminerjik ve muskarinik reseptörlere de iflen derecelerde affinite gösterirler (2,11). Klozapinin GD, geç akatizi (GA) ve GDt yi iyilefltirdi ine dair bildiriler mevcuttur (56-59). Klozapinin dopamin D4 reseptörlerine affinitesi D2 reseptörlerinden daha fazlad r. D4 reseptörleri D2 reseptör ailesinin üyesidir ve antipsikotik etki ile iliflkili reseptör olabilece i öne sürülmüfltür (60). D4 reseptörlerinin limbik bölgeyle s n rl oldu u düflünülmektedir. Bu da klozapinin ekstrapiramidal yan etki olas l n n düflük olmas n aç klayabilir (61). Klonazepam n GABA reseptörlerine olas indirekt etkisi ile, GD nin belirli tiplerinin, özellikle de hafif formlar n n tedavisinde etkinli i bildirilmifltir (62). Ancak klozapin alan bir hastaya klonazepam baflland nda, bu kombinasyon solunum depresyonuna neden olabilir (63). GABA-B reseptör agonisti baklofenin antidopaminerjik ilaçlarla birlikte ya da tek bafl na kullan m n n GD tedavisinde baflar s s n rl d r (64). Sodyum valproat ve vigabatrinin GD li hastalar n küçük bir grubunun tedavisinde hafif etkili oldu u bildirilmifltir (65). Klonidinin, hastalar n %75 inde GD belirtilerini orta derecede iyilefltirdi i saptanm flt r (66). Kalsiyum kanal antagonisti olan verapamil ile de di er tedavilere dirençli 3 GD li hastada belirgin düzelme gözelenmifltir (67). Rezerpin ve tetrabenazin gibi dopamin tüketici ilaçlar GD tedavisinde etkili bulunmufltur (68,69). Yüksek doz ( IU/gün) E vitamini (α-tokoferol) gibi antioksidanlar GD proflaksisi ve tedavisinde umut verici gözükmektedirler. Etkilerinin bazal ganglionlarda serbest radikal toksisitesi üzerine oldu u düflünülmektedir (70). GEÇ D STON Distoni s kl kla bükücü, döndürücü nitelikte olan, geçici ya da kal c anormal postüre yol açan, istemsiz, süre en ve tekrarlay c kas kas lmalar ile karakterize bir hareket bozuklu udur (71). Uzun süreli antipsikotik tedavisi sonras geliflen geç distoni (GDt) idiyopatik torsiyon distonisine benzer. Fokal, segmental ya da jeneralize olabilir. En s k olarak kranial ve servikal bölgelerde bafllar (%80). Blefarospazm ve servikal distoni (torti-, retro-, latero- ya da ante-kollis) s k bafllang ç fleklidir. Oromandibular, lingual, labial ve faringeal distoni fleklinde de olabilir. Laringeal ve faringeal kaslarda geliflmesi ciddi problemlere yol açabilir. Servikal distoni bafllang c ndan önce boyun a r s olabilir. Kol, gövde ya da bacak distonisi fleklinde daha az oranda görülür. GDt genç hastalarda yafll olanlarla karfl laflt r ld nda daha h zl yay lma e ilimindedir. GD, akatizi ya da miyoklonusu kapsayan di er ilaca ba l hareket bozukluklar ile birlikte görülebilir. Birçok çal flmada GD nin bir varyant olarak s n fland r lm flt r. GD den farkl olarak GDt eriflkinler gibi çocuklarda da gözlenir ve anti- 266 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

5 O. Öztürk, E. Kurt, T. Oral kolinerjik ilaçlarla düzelme olabilir. Patolojisindeki biyokimyasal de ifliklikler tam olarak bilinmemekle birlikte kolinerjik sistemdeki de ifliklikler üzerinde durulmaktad r (2,72,73). Uzun dönem antipsikotik tedavi alanlarda prevalans %1.5-4 oran nda belirlenmifltir (74). On bir kesitsel çal flman n hepsi birlikte de erlendirildi inde prevalans oranlar % aras nda de iflirken, ortalama prevalans %2.7 bulunmufltur (11). GD ile karfl laflt r ld nda GDt nin ortalama bafllang ç yafl daha erkendir (75). Erkek cinsiyet yatk nl birçok çal flmada bildirilmifltir (11). GDt süre en bir bozukluk olarak ele al nmakla beraber, kendili inden iyileflmeler de mevcuttur (76). Klasik GD de görülen stereotipiden farkl olarak GDt de antikolinerjik ilaçlarla düzelme gözlenir. Rezerpin ve tetrabenazin gibi dopamin tüketici ilaçlar da tedavide etkilidirler (77). Dopamin tüketici ilaçlar ile antikolinerjiklerin birlikte verilmesinin GDt li hastalar n %50 sinde etkili oldu u bulunmufltur (13). Klonazepam n da distonik semptomlar üzerine yararl etkileri bildirilmifl ve GDt deki etkinli inin bukko-linguo-mandibular sendromdan daha fazla oldu u saptanm flt r (62). Klozapinin GDt tedavisinde etkin oldu u bildirilmifltir (59). Botulinum toksin injeksiyonlar ise medikal tedaviye cevap vermeyen fokal GDt de tedavi seçene i olarak göz önünde bulundurulabilir (78). Pisa Sendromu (Pleurothotonus) uzun süreli antipsikotik kullan m sonras geliflen gövde distonisidir. Büyük ço unlu u uzun süreli antipsikotik kullan m sonras görülse de daha az s kl kta kolinesteraz inhibitörleri ve antiemetikler gibi ilaçlarla, idiyopatik olarak ve nörodejeneratif hastal klarda da geliflti i bildirilmifltir. laca ba l geliflen Pisa sendromu için kad nlar n ve organik beyin de iflikli i olan yafll hastalar n yatk nl mevcuttur. Baz hastalarda akut olarak geliflirken, di- erlerinde GDt ye benzer flekilde geliflir. GDt ye benzer flekilde, nispeten yüksek doz antikolinerjik ilaçlara GD den daha iyi yan t verir. GDt den fark ise Pisa sendromunda antipsikotik ilac n kesilmesi ile anlaml düzelme gözlenmesidir. Patofizyolojisinde dopaminerjik-kolinerjik dengesizlik, serotonerjik ya da noradrenerjik ifllev bozuklu u üzerinde durulmaktad r (79). Sachdev taraf ndan GDt si olmayan 5 hastada geç blefarospazm tan mlanm flt r. Hastalar n dördünde antipsikotik kullan l rken, birinde ilaç kesildi inde gözlenmifltir (80). Yorgunluk, anksiyete ve fl k semptomlar n fliddetini artt r rken, istirahat ve uyku azalt r. Tedavisinde, baz vakalarda antipsikotik dozunun azalt lmas ya da kesilmesi etkili olabilir. Ek olarak antikolinerjik ilaçlar, dopamin tüketici ilaçlar, benzodiazepinler, klozapin ve botulinum toksini denenebilir (2). Antipsikotik kullanan flizofrenlerde geç okulojirik kriz de bildirilmifltir (81). GEÇ AKAT Z Akatizide klinik olarak, öznel huzursuzlukla birlikte, yerinde duramama ve sürekli hareket etme iste i bulunur. S kl kla stereotipik hareketler efllik eder. Antipsikotiklerle iliflkili akatizi bafllang ç zaman na ve devaml l na göre alt tiplere ayr lm flt r. Akatizinin en iyi tan - nan tipi olan akut akatizi antipsikotik ilac n bafllang - c ndan sonra saatler ya da günler içinde bafllar. Genellikle bafllang c ilk 2 hafta içindedir ve hemen her zaman ilk 6 hafta içinde bafllar (82). Antipsikotik ilaçlarla uzun süre tedavi edilen bir hastada akatizi geliflmesi geç akatizi (GA) olarak adland r lmaktad r. Yak n zamanda ilaç dozunda ya da tipinde de ifliklik olmamas ya da potansiyel olarak antiakatizik etkinli i olan tedavinin kesilmemifl olmas gerekmektedir (83-85). Antipsikotik ilaç dozunun önemli miktarda azalt lmas ya da kesilmesinden günler-haftalar sonra geliflen akatizi de çekilme (withdrawal) akatizisi olarak s n fland r l r (85,86). Akatizi süresi temel al narak s n fland r ld nda, 3 ay ya da daha uzun süre devam eden akatiziye kronik akatizi denmesi önerilmektedir (87). Kronik akatizi akut, geç ya da çekilme bafllang çl olabilir. Akatizinin en fazla göze çarpan özelli i öznel s k nt ve huzursuzluktur. Hafif formunda belirsiz bir endifle, korku hissi, irritabilite, disfori, sab rs zl k ya da genel huzursuzluk olabilir. Otururken ya da ayakta dururken bacaklar fliddetli hareket ettirme arzusu ve sonunda ad mlama gözlenebilir. Hareket etme arzusu karfl konulamaz olabilir ve s kl kla kiflinin zihni bu düflünce ile meflguldür. Hastalar ayn pozisyonda uzun süre kalamazlar. GA li ço u hasta otururken bacaklar n stereotipik bir flekilde yukar -afla ya da içe-d fla hareket ettirmekle meflguldür. Otururken k m ldanma ya da ilerigeri sallanma fleklinde gövdesel hareketler ve solunum düzensizlikleri de (nefes nefese kalma, homurtu, inleme ya da ba rma) sergileyebilirler (88). Özellikle ayaktan aya a a rl de ifltirme ya da oldu u yerde Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

6 laca ba l geç bafllang çl hareket bozukluklar ad mlama, bacaklar hareketsiz tutmakta zorlanma, hareketsiz duramama hissi ve otururken vücut pozisyonunu de ifltirme, akatizinin ay rdedici özellikleridir (72). Fakat bu özellikler her hastada bulunmaz. Çok fliddetli olgular n d fl nda, hastalar hareketleri k sa bir süre için istemli olarak bask layabilirler. Hareketlerin di- er bir özelli i de zamanla belirgin de iflkenlik göstermeleri ve uyku s ras nda görülmemeleridir (85). GA li hastalar n ço unda GD de bulunmas ndan dolay, anormal hareketlerin baz s n n asl nda GD nin parças olup olmad ndan emin olmak s kl kla zordur. GD de hareketler yo unlaflma gerektiren ifllerle aktive olurken, GA de ise bask lanabilirler. E er harekete, fliddetli bir hareket etme arzusu öncülük ediyorsa ve k sa bir süre için istemli olarak bask lanabiliyorsa, diskinetik hareketlerden çok akatizi olarak ele al nmas önerilmektedir (85). Yay nlanan birkaç kesitsel çal flma, uzun dönem antipsikotik tedavi alan hastalar n anlaml bir k sm nda (%0.6-40, ortalama %30) akatizi geliflti ini öne sürer (83,85,89,90). Birinci kuflak antipsikotik ilaçlar n hepsi GA etyolojisinde sorumlu tutulmufltur (91). Klozapini sabit dozda alan bir hasta grubunda yap lan bir çal flmada akatizi prevalans %7.3 dür; fakat bu hastalar n hepsi önceden birinci kuflak antipsikotiklerle tedavi edilmifllerdir. Risperidon ve birinci kuflak antipsikotiklerle sabit dozda tedavi edilen hastalarda akatizi prevalans s ras yla %13 ve %23.8 bulunmufltur (92). GA geliflimi için saptanan kesin bir risk faktörü yoktur. leri yafl, kad n cinsiyet, demir eksikli i, flizofrenlerde negatif semptomlar n olmas, biliflsel ifllev bozuklu- u ve affektif bozukluk tan s n n GA riskini art rmas olas d r (93). Akatizi, uzun süre antipsikotik alan mental retarde kiflilerde de yayg n olarak görülür (32). GA nin patofizyolojisi tam olarak bilinmemekte olup, yaklafl mlar ço unlukla spekülatiftir. Dopaminerjik düzenekler hayli dikkat çekmifltir. GD için önerilmifl olan dopamin reseptör afl r duyarl l hipotezinin GA yi aç klayabilece i ileri sürülmüfltür (88). Baz hastalarda GA nin nesnel belirtilerinin düflük doz apomorfin ile düzeldi inin bildirilmesi bu hipotezle çeliflir (94). Di er olas düzenek, kronik antipsikotik tedaviyi izleyen noradrenalin reseptör afl r duyarl l n n geliflmesidir (95). Kolinerjik, GABA erjik ve opioid düzeneklerin rolleri de GA de öne sürülmüfltür. Ayr ca GD için öne sürüldü ü gibi, antipsikotikler taraf ndan oluflturulan serbest radikal ve eksitotoksik düzeneklerden dolay oluflan beyin hasar n n GA gelifliminde rol almas olas d r (85). GA nin tedavisi etkin olamad için ideal strateji, geliflmesinin önlemesidir. Tan konuldu unda ilk ad m antipsikotik kullan m n de erlendirmektir. deal olan ilac n kesilmesidir, ancak bu pratik bir yaklafl m de ildir. lac n kesilmesi geçici bir kötüleflmeye neden olabilir ama uzun sürede çözüme götürür. lac kesmek mümkün de ilse dozu azalt l r ya da alternatif ilaçlar önerilir. kinci kuflak antipsikotikler alternatif olabilir. Klozapinin GA li hastalar iyilefltirdi ine dair ileri sürülen bir görüfl vard r, fakat bunun iyileflmeye katk da bulunup bulunmad aç k de ildir (96,97). Antikolinerjik ilaçlar ve propranolol ile tedaviyle ilgili farkl sonuçlar mevcuttur (88). Klonidin ve fenoksibenzamin de birkaç olguda denenmifl baflar l sonuçlar al namam flt r. Benzodiazepin ve opiatlar n faydal oldu una dair vaka bildirimleri mevcuttur (88, 98). Tetrabenazinin etkili oldu- u bildirilmifltir (99). Olas patofizyolojik düzeneklerden biri olan dopamin/serotonin dengesizli ine dayan larak akatizi tedavisinde 5-HT2A/2C antagonisti olan mianserin ve mirtazapin de denenmektedir. Akut akatizide etkili olduklar n bildiren yay nlar vard r (100,101). GEÇ PARK NSON ZM laçlara ba l parkinsonizm, idiyopatik Parkinson hastal ndan sonra, pakinsonizm nedenleri aras nda ikinci s rada yer almaktad r (102). Klinik olarak idiyopatik Parkinson hastal na benzemekle birlikte, genellikle belirtilerin bafllang c bilateraldir ve s kl kla GD ile birlikte bulunur (103). laca ba l geliflen parkinsonizm, genellikle kronik antipsikotik tedavi s ras nda görülen GD den farkl olarak, tedavi bafllang c ndan sonra erken dönemde geliflen ekstrapiramidal sendromun bir parças say l r (44,104). Parkinsonizm bulgular sabit dozda uzun süreli antipsikotik alan yafll hastalarda da görülebilir. Literatürde geç parkinsonizm olgular bildirilmekle birlikte, veriler s n rl olup, gerçekten ilaca ba l geç parkinsonizmin var olup olmad belirsizdir. Van Harten ve arkadafllar uzun süreli antipsikotik kullan - m olan hastalarda %12.9 oran nda GD ve parkinsonizm birlikteli i saptam fllard r. Bu iki sendromun birlikteli i, GD ve parkinsonizmin temelinde karfl t patofizyolojik düzenekler oldu u hipotezi ile çeliflmektedir (3). Baflka bir hipotez de, hayvan modellerinden elde edilmifltir. 268 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

7 O. Öztürk, E. Kurt, T. Oral Bu modele göre antipsikoti e ba l kronik glutamaterjik afl r aktiviteyle oluflturulan eksitotoksisitenin, GD ve parkinsonizmin birlikte gözlenmesine neden olabilece i varsay lm flt r (4). Ayr ca yafll hastalarda var olan subklinik idiopatik Parkinson hastal n n, antipsikotikler taraf ndan ortaya ç kar labilece i öne sürülmekte ve bunun, ilaçlar taraf ndan oluflturulan sitotoksik serbest radikallerin, nigrostriatal nöronlar n dejenerasyonunu h zland r lmas yla oluflabilece i varsay lmaktad r (1,2,5,6,102). Olas geç parkinsonizmin mekanizmas, striatal dopamin reseptörlerinin blokaj yla, asetilkolindopamin iliflkisindeki dengesizlik de olabilir (105). Antipsikotik kullan m s ras nda parkinsonizm bulgular geliflen hastada, ilac n kesilmesi ile parkinsonizm düzelebilir; oysa hastada idiyopatik Parkinson hastal mevcutsa, bafllang çtaki düzelmeden sonra ilerleyici olarak kötüleflme olacakt r (104). GEÇ TREMOR Tremor tipik olarak distal ekstremitelerde, daha az s kl kta da bafl, boyun, çene ve ses tellerinde görülebilen istemsiz, ritmik sal n mlard r (106). Geç tremoru, ilk olarak Stacy ve Jankovic GD nin farkl bir klinik varyant olarak tan mlam fllard r. Befl hastada, tremorun kronik antipsikotik tedavi s ras nda geliflti i, tüm ekstremitelerde 3-5 Hz frekans nda, istirahat ve aksiyonda gözlendi i ve tetrabenazin tedavisi ile düzeldi i bildirilmifltir (107). Metoklopramide ba l da geç tremor vakas bildirilmifltir (108). Risk faktörleri kesin olarak belirlenmifl olmamakla birlikte esansiyel tremoru olan hastalar n, kad nlar n ve yafll kiflilerin geç tremor gelifltirme riskinin daha fazla oldu u san lmaktad r (109). Geç tremor di er parkinsonien özelliklerin olmamas, esansiyel tremor ve parkinsonizm için kullan lan klasik tedavilere cevap vermemesi ve tetrabenazin ile belirgin düzelme gözlenmesi ile di er ritmik hareket bozukluklar ndan ayr - l r (107). Tedavide klozapin de faydal olabilir (2). Uzun süreli antipsikotik ilaç kullan m na ba l geliflen tavflan sendromunda tavflan n çi neme hareketine benzer flekilde ritmik a z ve dudak hareketleri görülür. Yaklafl k 5 Hz olacak flekilde, dil tutulumu olmadan sadece dikey hareketleri içerir. Birinci kuflak antipsikotik ilaç kullananlarda prevalans % oran nda bildirilmifltir. S kl kla oral GD olarak yanl fl teflhis edilir. Dil hareketlerinin tavflan sendromunda gözlenmemesi ile oral GD den ayr l r. Tedavide ilk ad m mümkünse antipsikotik dozunu azaltmakt r. Antikolinerjik ilaçlar etkili olabilir (110). GEÇ TOURETT ZM Uzun süreli antipsikotik ilaç kullan m na ba l geç tik bozuklu u ve tourettizm de geliflebilir (2,11). Tourette sendromu motor-vokal tikler ve çeflitli davran fl problemleri ile karakterize nörodavran flsal bir hastal kt r. Geç tourettizm ise edinilmifl tourettizm olarak kabul edilmifltir (11,111). Bildirilen hastalar n hepsinde, kronik antipsikotik tedaviyi izleyen anormal hareketler ve sesler, eriflkin dönemde akut olarak bafllam flt r (112). Primer Tourette sendromu genellikle 2-15 yafllar aras nda bafllarken, geç tourettizmin bafllang c, hayat n geç dönemlerine kadar uzayabilir (113). Tedavide klonazepama yan t al nm fl vaka bildirimi mevcuttur (114). Geç tik bozuklu unda e er mümkünse neden olan antipsikotik kesilir, ikinci kuflak antipsikotikle de- ifltirilebilir. Baz hastalarda pimozid ve klonidin yararl olabilir (2). GEÇ M YOKLONUS Miyoklonus, gövde ya da ekstremite kas gruplar n n senkronize ya da asenkronize kas lmalar sonucu ani, k sa süreli, flimflek çakar gibi h zl, atma, s çrama fleklinde istemsiz, tekrarlay c hareketlerle karakterize bir hareket bozuklu udur (115). Fokal, multifokal ya da jeneralize olabilir. Spontan olarak ya da aksiyon girifliminde gözlenebilir ve iflitsel, görsel, dokunsal ya da müsküler uyaranlarla tetiklenebilir (116). Yüz, gövde ve ekstremitelerde görülebilir (2). Az say da olguda miyoklonus GD nin hakim özelli i olarak bildirilmifltir (117). SONUÇ laç kullan m na ikincil geliflen hareket bozukluklar, klinik pratikte görülen ekstrapiramidal bozukluklar n büyük k sm n oluflturmakta ve hem nöroloji hem de psikiyatride önemli bir klinik problem olmaya devam etmektedir. Geç sendromlar klinik olarak farkl flekillerde ortaya ç kabilmekte ve bazen iki ya da daha fazlas ayn hastada görülebilmektedir. Bazen yersiz olarak Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

8 laca ba l geç bafllang çl hareket bozukluklar da reçete edilebilen antipsikotik ilaçlar n yol açt bu sorunlar n en kötü yan baz lar n n geri dönüflümsüz olabilmeleridir. Sonuç olarak antipsikotikler ve hareket bozukluklar na neden oldu u bilinen di er ilaçlar, tedaviye bafllamadan önce tüm riskleri ve yararlar de- erlendirilerek kullan lmal d r. Halen en ideal yaklafl m bu bozukluklar n, geliflmeden önlenmesidir. Bu da antipsikotik ilaçlar n sadece kesin endikasyon oldu unda ve en düflük etkili dozda kullan lmas ile baflar labilir. Ayr ca antipsikotik ilaç kullanan hastalarda de erlendirme ölçekleri kullan larak, anormal istemsiz hareketler düzenli olarak de erlendirilmelidir. Kaynaklar: 1. Fernandez HH, Friedman JH. Classification and treatment of tardive syndromes. Neurologist 2003; 9: Vernon GM. Drug-induced and tardive movement disorders. J Neurosci Nurs 1991; 23: Van Harten PN, Hoek HW, Matroos GE, Koeter M, Kahn RS. The inter-relationships of tardive dyskinesia, parkinsonism, akathisia and tardive dystonia: the Curacao Extrapyramidal Syndromes Study II. Schizophr Res 1997; 26: Gunne LM, Andren PE. An animal model for coexisting tardive dyskinesia and tardive parkinsonism: a glutamate hypothesis for tardive dyskinesia. Clin Neuropharmacol 1993; 6: Marsalek M. Tardive drug-induced extrapyramidal syndromes. Pharmacopsychiatry 2000; 33: Melamed E, Achiron A, Shapira A, Davidovicz S. Persistent and progressive parkinsonism after discontinuation of chronic neuroleptic therapy: an additional tardive syndrome? Clin Neuropharmacol 1991; 14: Weiner WJ, Lang AE. Movement Disorders: A Comprehensive Survey. Mount Kisco. Futura Publishing Company Inc, 1989: Stacy M, Jankovic J. Tardive Dyskinesia. Curr Opin Neurol Neurosurg 1991; 4: Baldessarini RJ, Cole JD, Davis JM, Gardos G, Preskorn SH, Simpson GM, Tarsy D. Tardive dyskinesia: Summary of a Task Force Report of the American Psychiatric Association. Am J Psychiatry 1980; 137: Jeste DV, Lacro JP, Palmer B, Rockwell E, Harris J, Caliguiri MP. Incidence of tardive dyskinesia in early stages of low-dose treatment with typical neuroleptics in older patients. Am J psychiatry 1999; 156: De Leon ML, Jankovic J. Clinical Features and Management of Classic Tardive Dyskinesia, Tardive Myoclonus, Tardive Tremor, and Tardive Tourettism. In: Sethi KD (editor). Drug-Induced Movement Disorders. New York:Marcel Dekker Inc, 2004: Jankovic J. Tardive syndromes and other drug induced movement disorders. Clin Neuropharmacol 1995; 18: Gershanik OS. Drug-induced dyskinesias. In:Jankovic J, Tolossa E (editors). Parkinson s Disease and Movement Disorders. 3rd ed.. Baltimore:Williams & Wilkins, 1998: Kane JM, Smith J. Tardive dyskinesia: prevalence of risk factors, Arch Gen Psychiatry 1982; 39: Yassa R, Jeste DV. Gender differences in tardive dyskinesia: A critical review of the literature. Schizophr Bull 1992; 18: Lieberman J, Kane JM, Woerner M, Weinhold P. Prevalence of tardive dyskinesia in elderly samples. Psychopharmacol Bull 1984; 20: Waddington Jl. Schizophrenia, affective psychoses and other disorders treated with neuroleptic drugs: The enigma of tardive dyskinesia, its neurological determinants and the conflict of paradigms. Int Rev Neurobiol 1989; 31: Chong SA, Sachdev PS. The Epidemiology of Tardive Dyskinesia. In: Sethi KD (editor). Drug- Induced Movement Disorders. New York: Marcel Dekker Inc, 2004: Smith JM, Baldessarini RJ. Changes in prevalence, severity and recovery in tardive dyskinesia with age. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: Kane JM, Jeste DV, Barnes TRE, Casey DE, Cole JO, Davis JM, Gualtieri CT, Schooler NR, Sprague RL, Wettstein RM. Tardive dyskinesia: A task force report of the American Psychiatric Association. Washington, DC: American Psychiatric Press, Barnes TRE. The present status of tardive dyskinesia and akathisia in the treatment schizophrenia. Psychiatric Dev 1987; 4: Caligiuri MP, Lacro JP, Rockwell E, Mcadams LA, Jeste DV. Incidence and risk factors for severe tardive dyskinesia in older patients. Br J Psychiatry 1997; 171: Csernansky JG, Grabowski K, Cervantes J, Kaplan J, Yesavage JA. Fluphenazine decanoate and tardive dyskinesia: a possible association. Am J Psychiatry 1981; 138(10): Jibson MD, Tandon R. New atypical antipsychotic medications. J Psychiatr Res 1998; 32: Kapur S, Remington G. Serotonin-dopamine interaction and its relevance to schizophrenia. Am J Psychiatry 1996; 153: Muscettola G, Pampallona S, Barbato G, Casiella M, Bollini P. Persistent tardive dyskinesia: demographic and pharmacological risk factors. Acta Psychiatr Scand 1993; 87: Youssef H, Lyster F. Familial psychosis and vulnerability to tardive dyskinesia. Int Clin Psychopharmacol 1989; 4: Ganzini L, Heintz RT, Hoffman WF, Casey DE. The prevalence of tardive dyskinesia in neuroleptic treated diabetics. A controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: Lozovsky D, Saller CF, Kopin IJ. Dopamine receptor binding is increased in diabetic rats. Science 1981; 214(4524): Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

9 O. Öztürk, E. Kurt, T. Oral 30. Kane JM, Woerner M, Weihold P, Wegner J, Kinon B, Borenstein M. Incidence of tardive dyskinesia: Five-year data from a prospective study. Psychopharmacol Bull 1984; 20: Waddington JL, Youssef HA, Dolphin C, Kinsella A. Cognitive dysfunction, negative symptoms, and tardive dyskinesia in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: Sachdev P. Drug-induced movement disorders in institutionalized adults with mental retardation: Clinical characteristics and risk factors. Austral N Z J Psychiatry 1992; 26: Jeste DV, Caliguiri MP, Paulsen JS, Heaton RK, Lacro JP, Harris MJ, Bailey A, Fell RL, McAdams LA. Risk of tardive dyskinesia in older patients: A prospective longitudinal study of 266 patients. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: Saltz BL, Woerner MG, Kane JM, Lieberman JA, Bergmann KJ, Blan K, Klobernzer J, Kahaner K. Prospective study of tardive dyskinesia incidence in the elderly. JAMA 1991; 266: Yassa R, Lal S, Korspassy A, Ally J. Nicotine exposure and tardive dyskinesia. Biol Psychiatry 1987; 22: Dixon L, Weiden PJ, Haas G, Sweeney J, Frances AJ. Increased tardive dyskinesia in alcohol- abusing schizophrenic patients. Compr Psychiatry 1992; 33: Wirshing DA, Bartzokis G, Pierre JM, Wirshing WC, Sun A, Tishler TA, Mardr SR. Tardive dyskinesia and serum iron indices. Biol Psychiatry 1998; 44: Kulkarni SK, Naidu PS. Pathophysiology and drug therapy of tardive dyskinesia: current concepts and future perspectives. Drugs Today (Barc) 2003; 39: Weiner WJ, Lang AE. Movement Disorders: A Comprehensive Survey. Mount Kisco. Futura Publishing Company Inc, 1989: Goetz CG. Tardive dyskinesias. In Watt RL, Koller WC (editors). Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. New York: McGraw-Hill, 1997: Cardoso F, Jankovic J. Dystonia and Dyskinesia. The Psychiatry Clinics of North America. 1997; 20: Gerlach J. Pathophysiological mechanisms underlying tardive dyskinesia. Acta Psychiatr Scand 1985; 77: Meltzer HY. The mechanism of action of novel antipsychotic drugs. Schizophrenia Bull 1991; 2: Casey DE. Pathophysiology of antipsychotic drug-induced movement disorders. J Clin Psychiatry 2004;65(Suppl 9): Lerer B, Segman RH, Fangerau H, Daly AK, Basile VS, Cavallaro R, Aschauer HN, McCreadie RG, Ohlraun S, Ferrier N, Masellis M, Verga M, Scharfetter J, Rietschel M, Lovlie R, Levy UH, Meltzer HY, Kennedy JL, Steen VM, Macciardi F. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia: Combined analysis of 780 patients supports association with dopamine D3 receptor gene Ser9Gly polymorphisim. Neuropsychopharmacology 2002; 27: Hori H, Ohmori O, Shinkai T, Kojima H, Nakamura J. Association between three functional polymorphisims of dopamine D2 receptor gene and tardive dyskinesia in schizophrenia. Am J Med Genet 2001; 105: Herken H, Erdal ME, Böke Ö, Savas HA. Tardive dyskinesia is not associated with the polymorphisms of 5-HT2A receptor gene, serotonin transporter gene and catechol-o- methyltransferase gene. European Psychiatry 2003; 18: Rosebush PI, Mazurek MF. Neurologic side effect in neurolepticnaive patients treated with haloperidol or risperidone. Neurology 1999; 52: Bassitt DP, de Souza Lobo Garcia L. Risperidone-induced tardive dyskinesia. Pharmacopsychiatry 2000; 33: Miller DD. Clozapine and tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 2000; 160: Ertugrul A, Demir B. Clozapine-induced tardive dyskinesia: a case report. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: Ghaemi SN, Ko JY. Quetiapine-related tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 2001; 158: Sharma A, Ramaswamy S, Dewan VK. Resolution of ziprasidonerelated tardive dyskinesia with a switch to aripiprazole. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005; 7: Çayköylü A, Ayd n N, Karalar F. kinci kuflak antipsikotiklerle ortaya ç kan bir geç diskinezi ve süpersensitivite psikozu olgusu. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11: Dunayevich E, Strakowski SM. Olanzapine-induced tardive dystonia. Am J Psychiatry 1999; 156: Kundakç T. Geç diskinezili ve dirençli bir katotonik flizofreni olgusunda klozapin tedavisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8: Uzun Ö, Özflahin A, Sürmeli A, Battal S. Tardiv diskinezi tedavisinde klozapin: Üç olgu nedeniyle. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1997; 7: Bassitt DP, Neto MRL. Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. Eur Arch Psychiatr Clin Neurosurg 1998; 248: Trugman JM, Leadbetter R, Zalis ME, Burgdorf RO, Wooten GF. Treatment of severe axial tardive dystonia with clozapine: A case report and hypothesis. Move Disord 1994; 9: Seeman P, Guan HC, VanTol HH. Dopamine D4 receptors are elevated in schizophrenia. Nature 1993; 365: Reynolds GP. Antipsychotic drug mechanisms and neurotransmitter systems in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1994; 89(suppl 380): Thaker GK, Nguyen JA, Strauss ME. Clonazepam treatment of tardive dyskinesias: A practical GABA mimetic strategy. Am J Psychiatry 1990; 147: Egan MF, Apud J, Wyatt RJ. Treatment tardive dyskinesia. Schhizophrenia Bull 1997; 23: Korsgaard S. Baclofen (Lioresal) in the treatment of neurolepticinduced tardive dyskinesia. Acta Psychiatr Scand 1976; 54: Srinivasan J, Richens A. A risk-benefit assessment of vigabatrin in the treatment of neurological disorders. Drug Safety 1994; 10: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

10 laca ba l geç bafllang çl hareket bozukluklar 66. Nishikawa T, Tanaka M, Tsuda A, Koga I, Uchida Y. Clonidine therapy for tardive dyskinesia and related syndromes. Clin Neuropharmacol 1984; 7: Ovsiew F, Meador K, Sethi K. Verapamil for severe hyperkinetic movement disorders. Move Disord 1998; 13: Sato S, Daly R, Peters H. Reserpine therapy of phenothiazine induced dyskinesia. Dis Nerv Syst 1971; 32: Jankovic J, Orman J. Tetrabenazine therapy of dystonia, chorea, tics, and other dyskinesias. Neurology 1988; 38: Lohr JB, Cadet JL, Lohr MA, Jeste DV, Wyatt RJ. Alpha-tocopherol in tardive dtskinesia. Lancet 1987; 18: Jankovic J, Fahn S. Dystonic disorders. In:Jankovic J, Tolosa E (editors). Parkinson s Disease and Movement Disorders. 3rd ed.. Baltimore:Williams & Wilkins, 1998: Gervin M, Barnes TRE. Assessment of drug-related movement disorders in schizophrenia. Advances in Psychiatric Treatment 2000; 6: Van Harten PN, Kahn RS. Tardive dystonia. Schizophr Bull 1999; 25(4): Raja M. Tardive dystonia: prevalence, risk factors and comparison with tardive dyskinesia in a population of 200 acute psychiatric inpatients. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 1995; 245: Gimenez-Roldan S, Mateo D, Bartolome P. Tardive dystonia and severe tardive dyskinesia. A comparison of risk factors and prognosis. Acta Psychiatr Scand 1985; 71: Kiriakakis V, Bhatia KP, Quinn NP, Marsden CD. The natural history of tardive dystonia. A long term follow-up study of 107 cases. Brain 1998; 121: Kang UJ, Burke RE, Fahn F. Natural history and treatment of tardive dystonia. Move Disord 1986; 1: Chatterjee A, Gordon MF, Giladi N, Trosh R. Botulinum toxin in the treatment of tardive dystonia. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: Suzuki T, Matsuzaka H. Drug-induced Pisa syndrome (pleurothotonus): epidemiology and management. CNS Drugs 2002; 16: Sachdev P. Tardive blepharospasm. Mov Disord 1998; 13: Sachdev P. Tardive and chronically recurrent oculogyric crises. Mov Disord 1993; 8: Sachdev P, Kruk J. Clinical characteristics and risk factors for acute neuroleptic-induced akathisia. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: Barnes TR, Braude WM. Akathisia variants and tardive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: Stahl SM. Akathisia and tardive dyskinesia. Changing concepts. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: Sachdev P. Akathisia and Restless Legs. New York: Cambridge Universty Press, Lang AE. Withdrawal akathisia: Case reports and a proposed classification of chronic akathisia. Move Disord 1994; 9: Sachdev P. Research diagnostic criteria for drug-induced akathisia: A proposal. Psychopharmacology 1994; 114: Sachdev PS. Acute and Tardive Drug-Induced Akathisia. In: Sethi KD, Ed. Drug-Induced Mov Disord 2004: Gibb WR, Lees AJ. The clinical phenomenon of akathisia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: Muscettola G, Barbato G, Pampallona S, Casiello M, Bollini P. Extrapyramidal syndromes in neuroleptic-treated patients: Prevalence, risk factors, and association with tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: McCreadie RG, Robertson LJ, Wiles DH. The Nithsdale Schizophrenia Surveys. IX: Akathisia, parkinsonism, tardive dyskinesia and plasma neuroleptic levels. Br J Psychiatry 1992;160: Miller CH, Mohr F, Umbricht D, Woerner M, Fleischhacker WW, Lieberman JA. The prevalence of acute extrapyramidal signs and symptoms in patients treated with clozapine, risperidone, and conventional antipsychotics. J Clin Psychiatry 1998; 59: Sachdev P, Hume F, Toohey P, Doutney C. Negative symptoms, cognitive dysfunction, tardive akathisia and tardive dyskinesia. Acta Psychiatr Scand 1996; 93: Sachdev P, Loneragan C. Low-dose apomorphine challenge in tardive akathisia. Neurology 1993; 43: Bartels J, Gaertner HJ, Golfinopoulos GG. Akathisia syndrome: Involvement of noradrenergic mechanisms. J Neurol Transm 1981; 52: Levin H, Chengappa KN, Kambhampati RK, Mahdavi N, Ganguli R. Should chronic treatment-refractory akathisia be an indication for the use of clozapine in schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1992; 53: Safferman AZ, Lieberman JA, Pollack S, Kane JM. Akathisia and clozapine treatment. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: Burke RE, Kang UJ, Jankovic J, Miller LG, Fahn S. Tardive akathisia: An analysis of clinical features and response to open therapheutic trials. Move Disord 1989; 4: Jankovic J, Beach J. Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement disorders. Neurology 1997; 48: Poyurovsky M, Epshtein S, Fuchs C, Schneidman M, Weizman R, Weizman A. Efficacy of low-dose mirtazapine in neurolepticinduced akathisia: a double-blind randomized placebo-controlled pilot study. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: Poyurovsky M, Shardorodsky M, Fuchs C, Schneidman M, Weizman A. Treatment of neuroleptic-induced akathisia with the 5-HT2 antagonist mianserin. Double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry. 1999; 174: Rajput AH, Offord KP, Beard CM, Kurland LT. Epidemiology of parkinsonism: Incidence, classification and mortality. Ann Neurol 1984; 16: Montastruc JL, Llau ME, Rascol O, Senard JM. Drug-induced parkinsonism: a review. Fundam Clin Pharmacol. 1994; 8: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,

11 O. Öztürk, E. Kurt, T. Oral 104. Chaudhuri KR, Nott J. Drug-Induced Parkinsonism. In: Sethi KD (editor). Drug-Induced Movement Disorders. New York:Marcel Dekker Inc, 2004: Klawans HL: The pathophysiology a drug-induced movement disorders. In: Parkinson's Disease and Movement Disorders, Jankovic J, Tolosa E (editors). Urban and Schwartzenberg. 1988: Jankovic J, Fahn S. Psysiologic and pathologic tremors. Diagnosis, mechanism and management. Ann Intern Med 1980; 93: Stacy M, Jankovic J. Tardive tremor. Move Disord 1992; 7: Tarsy D, Indorf G. Tardive tremor due to metoclopramide. Mov Disord 2002; 17: Deuschl G, Krack P. Tremors:Differential diagnosis, neurophysiology, and pharmacology. In:Jankovic J, Tolosa E (editors). Parkinson s Disease and Movement Disorders. 3rd ed.. Baltimore:Williams & Wilkins, 1998: Schwartz M, Hocherman S. Antipsychotic-induced rabbit syndrome: epidemiology, management and pathophysiology. CNS Drugs 2004; 18: Fog R, Pakkenberg H, Regeur L, Pakkenberg B. "Tardive" Tourette syndrome in relation to long-term neuroleptic treatment of multiple tics. Adv Neurol 1982; 35: Klawans HL, Nausieda PA, Goetz CC, Taner CM, Weiner WJ. Tourette-like symptoms following chronic neuroleptic therapy. Adv Neurol 1982; 35: De veaugh-geiss J. Tardive Tourette syndrome. Neurology 1980; 137: Reid SD. Neuroleptic-induced Tardive Tourette treated with clonazepam: a case report and literature review. Clin Neuropharmacol 2004; 27: Jankovic J, Pardo R. Segmental myoclonus:clinical and pharmacologic study. Arch Neurol 1986; 43: Patel V, Jankovic J. Myoclonus. In: Apel S (editor). Current Neurology. Vol. 8. Chicago:Year Book Medical, 1988: Tominaga H, Fukuzaka H, Izumi K, Koja T, Fukuda T, Fuji H, Matsumoto K, Sonoda H, Imamura K. Tardive Myoclonus. Lancet 1987; 1: 322 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 4, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 4,