PROSTAT SPES F K ANT JEN (PSA)

Transkript

1 PROSTAT SPES F K ANT JEN (PSA) Tzevat Tefik*, Tar k Esen* PROSTAT KANSER Erkeklerde yafl ilerledikçe ortaya ç kan, en yayg n görülen ve akci er kanserinden sonra en ölümcül olan kanser türüdür. 50 yafl ndan sonra risk artmakta olup, yafl aras nda oldukça yükselmektedir. PROSTAT KANSER TANISINDA PROSTAT SPES F K ANT JEN PSA, prostat kanseri tan s nda, tedavi planlanmas nda ve tedavi sonras izlemde tümör biliminde bugüne dek efline az rastlanm fl bir baflar ve yayg nl kla kullan lm fl bir belirteçtir. PSA, prostat d fl nda çok az oranda periuretral glandlar, endometrium ve normal meme dokusundan sentezlenir. Meme, adrenal ve böbrek kanserlerinde de kanda ölçülebilir (1,2,3). Organa özgü karakteri ile prostata ait tüm klinik durumlarda da düzeyi yükselebilir. PSA n n yo un kullan m, di er tümörlerde pek az rastlan r bir flekilde prostat kanseri s n flamas nda özel bir yeri vard r. PSA, prostat kanseri tan s nda ileri evreden erken evreye do ru dramatik bir kaymaya neden olmufl, ve bunun sonucu olarak yeni tan konan olgular n en az yar s uygun tedavi yaklafl mlar ile tam sa kal m flans n yakalam flt r. Yaklafl k 2 dekadl k bu parlak klinik bilançoya ra men PSA bugün ürolojide en çok tart fl l r konular n bafl ndad r. PSA ya dayal tarama programlar n n klinik önemsiz kanser tan s n artt rd klar böylece gereksiz tedavilere yol açt klar, elefltirileri hakl olarak görünse de, PSA, yerine daha iyisinin konaca güne kadar üroloji prati inin vazgeçilmez ö esi olmay sürdürecektir. PSA n n Tarihçesi PSA ile ilgili kronolojiye bakt m zda; ilk olarak Ablin ve ark y l nda prostatta çeflitli antijenlerin varl n gösterdikleri görülür (4) y l nda Hara ve ark. seminal s - v da PSA y tan mlad ktan sonra, 1979 y l nda Wang ve ark. prostat dokusunda PSA y pürifiye etmifllerdir (5,6). Serumda PSA n n ilk ölçümü ise Kuriyama ve ark. taraf ndan 1980 y l nda gerçeklefltirilmifltir (7). Catalona ve arkadafllar 1991 y l nda, Brawer ve arkadafllar ise 1992 y l nda ilk PSA ya dayal tarama raporlar n yay nlam flt r (8,9). * stanbul Üniversitesi, stanbul T p Fakültesi, Üroloji Anabilim Dal Benson ve arkadafllar 1992 y l nda PSA dansitesini, Carter ve arkadafllar ise PSA h z n, 1993 y l nda Christensson ve arkadafllar serbest/total PSA n n tan sal kullan m n, Oesterling ve arkadafllar yafla özgü PSA y, PSA n n özgüllü- ünü art rmak için kullanmaya bafllam flt r (10,11,12, 13,14) y l nda Catalona ve arkadafllar da ProPSA ve BPSA çal flmalar n n sonuçlar n yay nlam flt r (15). PSA n n Moleküler Özellikleri PSA, 19. kromozom üzerindeki genler taraf ndan kodlanan, %93 ü aminoasit ve %7 si karbonhidrattan oluflan tek zincirli, 237 aminoasit içeren kallikrein ailesi üyesi bir glikoproteindir (16,17). Kallikrein nomenklatüründe hk-3 olarak an lmaktad r. PSA, prostatik duktal epitelyum ve prostatik asini hücrelerinde sentez edilir (18). Bafllang çtaki PSA formuna PreproPSA ad verilir. PreproPSA endoplazmik retikulum membran ndan girdikten sonra ProPSA oluflur. ProPSA n n da enzimatik olarak inaktif oldu u kabul edilmektedir. Sekresyonun hemen öncesinde veya sonras nda enzimatik olarak aktif PSA molekülü oluflur. PSA seminal koagulumu likefiye edici etkiye sahiptir. Böylece spermatozoalar n hareketi sa lanm fl olur (19). PSA, seminal s v da yüksek, serumda ise düflük konsantrasyonlarda bulunmaktad r (20). Serumdaki PSA hem ba l hem serbest formda bulunur. Büyük ço unlu u alfa-1-antikimotripsin ve alfa-2-makroglobulin gibi proteaz inhibitörlerine ba l d r (20). mmünolojik testlerle ölçülebilen; total PSA, proteolitik olarak aktif olan serbest PSA ve alfa-1-antikimotripsine ba l olan PSA d r (21). Ba l PSA serumdan karaci er yoluyla at l r (22). Serum total PSA n n yar ömrü 3 gündür (23). PSA izoformlar n n s n flamas ve moleküler yap lar flekil I de verilmifltir. Ba l PSA Antikemotripsin α2-makroglobulin α1-proteaz inhibitör (α1-antitripsin) PSA Serbest PSA (fpsa) Aktif PSA Pro-PSA (-7,-4,-2 PSA) Intakt PSA BPSA

2 114 PROSTAT SPES F K ANT JEN (PSA) fiekil I: PSA izoformlar n n s n flamas ve moleküler yap lar. Hücre içinde prepropsa 7 aminoasitli propsa ya dönüfltükten sonra di er izoformlara dönüflmektedir. Serum PSA De erini Etkileyen Faktörler Serum PSA de erleri prostat kanseri d fl nda; prostat hastal klar, prostat manipülasyonlar, ürolojik giriflimler ve medikal tedaviler sonras nda geçici olarak etkilenmektedir. Ancak çok daha önemlisi ayn kiflide bir anormal de eri takip eden 2-3 haftal k süreçte al nan yeni de erlerin gösterdi i çeflitliliktir. Bu arada de iflik laboratuvarlar n de iflik PSA izoformlar için farkl ölçüm metodlar kulland da belirtilmelidir. Benign prostat hiperplazisi (BPH) tedavisinde kullan lan finasterid ve dutasterid, 3-6 ayl k tedavi sonras nda hastalar n serum PSA de erlerini yaklafl k %50 oran nda düflürmekte ancak serbest/total PSA oran n etkilememektedir (24). Gerçek PSA de erinin belirlenmesi, saptanan serum de erinin ikiyle çarp lmas yla mümkündür. Ejakulasyon serum PSA de erinde 49 yafl üzeri erkeklerde art fla neden olabilmekte iken yap lan çal flmalar 40 yafl alt nda böyle bir etki göstermemifltir (25). Dolay s ile özellikle 40 yafl üzerinde (40-49 yafl aras etki hakk nda kan t bulunmamakla birlikte) beklenmedik yüksek serum PSA de- erleri ile karfl lafl ld nda yak n zamanl ejakülasyon anamnezi sorgulanmal d r. Akut prostatit, kronik prostatit, üriner retansiyon, sistoskopi ve üretral kateterizasyon de iflik derecelerde serum PSA de erini etkilemektedir (26,27,28). Prostat masaj sonras serum PSA de eri yaklafl k 2 kat artsa da parmakla rektal muayenenin (PRM) PSA de erine anlaml etkisi saptanmam flt r (29). Transrektal ultrasonografinin (TRUS) anlaml etkisi olmamas na karfl n prostat i ne biyopsisiyle PSA de- erlerinde anlaml art fl olmaktad r (30). Ayr ca, intravezikal BCG tedavisinin serum PSA de erinin yükselmesine neden oldu u saptanm flt r (30). Hipogonadik genç erkeklerde eksojen testosteron preparatlar n n PSA y art rmad bilinmektedir. Bisiklete binme ve fiziksel egzersizin PSA üzerindeki etkileri de tart flmal d r (31,32,33,34,35,36). PSA de erinin gerçek serum düzeyine dönmesi için; ejakülasyon ve üriner retansiyon sonras 48 saat, akut prostatit, prostat biyopsisi sonras 6 8 hafta beklemek ak lc olacakt r. ntravezikal BCG tedavisi sonras nda serum PSA de erinin 3 ay içinde normal de erlere döndü ü bildirilmifltir (37,38,39). Yüksek olarak de erlendirilen PSA n n antibiyotik verilerek düflüp düflmedi inin gözlenmesi s k baflvurulan, tart fl labilecek ama en uygun ifade ile arkas nda ciddi kan t bulunmayan bir durumdur. Aktif üriner enfeksiyon, tipik kronik prostatit alevlenmesi, CRP yüksekli i ile seyreden sistemik enfeksiyonlar ve akut prostatit varl bu tart flman n d fl ndad r. Bu durumlar d fl nda antibiyotikle PSA? n n düflmesi PSA de iflkenli i ile de gayet rahat aç klanabilir ve kanseri kesinlikle d fllamaz.

3 KL N K GEL fi M 115 PSA n n Tan daki Yeri Prostat kanseri tan s serum PSA de eri ve PRM nin birlikte kullan lmas ile oluflacak klinik kuflkunun doku tan s ile do rulanmas ile gerçekleflir. PSA n n ve PRM nin ayr ayr pozitif prediktif de erleri s ras yla %42 ve %31 olarak saptanm flt r. Birlikte de erlendirildi inde bu oran %60 a yükselmektedir (40). Amerikan Üroloji Derne i ve Amerikan Kanser Derne i 50 yafl ve üzerindeki her erke e y lda bir defa serum PSA de erine bak lmas n önermektedir (41). Ayr ca aile öyküsü olanlarda y ll k PSA ölçümlerinin 40 yafl nda bafllamas önerilmektedir. Klinisyen için sorun PSA de erinin yorumunda yatmaktad r. Geleneksel olarak serum PSA de eri için üst s n r 4 ng/ml kabul edilegelmifltir. Oysa ki, kanserli olgular n n yaklafl k %20-25 inde PSA de eri normal s n rlar içindedir (67). PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial: Prostat Kanseri Önleme Çal flmas ) 0.5ng/ml düzeyinin alt nda dahi prostat kanseri görülebilece ini göstermiflken PSA için kritik s n r ifadesi hem zorlaflmakta ama hemde manas zlaflmaktad r. PSA n n prostat kanserini ay rt etmedeki bu yetersizli i nedeniyle çok farkl ölçütlerin kullan lmas önerilmifltir. Serum PSA de erinin yafla göre de erlendirilmesi, serum PSA de- erinin prostat volümüne göre ayarlanmas (PSA dansitesi), y ll k PSA art fl (PSA h z ), serbest PSA ve kompleks PSA gibi yöntemler bu amaçla gündeme gelmifltir. Yafla Özgü PSA BPH l olgularda ortalama y ll k serum PSA art fl 0,1 0,5 ng/ml aras nda olmaktad r. Yaflla birlikte prostattaki BPH dokusunun artmas ortalama 1,8 ml/y l kadard r (42). Son çal flmalar, BPH l hastalarda prostat volümü ve PSA aras ndaki iliflki üzerine yo unlaflmakta olup serum PSA de eri ve prostat volümü aras nda yafla ba ml logaritmik do rusal bir ba lant oldu u saptanm flt r (43). Oesterling ve arkadafllar, yafla özgü PSA referans aral kullan larak, genç yafltaki hastalarda kanser tan s nda duyarl l n artt n ve yafll hastalarda ise klinik önemi olmayan kanser tan s ndan kaç n lmas yla da özgüllü ün artt - n bildirmifltir (14). As l amaç, genç hastalarda radikal tedavi ile tam tedavi olabilecek organa s n rl tümörleri erken dönemde saptama s kl n artt r rken, yafll hastalarda klinik önemi olmayan kanseri gereksiz yere tedavi etmekten kaç nmakt r. Oesterling ve arkadafllar, yafla göre normal PSA de eri aral klar n ; yafl aras için ng/ml, yafl aras için ng/ml, yafl aras için ng/ml, yafl aras için ise ng/ml olarak belirtmifltir (14). Genç hastalarda yafla özgü PSA kullan ld nda, önemli oranda artan negatif biyopsi say s ve artm fl sa l k giderleri olaca unutulmamal d r. Ayn zamanda, yafll erkeklerde dikkatli kullan lmad nda önemli oranda erken evre prostat kanserini atlama riski ortaya ç kmaktad r. Gelecekte Prostat Kanseri Görülme Riskinin Tan mlanmas nda lk PSA De erinin Rolü lk PSA de eri <1ng/ml olanlarda ileride prostat kanseri geliflme görece riski 1 iken, 2-3ng/ml aral nda bu risk 5.5, 3-4ng/ml aral nda 8.6, 4-10ng/ml aral nda ise 22.2 olmaktad r (44). Dolay s ile ilk PSA de eri özellikle genç hastada büyük önem kazanmaktad r. Bu durum esasen PSA Kineti i konseptini de beraberinde getirmektedir. nisyal ve çok riskli olmayan bir PSA n n zaman içindeki de iflimini izlemek ve biyopsi karar n buna dayand rmak bugün giderek daha fazla kabul gören bir yaklafl md r. Burada da hem tan da hem de tedavinin takibinde veya dikkatli izlemde tutulan hastalarda PSA?n n ikiye katlanma zaman ipuçlar verebilmektedir. PSA ikiye katlanma zaman (PSADT) radikal prostatektomi sonras metastatik hastal geliflen hastalar için belirleyici bir faktördür. Walsh ve arkadafllar 1997 hastal k serilerinde PSADT 10 aydan daha az olan hastalarda daha erken metastatik hastal k ortaya ç kt n rapor etmifltir (45). PSA Dansitesi (PSAD) Kanserli doku, BPH dokusuna göre daha fazla PSA salg layaca için, serum PSA de eri kanserli hastalarda daha yüksek olacakt r. PSAD konsepti ile serum PSA de erinin prostat a rl na göre düzeltilmesi amaçlanm flt r (11). Böylece özgüllü ünün total PSA ya göre daha yüksek olaca düflünülmüfltür. PSAD, toplam serum PSA de erinin, TRUS ile ölçülen prostat hacmine bölünmesiyle hesaplan r. Normal prostat epiteli her gram için ortalama 0.1 ng/ml PSA salg larken, BPH dokusu 0.3 ng/ml ve kanser epiteli ise 3.5 ng/ml PSA salg lad rapor edilmifltir (46). Ama PSA salg layan prostat epitelinin miktar n ölçecek giriflimsel olmayan bir yöntem bulunmamaktad r. Benzer boyuttaki prostat dokular n n salg lad PSA lar aras nda farkl l klar olmas ve TRUS ile prostat volümünün ölçülmesinde herkesin kabul etti i bir formül gelifltirilmemifl olmas PSAD nin kullan m n s n rlamaktad r. PSAD nin eflik de eri konusunda görüfl birli i olmamakla beraber, 0.15 ng/ml ve üzerinde olmas n n prostat kanseri lehine oldu u gösterilmifltir. Sonuç olarak prostat kanserini saptamada, PSAD ve PSADTZ nin, serum total PSA dan daha yüksek özgüllü e sahip oldu u bildirilmifltir. Ancak, PSAD için prostat volümünü do ru hesaplamak amac yla invaziv ve pahal bir ifllem olan TRUS a gereksinim vard r. PSA H z (PSA Velositesi) PSA h z da, PSA n n kanser tan s ndaki özgüllü ünü artt rmay amaçlayan bir yaklafl md r. Ölçülen PSA de erlerinin zaman içinde gösterdi i de iflim PSA h z ya da PSA velositesi olarak adland r l r. lk olarak Carter ve arkadafllar yap-

4 116 PROSTAT SPES F K ANT JEN (PSA) t klar çal flmada, 0.75 ng/ml veya daha üzerinde y ll k PSA art fl n n, %95 özgüllük ve %72 duyarl l kla kanseri saptad - n bildirmifllerdir. Carter ve arkadafllar, en az 2 y l içerisinde yap lan, en az 3 PSA ölçümü ile hesaplanan PSA h z - n n 0.75 ng/ml ve üzerinde olmas n n kanseri öngörmede faydal oldu unu saptam flt r (12). Fakat ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer; Avrupa Prostat Kanseri Randomize Tarama Çal flmas ), PSA h - z n n düflük PSA de erlerinde erken evre prostat kanserini saptamak için yeterli bir tarama arac olmad bildirmifltir (47). Serbest PSA - Serbest/Total PSA Oran Serbest PSA oran n n saptanmas, tetkikin kolay yap lmas nedeniyle, prostat kanseri tan s nda çok kullan lmaktad r. Serumda total PSA n n %5 kadar serbest olarak bulunur. Serum PSA de erinin normal oldu u kiflilerde kanser saptama duyarl l n artt rmak, 4-10 ng/ml aras ndaki durumlarda ise özgüllü ünü artt rmak ve yap lan gereksiz biyopsi say s n azaltmak amac yla kullan lmaktad r. Serbest PSA oran n n kullan lmas yla birlikte yap lan çal flmalar n ço unda, kanser ve BPH ay r m n yapmada total PSA dan daha iyi oldu u ortaya konulmufltur (48). Catalona ve arkadafllar n n çal flmas nda, eflik de er olarak %25 oran kabul edildi inde, serum PSA de eri 4-10 ng/ml olan olgularda %20 oran nda gereksiz biyopsiden kaç n lm fl ve %95 kanser saptama oran elde edilmifltir (49). PSA de eri 4-10 ng/ml aras nda serbest PSA eflik de eri %25 ve afla s al nd nda kanserlerin %95 ini saptayaca bildirilmifltir. Ayn zamanda, serum PSA de eri 4-10 ng/ml aral nda, gereksiz biyopsileri %20 oran nda azaltm flt r (50). Serbest PSA oran, PSA de eri 4-10 ng/ml aras nda olan ve ilk prostat biyopsisi negatif gelen prostat kanseri flüphesi devam eden olgularda ikinci biyopsi karar n vermede oldukça etkin bir belirleyicidir. Pro-PSA: Enzimatik olarak inaktifdir, 237 aminoasit ve pro-psa y aktive edecek 7 aminoasitlik bir polipeptidden oluflur. Prostat kanserinde serum düzeyinin yükseldi i bildirilmifltir (52). ntakt PSA: Klinikteki yeri halen araflt r lan CaP hücrelerinden izole edilmifl bir serbest PSA izoformudur (53). BPSA Nicked PSA: Serbest PSA n n BPH ile iliflkili izoformlar d r. BPSA ve nicked PSA n n prostat volümü ile önemli korelasyon gösterdi i saptanm flt r. Di er PSA formlar ndan daha iyi ve ba- ms z bir flekilde BPH y öngördü ü belirlenmifltir (54). Serbest PSA stabilitesi: Woodrum ve arkadafllar serum fpsa n n total PSA dan daha az stabil oldu unu göstermifltir. fpsa +4 C veya 23 C de %2 3 / gün ve %60 90 /ay azalmaktad r. Bununla birlikte e er serum -20 C veya -70 C de saklanacak olursa fpsa da s ras yla %0,9 ve %0,4 oran nda bir düflüfl olacakt r. Bu verilerin fl alt nda kullan lacak örnekler e er 24 saat içinde ifllem görecekse +4 C de e er daha uzun süre muhafaza edilecekse -70 C de saklamak daha güvenli ak lc olacakt r (55,56). Kompleks PSA (cpsa) PSA n n önemli bir bölümü serumda alfa-1-antikimotripsine ba l halde bulunmaktad r ve kompleks PSA (cpsa) olarak adland r lmaktad r. cpsa ölçümünde alfa-1-antikimotripsine ba l k sm yan nda nispeten küçük miktarlarda 1-antitiripsin de ölçülmektedir. α2-makroglobuline ba l k sm ise ölçülmemektedir. Bunun nedeni α2-makroglobulinin PSA dan 25 kat daha büyük bir molekül olmas ve PSA saptanmas için gerekli immünreaktif epitop yap lar n n bu molekülün içersinde kalmas ndan kaynaklanmaktad r (fiekil II) (57). cpsa serumda serbest PSA dan daha stabildir. Günlük de- iflimlerden ve prostat manipülasyonlar ndan daha az etkilenmektedir (58). Klinik kullan mda cpsa n n 3.0 ng/ml eflik de erinin, oldu u bildirilmifltir (59). Serbest PSA n n yaflla artt gösterilmifltir. Yafl ve prostat volümü serbest PSA oran n etkilemektedir (61). Meyer ve arkadafllar n n çal flmas nda, prostat volümü 40cc üzerindeki olgularda BPH ve kanser ay r m n yapmada serbest PSA oran n n etkinli inin kayboldu u saptanm flt r (51). Serbest PSA oran kullan m, total PSA ng/ml aras nda olan olgularda, prostat kanseri saptamak için yüksek duyarl l k sa larken, özgüllükte de önemli iyileflmeler sa lam flt r. Klinik uygulamalarda prostat kanseri tan s nda klinisyenin duyarl l k veya özgüllük konusunda tercihine ba l olarak %14-%25 aras eflik de erler kullan lmaktad r. Serbest PSA Alt fraksiyonlar Bunlar ba l olmayan, farkl serbest PSA molekülleridir.

5 KL N K GEL fi M 117 fiekil II α2- makroglobulin e ba l PSA n n hiçbir epitopu aç kta kalmad için antikor ba lanamamaktad r. Retrospektif çal flmalarda, tüm PSA aral klar nda cpsa n n total PSA dan daha yüksek oranda kanseri saptad bildirilmifltir (15). cpsa n n kullan m, prostat kanserini erken saptama flans - n artt rmaktad r. Ayr ca serumda oldukça stabil olmas, kolay elde edilmesi ve düflük PSA aral nda duyarl l k ve özgüllü ünün yüksek olmas gelecekte serum total PSA n n yerine kullan lmas n sa layabilir. PROSTAT KANSER EVRELEMES NDE PSA PSA de eri <4ng/ml olan hastalar n tümörleri %81-84 ü organa s n rl olarak bulunmufltur (65,60). PSA n n >10 ng/ml olmas halinde bu oran %31-56? a düflmektedir. As l s k nt l PSA aral olan 4-10ng/ml aras nda ise olgular n %53-67 si organa s n rl olabilmektedir. Tüm bu oranlar PRM nin normal olmas halinde geçerlidir. Buna karfl l k uzak evreleme aç s ndan da <20 ng/ml lik bir PSA % 99 luk bir negatif kemik sintigrafisi öngörülmesini sa lamaktad r (61). Ancak yine de yukardaki oranlar PSA n n evrelemedeki yetersizli ini vurgulamakta ve bu nedenle algoritmler ve nomogramlar gelifltirilmifl bulunmaktad r. Bu arada özellikle radikal prostatektomi sonras PSA eflsiz bir karakter sergilemekte ve ölçülemez de erlere düflmedi i takdirde rezidüel hastal a iflaret etmekte yada sonradan bu de erlere yükselirse hastal k nüksünü belirlemektedir ve bu durum klinik gösterilebilir nüksten y llar önce olabilmektedir. SONUÇ PSA, prostat içinde mevcut tümör hacminin bir fonksiyonu olma özelli ini erken tan çabalar sürecinde kaybetmifl gibi görünse de, prostat kanseri tan s nda yol göstermeye devam edecektir. PSA erken tan ile ilgilenen özellikle genç ve risk grubu erkeklere önerilmeli ve burada elde edilen tekrarlanm fl yüksek de erler hasta ile biyopsinin gözden geçirilmesine yol açmal d r. Yüksek PSA de erlerinde antibioterapi sonras PSA n n tekrarlanmas, s k baflvurulan klinik yaklafl md r. Ciddi kan ta dayanmayan bu durum aktif üriner enfeksiyon, sistemik enfeksiyonlar, kronik prostatit alevlenmesi veya akut prostatit varl nda baflvurulmas gereken seçenektir. Di er durumlarda PSA n n antioterapi ile düflmesi kanseri d fllamad unutulmamal d r. PSA n n yafla özgü de erleri göz ard edilmemeli, yafl aras için ng/ml, yafl aras için ng/ml, yafl aras için ng/ml, yafl aras için ise ng/ml oldu u ak lda tutulmal d r. Ayn zamanda özellikle 70 yafl ve üzerinde PSA n n izole nominal de erlerinden ziyade zaman içindeki kineti i yön verdirici olmal d r. Ak ldan ç kar lmamas gereken en önemli noktalardan bir tanesi de PRM ve PSA n birbirlerinin alternatifi olmad ve PRM in en az PSA kadar önemli ve kaç n lamaz oldu udur. KAYNAKLAR 1. Clements J, Mukhtar A. Glandular kallikreins and PSA are expressed in the human endometrium. J Clin Endocr Metab 1994;78: Yu H, Diamandis EP, Sutherland DJ. Immunoreactive PSA levels in female and male breast tumors and its association with steroid hormone receptors and patient age. Clin Biochem 1994;27(2): Levesque M, Hu H, D Costa M et al. PSA expression by various tumors. J Clin Lab Anal 1995;9(2): Ablin RJ, Bronson P, Soanes WA et al. Tissue and species- specific antigens of normal human prostatic tissue. J Immunol 1970;104(6): Hara M, Koyanagi Y, Inoue T et al. Some physico-chemical characteristics of -seminoprotein, an antigenic component specific for human seminal plasma. Forensic immunological study of body fluids and secretion. VII Nihon Hoigaku Zasshi. 1971;25(4): Wang MC, Valenzuela LA, Murphy GP et al. Purification of a human prostate specific antigen. Invest Urol. 1979;17(2): Kuriyama M, Wang MC, Papsidero LD et al. Quantitation of prostate-specific antigen in serum by a sensitive enzyme immunoassay. Cancer Res. 1980;40(12): Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med. 1991;324(17): Brawer MK, Chetner MP, Beatie J et al. Screening for protatic carcinoma with PSA. J Urol 1992;147: Benson MC, Whang IS, Olsson CA et al. The use of prostate specific antigen density to enhance the predictive value of intermediate levels of serum prostate specific antigen J Urol. 1992;147(3 Pt 2): Carter HB, Pearson JD, Metter EJ et al. Longitudinal evaluation of PSA in men with and without prostate disease. JAMA 1992;267: Christensson A, Bjork T, Nilsson O et al. Serun PSA complexed to alpha 1 antichimotrypsin as an indicator of prostate cancer. J Urol 1993;150(1): Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG et al. Serum PSA in a community based population of healthy men: Establishement of age spesific reference ranges. JAMA 1993;270(7): Brawer MK, Meyer GE, Letran JL et al. Measurement of complexed PSA improves specificty for early detection of prostate cancer. Urology 1998;52: Catalona WJ, Bartsch G, Rittenhouse HG et al. Serum

6 118 PROSTAT SPES F K ANT JEN (PSA) propsa improves cancer detection compared to free and complexed PSA in with PSA values from 2 to 4 ng/ml. J Urol 2003;170: Lundwall A, Lilja H. Molecular cloning of human prostate specific antigen cdna. FEBS Lett. 1987;214(2): Riegman PH, Vlietstra RJ, Suurmeijer L et al. Characterization of the human kallikrein locus. Genomics. 1992;14(1): Lilja H, Abrahamsson PA. Three predominant proteins secreted by the human prostate gland. Prostate 1998;12: Lilja H, Oldbring J, Rannevik G et al. Seminal vesiclesecreted proteins and their reactions during gelation and liquefaction of human semen. J Clin Invest 1987;80: Lilja H, Christensson A, Dahlen U et al. Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with alpha 1-antichymotrypsin. Clin Chem. 1991;37(9): Zhou AM, Tewari PC, Bluestein BI et al. Multiple forms of prostate-specific antigen in serum: differences in immunorecognition by monoclonal and polyclonal assays. Clin Chem. 1993;39(12): Williams PB, Eastham JA, Culkin DJ et al. Influence of hepatic function on serum levels of prostate specific antigen. J Urol. 1997;158(5): Pruthi RS. The dynamics of PSA in benign and malignant diseases of the prostate. BJU Int 2000;86: Stenman UH, Alfthan H. Effect of long term treatment with finasteride on free and total PSA in serum. J Urol 1996;155(2):698A, abstact Tchetgen MB, Song JT, Strawderman M et al. Ejaculation increases the serum PSA concentration. Urology 1996;47(4): Dalton DL. Elevated serum PSA due to acute bacterial prostatitis. Urology 1989;33(6): Nadler RB, Humphrey PA, Smith DS et al. Effect of inflammation and benign prostatic hyperplasia on elevated serum PSA levels. J Urol 1995;154: Deliveliotis C, Alivizatos G, Stavropoulos NJ et al. Influence of digital examination, cystoscopy, transrectal ultrasonography and biopsy on the concentration of PSA. Urol Int 1994;53: Chybowski FM, Bergstralh EJ, Oesterling JE. The effect of digital rectal examination on the serum PSA concentration: results of a randomized study. J Urol 1992;148: Leibovici D, Zisman A, Chen-Levyi Z et al. Elevated PSA serum levels after intravesical instillation of Bacillus Calmette Guerin. J Urol 2000;164: Gerber GS, Zagaja GP, Bales GT et al. Saw palmetto (Serenoa repens) in men with lower urinary tract symptoms: effects on urodynamic parameters and voiding symptoms. Urology 1998;51(6): Carraro JC, Raynaud JP, Koch G et al. Comparison of phytotherapy (Permixon) with finasteride in the treatment of benign prostate hyperplasia: a randomized international study of 1,098 patients. Prostate. 1996;29(4): Cooper CS, Perry PJ, Sparks AE et al. Effect of exogenous testosterone on prostate volume, serum and semen prostate specific antigen levels in healthy young men. J Urol. 1998;159(2): Douglas TH, Connelly RR, McLeod DG et al. Effect of exogenous testosterone replacement on prostate-specific antigen and prostate-specific membrane antigen levels in hypogonadal men. J Surg Oncol. 1995;59(4): Oremek GM, Seiffert UB. Physical activity releases prostate-specific antigen (PSA) from the prostate gland into blood and increases serum PSA concentrations. Clin Chem. 1996;42(5): Crawford ED 3rd, Mackenzie SH, Safford HR et al. The effect of bicycle riding on serum prostate specific antigen levels. J Urol. 1996;156(1): Leibovici D, Zisman A, Chen-Levyi Z et al. Elevated prostate specific antigen serum levels after intravesical instillation of bacillus Calmette-Guerin. J Urol. 2000;164(5): Tchetgen MB, Oesterling JE. The effect of prostatitis, urinary retention, ejaculation, and ambulation on the serum prostate-specific antigen concentration. Urol Clin North Am. 1997;24(2): Tchetgen MB, Song JT, Strawderman M et al. Ejaculation increases the serum prostate-specific antigen concentration. Urology. 1996;47(4): Pound CR, Partin AW, Epstein JI et al. PSA following anatomical radical retropubic prostatectomy: patterns of recurrence and cancer control. Urol Clin North Am 1997;24: von Eschenbach A, Ho R, Murphy GP et al. American cancer society guidelines for early detection of prostate cancer update. Cancer 1997;80: Bonilla JRC, MC Connel JD.Pattern of prostate growth observed in placebo treated patients in the PLEES trial over four years (Abstract). J Urol 1995;159(suppl 5):301A 43. Roehrborn CG, Boyle P, Gould AL et al. Serum PSA as a predictor of prostate volume in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 1999;53: Gann PH, Hennekens CH, Stampfer MJ et al. A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA. 1995;273(4): Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA. 1999;281(17): Stamey TA, Yang N, Hay AR et al. PSA as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl Med 1987;317:909-16

7 KL N K GEL fi M Roobol MJ, Kranse R, de Koning HJ et al. PSA velocity at low PSA levels as screening tool for prostate cancer:results of second screening round of ERSPC (Rotterdam). Urology 2004;63: Partin AW, Catalona WJ, Southwick PC et al. Analysis of percent free PSA for prostate cancer detection: influence of total PSA, prostate volume and age.urology 1996;48(suppl 6A): Catalona WJ, Partin AW. A multicenter clinical trial evaluation of free PSA in the differentiation of prostate cancer from benign disease. J Urol 1997;157(2):111, A Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM et al. Use of the percentage of free PSA to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279: Meyer A, Jung K, Lein M Factors influencing the ratio of free to total PSA in serum. Int J Cancer 1997;74: Mikolajczyk SD, Grauer LS, Millar LS et al. A precursor form of PSA (ppsa) is a component of the free PSA in prostate cancer serum.urology. 1997;50(5): Nurmikko P, Vaisanen V, Piironen T et al. Production and characterization of novel anti-prostate-specific antigen (PSA) monoclonal antibodies that do not detect internally cleaved Lys145-Lys146 inactive PSA. Clin Chem. 2000;46(10): Canto EI, Singh H, Shariat SF et al. Serum BPSA outperforms both total PSA and free PSA as a predictor of prostatic enlargement in men without prostat cancer. Urology 2004;63(5): Woodrum D, French C, Shamel LB. Stability of free prostatespecific antigen in serum samples under a variety of sample collection and sample storage conditions. Urology 1996;48: Woodrum, D. York, L. Two-year stability of free and total PSA in frozen serum samples. Urology 1998;52: Christensson A, Laurell CB, Lilja H. Enzymatic activity of prostate-specific antigen and its reactions with extracellular serine proteinase inhibitors. Eur J Biochem. 1990;194(3): Lilja H, Haese A, Bjork T et al. Significance and metabolism of complexed and noncomplexed PSA forms and human kallikrein 2 in clinically localized prostate cancer before and after radical prostatectomy. J Urol 1999;162: Morris DL, Dillon PW, Very DL et al. Bayer immuno 1 PSA assay: an automated, ultrasensitive method to quantitate total PSA in serum. J Clin Lab Anal 1998;12(1): Lodding P, Aus G, Bergdahl S et al. Characteristics of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng./ml. Prostate specific antigen. J Urol. 1998;159(3): Chybowski FM, Keller JJ, Bergstralh EJ et al. Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly diagnosed, untreated prostate cancer: prostate specific antigen is superior to all other clinical parameters.