Metastatik Mide Kanserinde Tedavi

Transkript

1 Metastatik Mide Kanserinde Tedavi Bülent Karabulut Ege ÜTF Tıbbi Onkoloji B.D UKK, 22 Nisan 2013, Antalya

2 Birinci Basamak Lokal ileri veya Metastatik mide kanserinde PS iyi Yandaş hastalığı olmayan hastalar için HER-2 statusuna bakalım HER-2 IHC 3+ veya IHC 2+ FISH + HER-2 Negatif Trastuzumab Sisplatin Floroprimidin KT

3 Metastatik mide kanseri Kemoterapi > En iyi destek tedavi Tedavi n Medyan OS (ay) Murad, 1993 BSC FAMTX Pyrhonen, 1995 BSC FEMTX ,1 12,3 Glimelius, 1997 BSC ELF

4 Meta-Analiz: Kombinasyon kemoterapisi tek ajandan üstündür Wagner, et al. J Clin Oncol 2006

5 Mide Kanserinde Kullanılan Kemoterapi Rejimleri 5-FU FAM (5FU-Doksorubisin-Mito C) FAMTX (5FU- Doksorubisin -Methotrexate) FAB (5FU- Doksorubisin -BCNU) FUP / FAP (5FU-Sisplatin ± Doksorubisin) EAP (Etoposide- Doksorubisin -Sisplatin) EFL (Etoposid-5FU-Lökovorin) ECF (Epirubisin-Sisplatin-5FUciv) EMF (Epirubisin-mito C-5FUciv) DCF (Dosetaksel-Sisplatin-5FUciv)

6 Intensive up-front treatment versus a sequential approach in advanced gastric cancer patients: Does first-line matter- 390 hasta 211 hastaya 3 lü tedavi (Grup A), 179 hastaya 2 li ilaç rejimi (Grup B) RR; A ve B - %46.5 ve %28, p=0,0007 Median PFS; 7.12 ay; A ve 3.96 ay; B p<0,0001. OS benzer (13 ay; A ve 11.8 ay; B; p= 0.962). ASCO 2012

7 Metastatik mide kanserinde konvansiyonel tedaviler En iyi destek tedavi 1 4 ay 5-FU monoterapisi 2,3 7 ay FAM 2,4 6 7 ay FAMTX ay CF 2,3,6 ve ECF 5,8,9 7 9 ay FAM = 5-FU, doxorubicin, mitomycin C; FAMTX = 5-FU, doxorubicin, methotrexate; ECF = epirubicin, cisplatin, 5-FU; CF = cisplatin, 5-FU 1. Wagner A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD Kim NK, et al. Cancer 1993;71: Ohtsu A, et al. J Clin Oncol 2003;21: Wils JA, et al. J Clin Oncol 1991;9: Waters JS, et al. Br J Cancer 1999;80: Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000;18: Cocconi G, et al. Ann Oncol 2003;14: Ross P, et al. J Clin Oncol 2002;20: Webb A, et al. J Clin Oncol 1997;15:

8 IF vs. CF Arm A Irinotekan (80mg/m2) D1 LV (500mg/m2) D1 5FU (2,000mg/m2) DI 22hrs Arm B Sisplatin (100mg/m2) D1 5FU (1000mg/m2) DI D günde 6/8 haftalık %97 metastatik Son 12 ay içinde tedavi almamış olan hastalar Faz III, 337 hasta randomize

9 REAL-2 2x2 randomize çalışma; ECF vs Oxa-Sis-Kap/5 FU ECF (E 50mg/m2); (C 60mg/m2); (FU 200mg/m2) EOX (E 50mg/m2); (O 130mg/m2); (C 1000/1250mg/m2) ECX (E 50mg/m2); (C 60mg/m2); (X 1000/1250mg/m2) EOX (E 50mg/m2); (O 130mg/m2); (X 1000/1250mg/m2) 21günlük periyotlarla Kap 14/21 gün

10 İleri Evre Mide Kanserinde Dosetaksel bazlı kemoterapi: Faz III çalışması (TAX 325) Ölçülebilir/değerlendirilebilir metastatik veya ölçülebilir lokal rekürrent mide adenokarsinomu Yaş >18 yaş KPS >70 Yeterli hematolojik/ biyokimyasal parametreler Önceden palyatif kemoterapi almamış R A N D O M İZ A S Y O N DCF Dosetaksel 75 mg/m 2 1 saatte, Gün 1 Sisplatin 75 mg/m saatte, Gün 1 5-FU 750 mg/m 2 /gün 5 günde, 3 haftada 1 (n=227) PD ye, olurun geri çekilmesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi; tümör değerlendirmeleri 8 haftada bir CF Sisplatin 100 mg/m saate, Gün 1 5-FU 1000 mg/m 2 /gün 5 günde, 4 haftada bir (n=230) Primer sonlanım noktası: TTP Sekonder sonlanım noktaları: OS, yaşam kalitesi (QoL), Klinik Yarar, ORR, güvenlilik Hastaların prognostik faktörlere göre katmanlara ayrılmıştır Febril nötropeni/ nötropenik enfeksiyon durumunda G-CSF önerilir (primer profilaksi ø)

11 Random assignment multicenter phase II study of modified docetaxel, cisplatin, fluorouracil (mdcf) versus DCF with growth factor support (GCSF) in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (GE). Arm A, mdcf(d 40mg/m2, FU 400mg/m2, L 400mg/m2, FU 1000 mg/m2/day x2, C 40mg/m2 day 3 q14 days without GCSF) Arm B, DCF(D 75 mg/m2, C 75 mg/m2, FU 750 mg/m2/d x5, with prophylactic GCSF q3 weeks). Arm A mdcf (n=41) Arm B parent DCF+G (n=31) Liver/peritoneal disease 88% 88% Response rate 52% (33-71%) 34% (17-52 %) 6-month PFS (95%CI) 57% (37-73%) 57% (36-73 %) Time to treatment failure (median, range) 8.6 mo (5-14 mo) 7.1 mo (4-13 mo) Overall survival, median (95% CI) 15.1 mo (9-25 mo) 12.6 mo (8-18 mo) ASCO 2010

12 Docetaxel, oxaliplatin, and capecitabine (TEX regimen) in patients with advanced or metastatic gastric or gastroesophageal cancer (GC): Results from a phase II trial of the German AIO group. T 35 mg/m2 and E 70 mg/m2 on days (d) 1 and 8, with X 800 mg/m2 bid on d1-14 every 22 days. PR: 45% (confirmed 28%) and stable disease 29%, progressive disease 10%, not available 16%. PFS rate after 6 mos. is 55%, median PFS of 6.3 (range ) mos. Secondary resections (R0) were done in 8 pts (16%). ASCO 2010

13 Randomized phase III study of S-1 plus oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin for first-line treatment of advanced gastric cancer. S-1 + Oxaliplatin (SOX) / S-1 + Sisplatin (SP) 685 hasta SOX (n=342) / SP (n=343) mpfs; 5.5 ay SOX vs. 5.4 ay SP (hazard ratio [HR] =1.004; 95% confidence interval [CI], ) RR; %55.7 SOX ve %52.2 SP (P=0.374) Ciddi yan etki oranı; %29.3 SOX ve %37.9 SP ASCO GI 2013

14 ERCC1 expression and activity of PELF regimen as first-line treatment of metastatic gastric cancer patients. The positive rate of ERCC1 was 42%. Median overall survival (OS) was significantly longer in patients with low ERCC1 expression than those with high ERCC1 expression (13 months vs. 9 months, logrank p = 0.018), likewise 1-year survival rate (62% vs. 21%, Fisher's exact p = 0.033). Conclusions: Immunohistochemical studies for ERCC1 might be useful to predict the clinical outcome in MGC patients treated with PELF regimen. ASCO 2010

15 İkinci Basamak Tedavi FOLFOX FOLFIRI FLUX XELOX

16 Multicenter randomized phase II study of weekly docetaxel alone versus weekly docetaxel plus oxaliplatin as a second-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer: Preliminary response and safety results. Subcategory: 52 Hasta Weekly docetaxel/oxaliplatin doublet therapy showed superior progression free survival to monotherapy group as second line therapy in cisplatin pretreated advanced gastric cancer patients. ASCO 2012

17 Randomized phase III study of irinotecan (CPT-11) versus weekly paclitaxel (wptx) for advanced gastric cancer (AGC) refractory to combination chemotherapy (CT) of fluoropyrimidine plus platinum (FP): WJOG4007 trial. 223 hasta Conclusions: The WJOG4007 trial, the first phase III study comparing second-line CT regimens for AGC, did not demonstrate the superiority of CPT-11 over wptx. Thus, wptx can be adopted as a control arm of future phase III trials of second-line CT for AGC. ASCO 2012

18 TARTIŞMALI KONULAR

19 Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy following gastrectomy for the prevention of carcinomatosis in advanced gastric cancer: Nonrandomized phase II prospective trial. 50 hasta 12 hasta (pt2(ss)), 35 hastada (pt3), 3 hasta (pt4). Medyan follow-up period 52 ay OS %89.9. ( Evre IB (n=4), evre II (n=12), evre IIIA (n=18), veya evre IIIB (n=16) was %100, %100, %90.9, ve %76.2 Sadece bir hastada periton nüksü gelişti. 4 hastada ki başlangıçta N2 tümörü olan hastalarda lenf nodu nüksü gelişti. Conclusions: Intra-operative HIPEC with three anticancer drugs following curative resection of advanced gastric cancer improves overall survival with an inhibition of peritoneal recurrence and an acceptable morbidity. ASCO 2012

20 Effectiveness of percutaneous radiofrequency ablation for metachronous liver metastases of gastric cancer. Subcategory: 44 hasta Primer tümör rezeksiyonu sonrası karaciğer metastazlarına RFA yapılmış RFA sonrası da 40 hastaya sistemik kemoterapi yapılmış. OS ve PFS; RFA sonrası 14.7 ay ve 6.1 ay OS ve RFS; RFA ve KT 20.9 ay ve 9.8 ay Ancak bilobar hastalık veya ekstrahepatik hastalık varlığında sonuclar ıyı değil Tek lobda veya soliter metastazlar için sonuçlar çok iyi ASCO 2012

21 Association of increased survival with surgery and radiation therapy in metastatic gastric cancer: A SEER database analysis. Subcategory: 5702 hasta 2 yıllık sağ kalım Grup 1 7 ay, %8.2 Grup 2 8 ay %8.9 Grup 3 10 ay %18.2 Grup 4 16 ay %31.7 (p< ). Cerrahi ve Radyoterapi; Yaş, T stage, N stage, peritoneal metastaz, taşlı yüzük hücreli Radyoterapi, T-stage, N-stage, yaş, 15 in altında lenfnodu çıkarılması, taşlı yüzük hücreli kanser ve peritoneal metastaz signet ring histologi varlığında amortaliteyi azaltırken, peritoneal metastaz varlığında artmış mortalite ile ilişkili bulunmuştur. group 1: no surgery or radiation; group 2: radiation alone; group 3: surgery alone; group 4: surgery and radiation. ASCO 2012

22 SONUÇ - Kemoterapi Yeni ajanlarla dramatik iyi sonuçlar yok DCF sağkalım farkı yaratıyor, ancak toksik. Toksisite primer proflaksi ile kontrol altına alınabiliyor. mdcf iyi bir alternatif IF rejimi CF rejimine etkinlik açısından üstün değil, ancak daha tolerabl REAL-çalışmasında oksaliplatin ve Kapesitabin etkin S1 içeren kombinasyonlar umut verici Okzaliplatinin birinci basamak tedaviye geçişi Periton içi uygulamalar yaygınlasma eğiliminde İleri evre seçilmiş hastalarda cerrahi ve RT üzerine çalışmalara gereksinim vardır HIPEC, ve ablatif yöntemler araştırılması gereken konular arasındadır

23 Metastatik/rekürren mide kanseri tedavisi Destek tedavisi FAM Yeni rejimler + Hedefe yönelik tedaviler Hedefe yönelik tedavilerle sağkalımda anlamlı sağkalım artışı sağlamak mümkün mü? 12 Ay

24 ToGA Çalışma Dizaynı 3803 hasta tarandı 810 HER2-pozitif %22.1 HER2-pozitif ileri evre GC (n=584) R 5-FU veya Kapesitabin a + Sisplatin (n=290) 5-FU veya Kapesitabin a + Sisplatin + Trastuzumab (n=294) Sınıflandırma Faktörleri ECOG KT rejimi Hastalığın Yayılımı Primer kanser bölgesi Ölçülebilir hastalık yılları arasında 24 ülke 122 merkezden 584 hasta Primer Sonlanım Noktası: Genel Sağkalım (OS) Crossover a izin verilmemiş Bang ve ark. Lancet, 2010

25 ToGA HER2 durumu Bang ve ark. Lancet, 2010

26 ToGA HER2 Pozitifliği (Histolojik Tip) Alt tip HER2 Pozitifliği (%) P Histolojik tip Intestinal Difüz Mikst <.001 Histolojik alt tip HER2 ekspresyonu/amplifikasyonu açısından farklılık yaratıyor. Bang YJ, et al. ASCO Abstract 4556.

27 ToGA HER2 Pozitifliği (Tümör Lokalizasyonu) Özefagus Özefagus Diyafram Diyafram Tümör Mide Tümör Mide İnce Barsak İnce Barsak Tümör Lokalizasyonu HER2 ekspresyonu/amplifikasyonu açısından farklılık yaratıyor.

28 Primer Sonlanım Noktası: Sağkalım Olay FC + T FC Olay Medyan OS HR 0.74 %95 CI 0.60, 0.91 Ölüm riskinde %26 azalma p Zaman (ay) risk altındaki hasta sayısı T: trastuzumab Bang ve ark. Lancet, 2010

29 Olasılık Sekonder Sonlanım Noktası: Progresyonsuz Sağkalım FC + T FC Medyan Olaylar PFS HR 0.71 %95 CI 0.59, 0.85 p Zaman (ay) risk altındaki hasta sayısı Bang ve ark. Lancet, 2010

30 Sekonder Sonlanım Noktası: Tümör Yanıt Oranı Niyete dayalı analiz Hastalar (%) p= p= F+C + trastuzumab F+C p= % 32 % 42 % 35 % 47 2% 5% CR PR ORR ORR= CR + PR CR: tam yanıt; PR: kısmi yanıt Bang ve ark. Lancet, 2010

31 Sağkalım: Yüksek Ekspresyon: IHC2+/FISH+ veya IHC3+ Olay FC + T FC Olaylar Medyan OS HR 0.65 %95 CI 0.51, 0.83 Ölüm riskinde %35 azalma Zaman (ay) risk altındaki hasta sayısı Bang ve ark. Lancet, 2010

32 Etkinlik: HER2 Durumuna Göre Sağkalım Alt grup N Medyan OS (ay) Hazard ratio %95 CI Tüm vs , 0.91 Önceden planlanmış analiz IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH vs vs vs vs vs , , , , , 3.38 Eksploratif analiz IHC0 veya 1+ / FISH vs , 1.62 IHC2+/FISH+ veya IHC vs , T lehine Risk oranı T lehine değil Bang ve ark. Lancet, 2010

33 ToGA Sonuçlar Yapılan alt grup analizlerinde; tüm alt gruplarda ölçülemeyen hastalığı olan grup dışında trastuzumab kullanılan kol lehine sonuçlar mevcut. Bang ve ark. Lancet, 2010

34 1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. J Clin Oncol Ajani, et al. J Clin Oncol 2009; 4. Van Cutsem, et al. J Clin Oncol Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. N Engl J Med Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Bang and van Cutsem, et al. Lancet 2010 Trastuzumab kemoterapi kombinasyonu Genel Sağkalım BSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) EOX (6) 1 yıl Trastuzumab + XP/FP (8) HER2 IHC 2+/FISH-pozitif ve IHC Trastuzumab + XP/FP (8) 0 HER2 IHC 3+/FISH-pozitif Medyan genel sağkalım (ay)

35 Mide Kanserinde HER2 değerlendirilmesi, Meme Kanserinden Farklıdır. Tümör heterojenitesi İnkomplet membran boyanması Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:

36 Mide Kanseri Heterojen yapıdadır HER2 + MEME KANSERİ HER2 + MİDE KANSERİ

37 HER2 testi algoritması MEME Hasta tümör dokusu IHC ISH ISH Trastuzumab Trastuzumab + Trastuzumab Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:173 82

38 Efficacy and safety of trastuzumab (Tmab) and paclitaxel for T-mab naïve patients with HER2 positive previously treated metastatic gastric cancer (JFMC ). 45 hasta ORR ve DCR - %37.2 ve %83.7 Aktif, torable ve umut verici bulunmus ASCO 2012

39 Detection and HER2 expression of circulating tumor cells in advanced gastric cancer patients Japonya Prospektif 140 hasta 140 hastanın 80 inde (%57) CTC pozitif. HER2-pozitif CTC 21 hasta (%23.8) (6 hastada primer tümör HER-2 negatif). Bu hastalara trastuzumab+kapasitabin+cisplatin; 15, weekly Paklitaksel; 5). Bazal CTC pozitif hücrelerin %54.5 ü HER-2 pozitif. Bu hastalarda daha kısa PFS tespit edildi. HER2 expression on CTC was associated with chemo-resistance. Information on the HER2 status of CTC might be helpful for stratification of HER2-directed therapies. ASCO 2012

40 A phase ll study of trastuzumab in combination with triweekly S-1 plus CDDP in HER2-positive advanced gastric cancer (HERBIS-1). 56 Hasta RR; %68 DCR; %94 Conclusions: T-mab in combination with triweekly SP regimen showed promising antitumor activity and manageable toxicities in pts with HER2-positiveAGC ASCO GI 2013

41 Effect of trastuzumab on telomere-related proteins and the relationship to the sensitivity of HER2-amplified human gastric cancer cells to oxaliplatin and cisplatin. Our results describe the potential role of low dose trastuzumab to increase sensitivity of oxaliplatin and cisplatin in HER2 amplified gastric cancer cells, which may be partially through downregulating the expression levels of telomere-related genes. ASCO GI 2013

42 HELOISE - DİZAYN Phase 3 randomized, open-label, parallel group, multicenter, international study 1:1 randomization, stratified by measurable vs non-measurable/evaluable disease; region (US vs. Ex-US); creatinine clearance ml/min vs. > 60 ml/min All patients will continue their treatment regimen as randomized until PD or unacceptable toxicity

43 Lapatinib: Faz III Çalışma: LoGIC 1 st basamak mide kanseri Birincil sonlanım noktası: Progresyonsuz sağkalım Birinci basamak tedavi Hastalar HER2 ifade eden 410 ileri evre mide, ÖGB, veya ösefagus adenokanseri Okzaliplatin 130 mg/m 2 iv D1, 3 hft da bir X 8 siklus Kapesitabin 850 mg/m 2 bid po D hft da bir Lapatinib 1250 mg po günlük R Oxaliplatin 130 mg/m 2 iv D1, 3 hft da bir Kapesitabin 850 mg/m 2 bid po D1-14, 3 hft bir Plasebo po günlük X 8 siklus

44 Lapatinib: Faz II Çalışma: TyTAN 2. Basamak metastik mide kanseri Birincil sonlanım noktası: Genel sağkalım Hastalar: 314 ileri evre mide, ÖGB adenokanseri Artmış erbb2 ifadesi olan Birinci basamak Haftalık Paklitaksel Lapatinib R Haftalık Paklitaksel Plasebo

45 A phase II open-label trial of dacomitinib monotherapy in patients with HER2-positive advanced gastric cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen. Dacomitinib; Pan-HER inhibitörü 27 hasta Ağır tedavi görmüş hastalar 4 ay-pfs; %22.2 mpfs; 2.1 ay (95% CI: ) RR %7.4 DCR %40.7(95% CI: %) MOS; 7.1 ay ASCO GI 2012

46 GATSBY - DİZAYN Stage 1** 100 patients for Regimen Selection Analysis X Interim Regimen Selection Analysis Stage 2** Population: 2L HER2+ AGC Prior chemo ± prior HER2 tx PS 0-1 Total n=412 (Stage 1 + 2) T-DM1 3.6 mg/kg q3 wk T-DM1 2.4 mg/kg/wk n=40 n=30 n=40 n=30 (Physician s Chemotherapy (Physician s Choice) Choice) (Physician s Choice) Paclitaxel 80 mg/m Paclitaxel 80 mg/m 2 /wk or /wk or Docetaxel 75 mg/m Docetaxel 75 mg/m 2 q3 wk q3 wk T-DM1 selected regimen* 2 n=158 1 FPI Randomization: Stage 1: 3 Arm; 2:2:1 ratio Stage 2: 2 Arm; 2:1 ratio n=20 n=15 Additional accrual during follow-up of initial 100 patients n=79 LPI Final Data Total Sample size n=412 Selected T-DM1 Arm: 228 Control Arm: 114 Non-selected T-DM1 Arm: 70

47 Jacob - DİZAYN

48 Mide kanserinde EGFR EGFR ın mide kanserinde sıklıkla artmış ifadesi söz konusudur 42 tümör örneğinin %86 sında (mide, ÖGB) + 42 mide kanseri örneğinin %59.5 EGFR ifadesi IHK yöntemi ile gösterilmiştir JCO2006; 24: ; ASCO2007 # mide adenokanserli hastanın %62 sinde EGFR ifadesi RT-PCR ile tespit edilmiştir. Artmış EGFR ın ifadesi: İleri klinik evre + lenf nodu metastazı Sağkalımda azalma (6 çalışmanın 3 ünde) World J Gastroenterol 2007; 13: EJC 2001; 37:S9-S15

49 EGFR tirozin kinaz inhibitörleri: Mide kanserinde Faz II çalışmalar Kemoterapi sayı RR TTP Gefitinib1-71 %0 Erlotinib2-68 %9 ÖGB %0 MK 2 ay ÖGB 1.6 ay MK 1. Doi, et al 2003 ASCO, 2. Dragovich, et al. J Clin Oncol 2006

50 EGFR monoklonal antikorları: Setuksimab Mide kanseri 1. basamak Faz II çalışmalar Kombinasyon kemoterapisi N Yanıt oranı mttp/pfs Ortanca genel sağkalım FOLFIRI % 8.0 ay 16.0 ay FOLFOX % 5.5 ay 9.9 ay FUFOX % 7.6 ay 9.5 ay XELOX % 6.5 ay 11.8 ay 1, Pinto, et al. Ann Oncol 2007, 2. Han, et al. Br J Cancer 2009, 3. Lordick, et al. Br J Cancer 2010, 4. Kim, et al. Inv New Drug 2009 (epub)

51 Seuksimab: Faz III çalışma: EXPAND Metastatik mide kanseri 1.basamak Primary endpoint: Superiority in PFS N = 870 patients with gastric or GEJ adenocarcinoma, for 1 st line palliative chemotherapy R A N D O M I Z A T I O N Setuksimab Cisplatin Capecitabine Cisplatin Capecitabine 400mg/m 2 initial dose, then 250mg/m 2 per week 80mg/m 2 iv D1 1000mg/m 2 bid po D1-14 q3w 80mg/m 2 iv D1 1000mg/m 2 bid po D1-14 q3w

52 Panitumumab: Faz III Çalışma: REAL-3 Mestatik mide kanseri 1.basamak Lokal ileri veya metastatik ösefagogastrik adenokanser N=730 R EOX + Panitumumab Every 3 weeks EOX Panitumumab (Vectibix): tam hümanize IgG2 tipi EGFR moantikoru Birincil sonlanım: genel sağkalım

53 Bevasizumab: Kemoterapi ile kombine faz II çalışmalar Kombinasyon kemoterapisi Fluoropyrimidine + Platinum CPT-11 + Platinum Docetaxel + Platinum Docetaxel + CPT-11 + Platinum Docetaxel + 5-FU (LV) + Platinum

54 Bevasizumab: Faz III Çalışma 1. basamak, AVAGAST N=760 Locally Advanced or Metastatic Gastric Cancer (stomach or gastrooesophageal junction) R A N D O M I Z A T I O N XP + Placebo (3-weekly) for 6 cycles XP + Bevacizumab (3-weekly) for 6 cycles X + Placebo (3-weekly) Until PD X + Bevacizumab (3-weekly) Until PD Disease Progression (PD) ASCO 2010 OS farkı yok! Follow up survival status 3 monthly XP = Xeloda 1000 mg/m2 bid po D1-14+ cisplatin 80 mg/m2 iv D1 Primary endpoint = Overall Survival Bevacizumab 7.5 mg/kg iv

55 Survival analysis according to disease subtype in AVAGAST: First-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab (bev) or placebo in patients (pts) with advanced gastric cancer. Disease subtype Region Pts per arm (placebo/bev) Median OS, mo (placebo/bev) OS hazard ratio (95% CI) Type 1 Type 2 Type 3 All 35/ /10.4 Asia 5/9 11.3/NR Non-Asia 30/ /10.4 All 206/ /11.9 Asia 115/ /13.5 Non-Asia 91/76 6.5/9.9 All 126/ /13.3 Asia 54/ /13.9 Non-Asia 72/83 9.0/ (0.59, 1.89) 0.39 (0.10, 1.58) 1.50 (0.77, 2.93) 0.83 (0.65, 1.06) 0.96 (0.69, 1.34) 0.68 (0.48, 0.97) 0.87 (0.64, 1.16) 1.10 (0.70, 1.73) 0.72 (0.48, 1.07) proximal non-diffuse GC (type 1), diffuse GC (type 2), and distal non-diffuse GC (type 3).

56 IMC-1121B: Faz III Çalışma 2. basamak Met adenocarcinoma: gastric or GEJ Measurable disease Radiographic PD during or within 4 or 6 months of last dose of 1st line or adjuvant therapy, respectively PD on platinum- and/or fluoropyrimidine-containing combination rx ECOG PS 0-1 R A N D O M I Z E 2 (410) 1 (205) 1121B 8 mg/kg (q 14 d) + BSC Treat until Placebo (q 14 d) + BSC Stratify: - Geography (NA/EU/AU/NZ vs SA/CA vs Asia) - Weight loss ( 10% over 3 mo vs <10%) - Location of primary (gastric vs GEJ) PD, toxicity Primary Endpoint OS n 615 (459 events) Centers 250 sites in Europe, NA, SA, CA, Asia, Australia/ NZ Assumptions Median OS from 5 to 7 mo (HR 1.4); alpha = 0.05; Power = 90%

57 Randomized phase II study of S-1/CDDP plus TSU-68 versus S- 1/CDDP in patients with advanced gastric cancer. Subcategory: TSU-68 (orantinib) is an oral, angiokinase inhibitor targeting the vascular endothelial growth factor receptor 2, platelet-derived growth factor receptor β, and fibroblast growth factor receptor 1 93 patients were enrolled TSU-68 plus S-1/CDDP therapy did not prolong PFS of patients with advanced GC as compared with S-1/CDDP. ASCO GI 2013

58 Sunitinib: Faz II monoterapi çalışması 2. Basamak ileri evre mide kanseri N = 78 daha önce 1. basamak KT almış ECOG PS 0-1 Tedavi rejimi Sunitinib 50 mg po qd, 4 hft kullan, 2 hafta ara Ortanca 2 siklus Etkinlik 2 PRs (2.6%), 25 SDs (32.1%) Ortanca progresyonsuz sağkalım: 2.3 ay, Ortanca Sağkalım: 6.8 ay Bang, et al. Inv New Drug 2010

59 Phase II study of oxaliplatin and sorafenib in advanced gastric cancer after failure of cisplatin-fluoropyrimidine-based (PF) treatment 36 hasta Bir hastada CR %47.2 SD Median PFS 3 ay (95 %CI: ) Median OS 6.5 ay ( 95% CI: ) 1. basmak tedavide 6 aydan daha uzun PFS olan hastalarda anlamlı derecede daha uzun PFS saptandı ASCO 2012

60 Sunitinib KT Kombinasyonları FOLFIRI FP XELOX

61 Sorafenib: Faz I-II kemoterapi ile kombinasyon çalışmaları Dosetaksel + sisplatin Kapesitabin + Sisplatin S-1 + sisplatin

62 RAD001: Faz II Çalışma 2-3. Basamak monoterapi RAD mg po gün N=53 daha önce tedavi edilmiş 1 (51%) veya 2 (49%) sıra KT almış PS=0-1 Etkinlik RR=0%, Hastalık kontrol oranı=56% mpfs = 2.7 ay, mos=10.1 ay Yan etkiler G3-4 toksisite: anemi (11%), hiponatremi (9.4%), GGT artışı (7.5%), lenfopeni(7.5%) G1-2 pneumonitis in 15% Doi, et al. J Clin Oncol 2010

63 RAD001: GRANITE-1 Faz III Çalışma, 2-3 basamak

64 Phase III trial of everolimus (EVE) in previously treated patients with advanced gastric cancer (AGC): GRANITE-1. EVE monotherapy did not significantly improve OS in patients with AGC previously treated with 1 or 2 lines of systemic chemotherapy. EVE did improve PFS. Results for OS and PFS were consistent across the various subgroups. The safety profile was consistent with that previously observed with EVE. ASCO GI 2012

65 RAD001: Faz II Çalışmalar Kemoterapi ile kombine, 1. basamak 5FU/FA + sisplatin Mitomisin-C XELOX

66 SONUÇLAR Kemoterapi ile ileri evre mide kanseri veya ÖGB adenokanserinde etkinlik yeterli değildir Hedefe yönelik ajanların 1. basamakta tek başına klinik olarak anlamlı etkisi gösterilememiştir TOGA çalışması ile HER(+) tümörlerde anlamlı etkinlik artışı olup bu grupta ilk defa sağkalım 12 ayı aşmıştır. Her-2 hedefli tedaviler üzerinde duruluyor. Bevasizumab, Everolimuz faz III çalışamaları negatif. HER2(-) kanserler için Yeni hedefler Yeni ajanlar ÇOKça çalışma...

67 Biz ne yapalım? Lokal ileri veya Metastatik mide kanserinde PS iyi Yandaş hastalığı olmayan hastalar için HER-2 statusuna bakalım HER-2 IHC 3+ veya FISH + HER-2 Negatif Trastuzumab Sisplatin Floroprimidin DCF EOX

68 Sabrınız için Teşekkürler