CİNSİYET GELİŞME BOZUKLUKLARI. Dr.Nihal HATİPOĞLU

Transkript

1 CİNSİYET GELİŞME BOZUKLUKLARI Dr.Nihal HATİPOĞLU

2 Kronolojik olarak cinsel farklılaşma genetik cins gonadal cins vücut cinsi doğum odasında söylenen cins cinsel kimlik cinsel rol cinsel yönelim

3 GENETİK CİNS Dax-1 46,X Y X Wnt-4 Dax-1 Wnt-4 SRY SRY: sex-determining region of Y DAX1: dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita critical region of the X chromosome gene 1

4 GENETİK CİNS Mozaik

5 Gonadal cins

6 hcg/lh 46,XY Bipotansiyel gonad taslağı 46,XX 4.hafta Leydig (9.hf) Testosteron Sertoli (6.hf) AMH DHT Wolf Vas deferens Epididim Seminal veziküller

7 Bipotansiyel gonad taslağı 46,XX hf Çift doz DAX1 (anti-testis) Müller Fallop tüpleri Uterus Serviks 1/3 üst vagen

8 Vücut cinsi

9 8 hafta 12 hafta 12 hafta

10 Dış genital yapının farklılaştığı kritik dönem gestasyon haftaları

11 Cinsiyet gelişim bozuklukları Doğumda sıklık: 1/

12 KUŞKULU GENİTAL YAPI inmemiş testis + mikropenis inmemiş testis + hipospadias mikropenis bifid skrotum tek orifis labial kitle kliteromegali + labia major füzyonu inguinal herni

13 yeni terminoloji İnterseks önceki tanımlama Erkek psödohermafroditizm XY erkekte yetersiz virilizasyon XY erkekte yetersiz maskülinizasyon Dişi psödohermafroditizm XX kızda aşırı virilizasyon XX kızda aşırı maskülinizasyon Gerçek hermafroditizm XX erkek yada XX karşı cins XY karşı cins önerilen yeni tanımlama Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (CGB) 46,XY CGB 46,XX CGB Ovotestiküler CGB 46,XX testiküler CGB 46,XY komplet gonadal disgenezis Consensus Statement on management of intersex disorders, Pediatrics 2006; 118:

14 Cinsiyet gelişim bozukluklarının yeni sınıflandırılması

15 I-Seks Kromozom Cinsiyet Gelişim Bozuklukları A-Turner sendromu (45,X) ve varyantları B-Klinefelter sendromu (47,XXY) ve varyantları C-45,X/46XY mikst gonadal disgenezi

16 II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları)

17 A-Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 1-Komplet veya parsiyel gonadal disgenez 2-Gonadal regresyon 3-Ovotestiküler cinsiyet gelişim bozuklukları B-Androjen sentez ve etki bozuklukları 1-Androjen biosentez bozuklukları 2-Androjen etki bozuklukları C-Diğer (ağır hipospadias, kloakal ekstrofi, persistent müllerian kanal sendromu, kriptorşidizm, estrojenik veya Antiandrojenik çevresel etkenler, invitro fertilizasyon, diğer sendromlar)

18

19 II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 1-Tam gonadal disgenez SRY, SHOX-9, SF1, WF1, DHH Karyotip: 46,XY Gonad: Disgenetik; fibröz doku İç genital yapı: Müller +(AMH yok) Wolf (T yok) Dış genital yapı: Dişi (T yok)

20 TAM 46,XY Gonadal Disgenezi ve Gonad Yapıları

21 Tam 46,XY Gonadal Disgeneziler Başvuru; Puberte gecikmesi veya amenore Bazı olgularda meme gelişimi ve/veya mens olabilir (Estrojen salgılayan tümör?) Pubik kıllanma normal Hafif kliteromegali (bazı olgularda) Turner sendromu bulguları (bazı olgularda)

22 Tam 46,XY Gonadal Disgeneziler %30 olguda gonadal tümör

23 TAM 46,XY GONADAL DİSGENEZİ -TURNER BULGULARI -KLİTEROMEGALİ

24 II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 1-Kısmi gonadal disgenez testis farklılaşmasını kısmen gerçekleştirebilmiş... maskülinizasyon derecesi testiküler farklılaşmanın derecesine paralel (ambigius genitalya)

25 KISMİ 46,XY Gonadal Disgenez ve Gonad Yapıları

26 KISMİ 46,XY Gonadal Disgenez ve Gonad Yapıları Başvuru; Kuşkulu cinsel yapı Gonadlar genellikle intraabdominaldir, inginal veya skrotal da olabilir Olguların üçte birinde Turner bulguları vardır (45,X hücre dizininin gizlenmiş mozaizmi)

27 Gonad histolojisi Band ve disgenetik testis Band gonad 46,XY tam gonadal disgenezdeki gibi Disgenetik testis Düzensiz, iyi gelişmemiş seminifer tübüller ve tam gelişmemiş tunika albuginea ile karakterize Gonadal tümör gelişimi %16-30

28

29 A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 2-Gonadal regresyon Testisin kaybolma zamanı hem iç, hem de dış genitalyanın şekillenmesini etkiler

30 A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 2-Gonadal regresyon palpable gonad yok hcg testine yanıt yok laparotomide gonadlar yok AMH seviyesi oldukça düşüktür

31 A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 3-Ovotestiküler CGB

32 Ovotestiküler CGB primordial folliküllerin seminifer tübüllerin Unilateral: bir tarafta ovotestis, karşı tarafta over/testis Lateral tip: bir tarafta testis diğer tarafta over Bilateral tip: bilateral ovotestis

33 II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) B- Androjen sentez ve etki bozuklukları 1-Androjen biosentez bozuklukları LH/hCG reseptörü testosteron

34 Testosteron sentez kusurları Kolesterol SCC/StAR Pregnenolon 3β-HSD Progesteron 17α-OH 17α-OH Gonad + adrenal 17,20-lyase 17-OH Pregnenolon Dehidroepiandrosteron 3β-HSD 17,20-lyase 3β-HSD 17-OH Progesteron Androstenedion 17β-HSD ALDOSTERON KORTİZOL Testosteron

35 Testosteron biyosentez kusurları Karyotip: 46,XY Gonad: Testis İç genital yapı: Müller Wolf veya hipoplazik Dış genital yapı: Kuşkulu dişi

36 5α-Redüktaz eksikliği Otozomal resesif Testosteron 5α-Redüktaz Dihidrotestosteron (DHT)

37 5α-Redüktaz eksikliği Başvuru yakınması: Kuşkulu genital yapı Pubertal virilizasyon Bazal testosteron Dihidrotestosteron Testosteron / Dihidrotestosteron

38 5α-Redüktaz eksikliği Pubertede enzim aktivitesi + Testosteron yapımı VİRİLİZASYON Fallik büyüme, testislerin inmesi, kas kitlesinde artma, ses kalınlaşması Serebral maskülinizasyon +

39 5α-Redüktaz eksikliği Pubertal virilizasyon Cinsel kimlik: Kız Serebral maskulinizasyon (+)

40 II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) B- Androjen sentez ve etki bozuklukları 2-Androjen duyarsızlık sendromları -komplet -parsiyel

41 Androjen Duyarsızlık Sendromu AMH testosteron androjen reseptöründe sorun var

42 Başvuru; Komplet androjen duyarsızlığı Prenatal Amniyosentez: 46 XY Usg: dişi Prepuberte Bilateral inguinal herni (%1-2) Unilateral inguinal herni Puberte Meme gelişimi Primer amenore

43 Komplet Androjen Duyarsızlık Sendromu Başvuru yakınması: Primer amenore L.mayorada kitle

44 Parsiyel Androjen Duyarsızlık Sendromu Karyotip: 46,XY Gonad: Testis İç genital yapı: Müller (AMH var ve etkin!) Dış genital yapı: Kuşkulu Wolf hipoplazik Yetersiz testosteron etkisi!

45 Parsiyel androjen duyarsızlığı Başvuru; Puberte Jinekomasti? Aksiller kıllanma Pubik kıllanma Yüz ve gövdede kıllanma az İnfertilite

46 Parsiyel Androjen Duyarsızlık Sendromu Dış genital yapı: hipospasdias Karyotip: 46,XY Gonad: Testis Reifenstein Sendromu

47 II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (Testiküler diferansiasyon bozuklukları) Diğerleri; İnmemiş testis Hipospadias

48

49

50

51 Ektopik testis

52 İnmemiş testiste laboratuar FSH, LH Testosteron AMH hipospadias olmadan tek taraflı ise ek tetkike gerek yok İnhibin B 17 OHP

53 Bilateral saptanamazsa KARYOTİP 17 OHP HCG TESTİ FSH, LH, AMH

54 Kromozom bozukluğu oranı: %3-6 Kriptorşidizm + Hipospadias İnterseks olasılığı: %27 Kromozom bozukluğu olasılığı: %10-25

55 Hipospadias Eksternal üretral meanın penisin ventral yüzüne ektopik açılması

56

57 Her canlı doğumda % Mikropenis, kritorşidizm ve inguinal herni ile birliktelik sık

58 İzole anterior hipospadiaslı olguların endokrinolojik bir bozuklukla birlikte bulunması NADİR bir durumdur. Perineal hipospadias Hipospadias ve mikropenis Hipospadias ve kriptorşidizm ve/veya skrotal anomali olan olgularda ileri araştırma

59 Hipospadias Palpable inmemiş testislerin: %15 inde Non-palpable inmemiş testislerin: %50 sinde CGB var

60 III- 46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları

61 A-Gonadal (ovarian) gelişim bozuklukları 1-Ovotestiküler CGB 2-Testiküler cinsiyet gelişim bozuklukları 3-Gonadal disgenez B-Androjen fazlalığı 1-Fetal 2-Fetoplasental 3-Maternal C-Diğer sebebler 1-Sendromik birliktelik (kloakal anomaliler) 2- Müller agenezi (MURCS) 3-Uterus anomalileri (MODY 5) 4-Vajinal atrezi 5-Labial adezyon

62 III- 46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları A- Gonadal (ovarian) gelişim bozuklukları 1-Ovotestiküler CGB 2-Testiküler CGB dup SOX9 SRY (+), 46,XX 3-Gonadal disgenez

63

64

65 III- 46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları B- Androjen fazlalığı 1-Fetal (KAH) 2-Fetoplasental (plasental aromataz, oksidoreduktaz eksikliği) 3-Maternal (luteoma ve diğer tümörler, androjenik ilaç alımı)

66 Kolesterol Konjenital adrenal hiperplazi Gonad + adrenal SCC/StAR Pregnenolon 3β-HSD Progesteron 17α-OH 17α- OH 17,20-lyase 17-OH Pregnenolon Dehidroepiandrosteron 3β-HSD 17,20-lyase 3β-HSD 17-OH Progesteron Androstenedion DOC 21α-OH 11β-OH kortikosteron ALDOSTERON 11-DOC 21α-OH 11β-OH KORTİZOL Testosteron

67 Kolesterol Konjenital adrenal hiperplazi Gonad + adrenal SCC/StAR Pregnenolon 3β-HSD Progesteron 17α-OH 17α- OH 17,20-lyase 17-OH Pregnenolon Dehidroepiandrosteron 3β-HSD 17,20-lyase 3β-HSD 17-OH Progesteron Androstenedion DOC 21α-OH 11β-OH kortikosteron ALDOSTERON 11-DOC 21α-OH 11β-OH KORTİZOL Testosteron P450 oksidoredüktaz

68 KOLESTEROL CYP11A1 StAR Pregnenolon HSD3B2 CYP17 17-hidroksipregnenolon HSD3B2 CYP17 DHEA HSD3B2 SULT2A1 DHEAS Progesteron ARKA KAPI YOLAĞI CYP17 17-OH progesteron SRD5A1 5α-pregnane-17α-ol- 3,20-dion HSD3A 5α-pregnane-3α,17αdiol-3,20-one CYP17 androstenedion testosteron DHT HSD17B SRD5A1 CYP19 KLASİK YOLAK estron androsteron HSD17B HSD3A androstanediol

69 B- Androjen fazlalığı 2-Fetoplasental Kolesterol (plasental aromataz, oksidoreduktaz eksikliği) Pregnenolon Dehidroepiandrosteron 3β-HSD Progesteron Androstenedion aromataz estron 17β-HSD 17β-HSD Testosteron aromataz estradiol

70 B- Androjen fazlalığı 3-Maternal (luteoma ve diğer tümörler, androjenik ilaç alımı)

71 KUŞKULU GENİTAL YAPIYA YAKLAŞIM

72 Doğum salonunda söylenen cinsiyet? yenidoğan uzmanı kadın-doğum pediatrik endokrin radyoloji genetik pediatrik cerrahi pediatrik üroloji çocuk psikiatri-psikolog sosyal çalışma uzmanları

73 Kuşkulu genitalyada kullanılan terminoloji Kız çocuk Kuşkulu genitalya Erkek çocuk Kızınız Bebeğiniz Oğlunuz Klitoris Fallus Penis Labia Kıvrımlar Skrotum Overler Gonadlar Testis Vajina, üretra Ürogenital sinus Uretra

74 TANI ÇALIŞMALARI

75 Klinik değerlendirme: Aile öyküsünde; akrabalık kardeşler/aile bireylerinde benzer hastalık YD açıklanamayan ölüm ailede amenore, infertilite gebelikte ilaç, sigara, alkol veya kimyasal madde gebelik boyunca annenin virilizasyonu

76 Fizik muayene bulguları

77 46,XX CGB Prader evreleri

78 46,XY CGB Sinnecker evrelemesi 5α-redüktaz eksikliği Evre 1: normal erkek (spermatogenez bozukluğu) Evre 2: erkek fenotip egemen kuşkulu genital yapı Evre 3: belirsiz genital yapı Evre 4: normale yakın dişi görünüm Evre 5: normal dişi dış genital (prepubertal ya da sonrasında gonadektomi) Sinnecker GH, Am J Med Genet. 1996;63:

79 Fizik muayene: dişi iu.androjene maruz dişi erkek

80 Fizik muayene: Penil boy uzunluğu: YD term bebekte PB: 3.5 ± 0.4 cm dir alt sınır -2.5 SD: cm üst sınır +2.5 SD: 4.5 cm

81 Fizik muayene: Kliteromegali: YD klitoris boyunun 0.9 cm üstünde olması

82 Fizik muayene: anogenital oran: anus-furşet anus-klitoris =1/3 1/2 yi geçerse virilizasyon..

83 Fizik muayene: Palpable gonadın varlığı:

84 Fizik muayene: dış genitalyanın asimetrisi: Ovotestiküler CGB

85 Fizik muayene: dismorfik bulgular: SLO sendromu Leprechaunism send.

86 Laboratuar çalışmaları: Sitogenetik ve moleküler çalışmalar: Karyotip tayini PCR ile SRY Floresan in situ hibridizasyon (FİSH) metodu ile karyotip tayini

87 Hormonal Çalışmalar: bazal/ uyarılı 17-OHP gerekirse: AMH, inhibin B FSH, LH, E2 ve T bazal testosteron bakılması: KAH testosteron enzim defektleri leydig hücre fonksiyonu

88 Uyarı testleri Fonksiyonel testiküler dokunun araştırılması için: hcg androstenedion T, DHT Testosteronun <3 ng/ml T/DHT oranının >12 A/T > 0.8

89 Uyarı testleri Androjen reseptör duyarlılığı araştırılması için: Testosteron mg/ay 3 kez Penil boy 3.5 cm yi geçerse yeterli cevap

90 Görüntüleme Çalışmaları: Ultrasonografi: iç genitalya, renal malformasyon, surrenal bezler Genitogram MRI

91 Endoskopi, laparatomi, laparaskopi ve gonadal biopsi: gonadal biopsi: ovotestiküler CGB gonadal disgenez disgenetik testis rudimenter testis Leydig hücre hipoplazisi

92 simetrik dış genitalya var palpable gonadlar yok karyotip uterus karyotip 46,X/46,XY 46,XX erkek 46,XY erkek var 46,XX yok 46,XY T, LH LH-R mutasyonu T/DHT 5α-redüktaz eksikliği LH,FSH,T Androjen duyarsızlık sendromu hormon tetkiki Δ 4 /T 17β-HSD eksikliği LH,FSH,T Kallmann s sendromu GnRH-R mutasyonu 17Preg/17-OHP 3β-HSD eksikliği normal çevresel hormon tetkiki 17-OHP 21-hidroksilaz eksikliği 11-deoksikortizol 11β-hidroksilaz eksikliği Vanishing testis

93 asimetrik dış genitalya palpable gonadlar karyotip tek taraflı testiküler disgenezisli 46,XY erkek 46,XX ya da 46,XY 45,X/46,XY gonadal disgenezis hcg uyarı testi gerçek hermafroditizm için cerrahi araştırma ve biopsi ile değerlendirme Leydig hücre fonksiyonunu gösteren testosteron cevabı Leydig hücre fonksiyonunu olmadığını gösteren testosteron cevabı

94 UYGUN CİNSİN SEÇİMİ Anatomik bozukluğun şiddeti Gonadın fonksiyonel olup olmadığı Potansiyel fertilite BELİRLEYİCİ! Gonadal tümör riski Dış genital yapının düzeltilmesi mümkün Fertiliteyi sağlayan cins Fertilite olanaksız Genital fenotip önemli!

95 Teşekkürler