BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJELERİ KOORDİNASYON BİRİMİ KOORDİNATÖRLÜĞÜNE

Transkript

1 BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJELERİ KOORDİNASYON BİRİMİ KOORDİNATÖRLÜĞÜNE Proje Türü: Hızlandırılmış Proje Desteği Proje No: 13H Proje Yöneticisi: Prof. Dr. Oya TEKELİ Proje Konusu: Glokomlu Hastalarda Sensimed Triggerfish Sistemi ile 24 Saatlik Göz İçi Basınç Takibi Yukarıda bilgileri yazılı olan projemin kesin raporunun e-kütüphanede yayınlanmasını; İstiyorum İstemiyorum /.../ ProjeYöneticisi İmza

2 ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ KESİN RAPORU Glokomlu Hastalarda Sensimed Triggerfish Sistemi ile 24 Saatlik Göz İçi Basınç Takibi Proje yürütücüsü: Prof. Dr. Oya TEKELİ Yardımcı araştırmacılar: Araş. Gör. Dr. Pınar Bingöl Kızıltunç Proje numarası: 13H Başlama tarihi: Bitiş tarihi: Rapor tarihi: Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Ankara - " 2014 "

3 Glokomlu Hastalarda Sensimed Triggerfish Sistemi ile 24 Saatlik Göz İçi Basınç Takibi Özet Amaç: Sensimed Triggerfish Sistemi ile glokom hastaları ve glokom şüphesi olanlarda göz içi basınç değerlerinin (GİB) sirkadyen ritminin değerlendirilmesi Method: Sensimed Triggerfish sistemi 9 hastaya uygulandı. Uygulama öncesi hastalara detaylı göz muayenesi yapıldı. Hastaların grafikleri diurnal varyasyon ve maksimum GİB açısından değerlendirildi. Sonuçlar: Hastaların tanıları psödoeksfoliatif glokom (4 hasta / %44.4), psödoeksfoliasyonun eşlik ettiği glokom şüphesi ( 3 hasta / %33.4), primer açık açılı glokom (1 hasta / %11.1) ve pigmenter glokomdu (1hasta / %11.1). İki hastada (%22.2) teknik arıza ve batarya yetmezliği nedeniyle 24 saatlik ölçüm tamamlanamadı. Kontakt lens sistemi uygulamasından sonra, 4 hastanın (%44.4) tedavisi değiştirildi. Tedavisi değiştirilen hastaların hepsinde psödoeksfoliatif glokom vardı. Ayrıca psödoeksfoliasyonun eşlik ettiği glokom şüphesi olan 2 (%22.2) hastaya medikal tedavi başlandı. Psödoeksfoliasyonu mevcut olan hastaların hepsinde GİB eğrisi uyku peryodunda artış göstermekle beraber maksimum GİB eğrileri 01:00 ile 09:00 arasında izlendi. Tartışma: 24 saatlik GİB ölçümü glokom tanısında, tedavi modalitesinin belirlenmesinde ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde öneme sahiptir.

4 Follow of 24 Hour Intraocular Pressure with Sensimed Triggerfish Stystem in Glaucoma Patients Abstract Purpose: It was aimed to evaluate the circadian rhythm of IOP in the glaucoma patients and patients with glaucoma suspect by using the Sensimed Triggerfish system. Methods: The Sensimed Triggerfish system was applied to 9 patients. Before the application full ophthalmic examination was performed to all patients. The graphics of patients were evaluated for diurnal variation and peak intraocular pressure (IOP). Results: The diagnosis of patients were pseudoexfoliation glaucoma (4 patients / 44.4%), glaucoma suspect with pseudoexfoliation ( 3 patients / 33.4%), primary open angle glaucoma (1 patient / 11.1%) and pigmentary glaucoma (1 patient / 11.1%). Two patients (22.2%) could not complete the 24 hour measurement. After the application, treatment modalities of 4 (44.4%) patients were changed. All of them had the diagnosis of pseudoexfoliation glaucoma. Also medical treatment was prescribed to 2 (22.2%) glaucoma suspect with pseudoexfoliation patients. Curves of all patients with pseudoexfoliation showed an elevation during the nocturnal period and the peak IOP curves were observed between 01:00-09:00. Conclusions: Twenty four hour IOP measurement has an importance for the diagnosis of glaucoma, selection of treatment modality and evaluating the treatment efficacy.

5 AMAÇ ve KAPSAM Kalıcı körlüğün ana nedenlerinden birisi olan glokom dünyada 70 milyon insanı etkileyen kronik nörodejeneratif bir hastalıktır [1]. Glokom gelişimi ve progresyonunda etkili risk faktörlerinden birisi göz içi basınç (GİB) artışı olup, GİB in düşürülmesi glokom progresyonunun durdurulmasında etkisi kanıtlanmış tek tedavi yöntemdir [2, 3]. Bu nedenle glokom tedavisinde ana hedef GİB in düşürülmesi olmalıdır. GİB diurnal özellik göstermekte olup, sağlıklı gözlerde 3-6 mmhg arasında değişmektedir. Glokom hastalarında ise bu değer 10 mmhg ve daha üzerinde olabilir [4, 5]. Birçok çalışmada farklı glokom tiplerinde GİB değerlerinde sabah saatlerinde artış ve akşam saatlerinde azalma olduğu gösterilmiştir [6, 7]. Ayrıca 24 saatlik GİB i değerlendiren çalışmalar en yüksek GİB değerlerinin sıklıkla uyku peryodunda olduğunu göstermiştir [8, 9]. Bu nedenle glokom tanısında, uygun tedavinin seçiminde ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde tek bir ölçüm yeterli değildir. Bu çalışmada glokom şüphesi ve glokom tanısı olan hastalarda Sensimed Triggerfish sistemi ile 24 saatlik GİB ölçülerek GİB in sirkadyen ritminin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

6 MATERYAL ve YÖNTEM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı nda glokom şüphesi veya tanısıyla takip edilen dokuz hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara Sensimed Triggerfish sistemi takılarak 24 saatlik GİB değişiklikleri değerlendirilmiştir. Çalışmaya başlamadan önce etik kurul onayı alınmış ve hastalara aydınlatılmış onam formu imzalatılmıştır. Hastaların hepsi detaylı bir göz muayenesinden geçirilmiştir. GİB değerleri Goldmann aplanasyon tonometrisi (GAT) ile ölçülmüştür. Ayrıca hastalara gonyoskopi ve dilate fundus muayenesi yapılmıştır. Santral kornea kalınlığı (SKK) ultrasonik pakimetri ile ölçülmüştür. (Alcon, OcuScan RxP) Optik sinir ise spektral domain optik koherens tomografi ile değerlendirilmiştir. (Cirrus high-definition OCT; Carl Zeiss, Meditec, Dublin, CA, USA). Görme alanı muayenesi Humphrey 750i Visual Field Analyzer ile yapılmıştır. (SITA- Standard, Carl Zeiss, Meditec, Dublin, CA, USA). Psödoeksfoliatif glokom tanısı; ön segmentte psödoeksfoliasyon varlığı, artmış GİB (>21mmHg), tipik glokomatöz optik sinir değişiklikleri (çentiklenme, nöroretinal rimde incelme, artmış çukurluk/disk (c/d) oranı), ve glokomatöz görme alanı defekti varlığı ile konulmuştur. Primer açık açılı glokom tanısı; artmış GİB (>21mmHg), gonyoskopide açık açı, tipik glokomatöz optik sinir değişiklikleri ve glokomatöz görme alanı defekti varlığı ile konulmuştur. Pigmenter glokomun tanısı ise trabeküler ağda pigmentasyon, Krukenberg mekiği ve midperiferal iris transillüminasyonu varlığı, artmış GİB (>21mmHg), gonyoskopide açık açı, tipik glokomatöz optik sinir değişiklikleri ve glokomatöz görme alanı defekti ile konulmuştur. Sensimed Triggerfish sistemi 24 saatlik GİB ölçümü yapabilen ilk ticari alet olup, bir adet telemetrik kontakt lens sensörü, anten ve taşınabilir kayıt cihazından oluşmaktadır.

7 Yumuşak hidrofilik silikon materyalden yapılmış olan kontakt lens, içinde gömülü olarak bulunan iki adet gerilime duyarlı titanyum-platin gösterge içermektedir. Bu göstergeler korneal-skleral bileşkede oluşan gerilim değişikliklerini algılamaktadır. Bu sinyaller göz çevresine yerleştirilen anten tarafından algılanarak, taşınabilir kayıt cihazına ince esnek bir kablo ile iletilmekte ve bu veriler bilgisayar ortamında grafik şeklinde kaydedilmektedir. Sensimed Triggerfish sistemi uygulamasından önce GAT ile 5 dakika aralıklarla 3 er kez GİB ölçümleri yapılmış, ardından kontakt lens sistemi göze yerleştirilmiştir (Şekil 1). Hastalar işlem sırasında günlük aktivitelerini kaydetmeleri konusunda bilgilendirilmiştir. 24 saat sonra kontakt lens çıkarılmış ve lens çıkarıldıktan 5 dakika sonra GAT yöntemi ile tekrar 5 dakika aralıklarla 3 kez GİB ölçülmüştür. Kayıt cihazındaki veriler bilgisayara aktarılmıştır. Şekil 1: Sensimed Triggerfish kontakt lens sensörü

8 ANALİZ ve BULGULAR Sensimed Triggerfish sistemi 9 hastaya uygulandı. (4 kadın, 5 erkek). Hastaların yaş ortalaması 62.4 tü (52-71 yaş). Hastaların tanıları psödoeksfoliatif glokom (4 hasta / %44.4), psödoeksfoliasyonun eşlik ettiği glokom şüphesi ( 3 hasta / %33.4), primer açık açılı glokom (1 hasta / %11.1) ve pigmenter glokomdu (1hasta / %11.1). Psödoeksoliasyonun eşlik ettiği glokom şüphesi olan hastalar dışında tüm hastalar antiglokomatöz ilaç kullanmaktaydı. Hastaların hiçbirinde işlem öncesi kuru göz bulgusu yoktu. Hastaların hepsi yüzeysel punktat keratit ve konjonktival hiperemi dışında herhangi bir komplikasyon gelişmeden kontakt lens uygulamasını tolere etti. Bu bulgular ise 24 saat içerisinde kendiliğinden düzeldi. İki hastada teknik arıza ve batarya yetmezliği nedeniyle 24 saatlik ölçüm tamamlanamadı. Bu hastalar için kayıt süresi 9 ve 20 saatti. Hastalardan birinde psödoeksfoliasyonun eşlik ettiği glokom şüphesi diğerinde ise psödoeksfoliatif glokom vardı. Kontakt lens sistemi uygulamasından sonra, 4 hastanın (%44.4) tedavisi değiştirildi. Tedavisi değiştirilen hastaların hepsinde psödoeksfoliatif glokom vardı. Psödoeksfoliatif glokomu olan bir hastanın ise 24 saatlik ölçümü tamamlanılamamasına rağmen, kayıt sırasında GİB eğrisindeki artıştan dolayı antiglokomatöz tedavisi değiştirildi. Ayrıca psödoeksfoliasyonun eşlik ettiği glokom şüphesi olan 2 (%22.2) hastaya medikal tedavi başlandı. Psödoeksfoliasyonu mevcut olan hastaların hepsinde GİB eğrisi uyku peryodunda artış göstermekle beraber maksimum GİB eğrileri 01:00 ile 09:00 arasında izlendi.

9 SONUÇ ve ÖNERİLER Göz içi basınç sağlıklı gözlerde sirkadiyen ritm gösteren dinamik bir parametre olup diurnal değişim glokom hastalarında daha fazla önem taşımaktadır. Bu değişiklik psödoeksfoliatif glokomlu hastalarda 15mmHg ye kadar çıkabilir. Bu hastalar primer açık açılı glokom hastalarından daha yüksek GİB ortalamasına, maksimum ve minimum GİB değerlerine sahiptir [10]. Bu hastalarda maksimum GİB değerinin klinik muayene saatlerinde değerlendirilememesi antiglokomatöz tedaviye alınan yetersiz cevabın nedeni olabilir. Bu nedenle 24 saatlik GİB ölçümü özellikle psödoeksfoliatif sendrom veya psödoeksfoliatif glokom için gereklidir. Hughes ve ark. diurnal GİB değişimine bağlı olarak glokom hastalarının büyük çoğunluğunda antiglokomatöz tedavinin değiştiğini göstermiştir [11]. Ayrıca GİB dalgalanmasının glokom progresyonunda önemli bir risk faktörü olması diurnal GİB ölçümünü klinik pratikte rutin bir uygulama haline getirmektedir [12]. Günümüzde GİB ölçümünde GAT yöntemi altın standart prosedürdür. Fakat bu uygulamanın en önemli kısıtlaması 24 saatlik GİB değişikliklerini değerlendirmemesidir den günümüze kadar 24 saatlik GİB ölçümü için farklı yöntemler geliştirilmiştir [13-16]. Fakat bu yöntemlerin hiçbiri ticari olarak kullanılmamaktadır. Günümüzde 24 saatlik GİB değerlendirilmesinde en sık kullanılan yöntem diurnal GİB ölçümüdür. Bu yöntemde belirli zaman aralıklarında GİB ölçülmektedir. Fakat bu yöntem için hastanın hastaneye yatırılması ve gece alınacak ölçümler için uyanık olması gerekmektedir. Hastanın uyanması stres kaynağı olarak GİB değerlerinin değişmesine neden olabilir [17]. Ayrıca vücut pozisyonun değiştirilmesi de bu değişiklikte rol almaktadır. Malihi ve Sit sağlıklı kişilerde farklı baş ve vücut pozisyonlarının GİB değeri üzerine olan etkisini değerlendirmiş ve bu değerlerin oturur pozisyona göre yatar pozisyonda daha yüksek olduğunu bulmuştur [18].

10 Bu çalışmada 24 saatlik GİB değişimi Sensimed Triggerfish sistemi ile değerlendirilmiştir. 4 hastanın tedavisi değiştirilip, 2 hastaya da uyku peryodunda GİB değerlerindeki artış nendeniyle antiglokomatöz tedavi başlanmıştır. Tedavi değişikliği yapılan hastaların hepsinde psödoeksfoliatif glokom mevcut olup, antiglokomatöz tedavi başlanan 2 hastada ise psödoeksfoliasyonun eşlik ettiği glokom şüphesi vardı. Bu bulgular 24 saatlik GİB ölçümünün özellikle psödoeksfoliasyonlu hastalarda daha önemli olduğunu göstermektedir. De Moraes ve ark. maksimum GİB değerinin, ortalama GİB değeri ve GİB değerlerindeki dalgalanmadan daha yüksek olduğunu göstermiştir [19]. Bu nedenle GİB değişiminin 24 saatlik görüntülenmesi hastalık yönetiminde daha önemli bir parametre olabilir. Rao psödoeksfoliatif sendromlu hastaların günün geç saatlerinde özellikle 05:00 sıralarında daha yüksek GİB değerine sahip olduğunu göstermiştir [20]. Fakat bu çalışmada GİB değerleri belirli zamanlarda ölçülmüştür. Bu çalışmadan farklı olarak çalışmamızda psödoeksfoliasyonlu hastaların 24 saatlik GİB değişimi değerlendirilmiş ve maksimum değerler uyku peryodunda özellikle saat 01:00 ile 09:00 arasında bulunmuştur. Sensimed Triggerfish sistemi ile hasta uyandırılmadan ve vücut pozisyonu değiştirilmeden GİB değerlerinde en fazla artış izlenen saatlerde hastanın GİB grafiği değerlendirilebilmektedir. Diurnal GİB varyasyonu sadece tedaviye başlama kararında değil, aynı zamanda ilaç seçiminde de büyük bir öneme sahiptir. Antiglokomatöz ilaçların etkisi gündüz ve gece saatlerinde farklılık göstermektedir. Beta blokör ajanlar gündüz saatlerinde etkili olmasına rağmen, gece etkinliğine sahip değillerdir [21]. Gulati ve ark. günde iki defa damlatılan timolol maleat ın, günde iki defa damlatılan dorzolamid hidroklorid in ve günde bir defa damlatılan latanoprost un gündüz ve gece etkinliğini değerlendirmiştir [22]. Bu çalışmada latanoprostun gece GİB değerlerini düşürdüğü gösterilirken, timolol ve dorzolamidin böyle bir etkisi bulunmamıştır. Bu nedenle glokom hastalarında maksimum GİB değerinin izlendiği zaman aralığı seçilecek tedavi için büyük önem taşımaktadır.

11 Farklı çalışmalarda bu sistemin güvenilirliği ve hasta tarafından toleransı incelenmiştir [23-25]. Lorenz ve ark. sağlıklı ve glokomatöz gözlerde benzer güvenlik ve tolerans olduğunu göstermiş, yan etki olarak konjoktival hiperemi, kemozis, epitelyal mikrodefektler ve kapak ödemi bulmuştur [25]. Çalışmamızda da benzer olarak hastalar bu sistemi tolere edebilmiş, komplikasyon olarak sadece yüzeysel punktat keratit ve konjonktival hiperemi izlenmiştir. Fakat bu bulgular 24 saat içinde kendiliğinden gerilemiştir. Bu sistem 24 saatlik GİB değerlendirilmesinde büyük öneme sahip olmasına rağmen, mmhg olarak sayısal değer vermemesi sistemin en önemli dezavantajlarından birisidir. Bu sistem ile sadece kornea kurvatüründeki değişiklikler algılanarak indirekt olarak mv (milivolt) cinsinden GİB değerlendirilebilmektedir. Bu nedenle hastaların sadece GİB dalgalanması grafik olarak değerlendirilebilmektedir. Başka bir dezavantaj ise işlemin başarıyla tamamlanabilmesidir. Hasta kayıt sırasında günlük aktivitelerini kaydetmeli ve cihazı dikkatli bir şekilde üstünde taşımalıdır. Bu nedenle hasta seçiminde dikkatli olunmalıdır. Uygun hasta seçimine rağmen, çalışmamızda 2 (%22.2) hastada da gözlemlediğimiz batarya eksikliği veya teknik arıza gibi cihaza ait problemler işlemin başarıyla sonuçlanmasını engelleyebilir. Bu sınırlamalara rağmen, Sensimed Triggerfish sistemi özellikle psödoeksfoliatif glokomlu hastaların 24 saatlik GİB varyasyonları hakkında kayda değer bilgiler verebilir ve bu sonuçlar tedavi yönteminin seçimi hakkında yardımcı olabilir. Bu sistemin geniş çalışma gruplarını içeren klinik uygulamalarda daha yaygın kullanılmasına ihtiyaç duyulmaktadır.

12 Geleceğe İlişkin Öngörülen Katkılar Bu çalışma ile 24 saatlik GİB takibinin standart GİB ölçüm yöntemlerine göre glokom tanısının konulmasında, tedavi protokollerinin belirlenmesinde ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde daha etkili olduğu gösterilmiştir. Sağlanan Altyapı Olanakları ile Varsa Gerçekleştirilen Projeler Yok Sağlanan Altyapı Olanaklarının Varsa Bilim/Hizmet ve Eğitim Alanlarındaki Katkıları Göz içi basınç değerleri sınırda olan hastalarda böyle bir yöntem tanı konulmasına yardımcı olabilir.

13 Kaynaklar: 1. Resnikoff S, Pascolini D, Etya'ale D et al. Global data on visual impairment in the year Bull World Health Organ 2004; 82: Leske MC, Connell AM, Wu SY, Hyman LG, Schachat AP. Risk factors for openangle glaucoma. The Barbados Eye Study. Archives of ophthalmology 1995; 113: Sommer A, Tielsch JM, Katz J et al. Relationship between intraocular pressure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore Eye Survey. Archives of ophthalmology 1991; 109: Drance SM. The significance of the diurnal tension variations in normal and glaucomatous eyes. Archives of ophthalmology 1960; 64: Katavisto M. The Diurnal Variations of Ocular Tension in Glaucoma. Acta Ophthalmol Suppl 1964; SUPPL 78: De Vivero C, O'Brien C, Lanigan L, Hitchings R. Diurnal intraocular pressure variation in low-tension glaucoma. Eye (Lond) 1994; 8 ( Pt 5): Lee YR, Kook MS, Joe SG et al. Circadian (24-hour) pattern of intraocular pressure and visual field damage in eyes with normal-tension glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012; 53: Barkana Y, Anis S, Liebmann J, Tello C, Ritch R. Clinical utility of intraocular pressure monitoring outside of normal office hours in patients with glaucoma. Archives of ophthalmology 2006; 124: Liu JH, Zhang X, Kripke DF, Weinreb RN. Twenty-four-hour intraocular pressure pattern associated with early glaucomatous changes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: Konstas AG, Mantziris DA, Stewart WC. Diurnal intraocular pressure in untreated exfoliation and primary open-angle glaucoma. Archives of ophthalmology 1997; 115: Hughes E, Spry P, Diamond J. 24-hour monitoring of intraocular pressure in glaucoma management: a retrospective review. Journal of glaucoma 2003; 12: Asrani S, Zeimer R, Wilensky J, Gieser D, Vitale S, Lindenmuth K. Large diurnal fluctuations in intraocular pressure are an independent risk factor in patients with glaucoma. Journal of glaucoma 2000; 9: Maurice DM. A recording tonometer. Br J Ophthalmol 1958; 42: Collins CC. Miniature passive pressure transensor for implanting in the eye. IEEE Trans Biomed Eng 1967; 14: Greene ME, Gilman BG. Intraocular pressure measurement with instrumented contact lenses. Invest Ophthalmol 1974; 13: Nissen OI. Continuous recording of the intraocular pressure in human and rabbit eyes with a simple applanating suction cup. Acta Ophthalmol (Copenh) 1977; 55: Liu JH, Weinreb RN. Monitoring intraocular pressure for 24 h. Br J Ophthalmol 2011; 95:

14 18. Malihi M, Sit AJ. Effect of head and body position on intraocular pressure. Ophthalmology 2012; 119: De Moraes CG, Juthani VJ, Liebmann JM et al. Risk factors for visual field progression in treated glaucoma. Archives of ophthalmology 2011; 129: Rao A. Diurnal curve after phacoemulsification in patients with pseudoexfoliation syndrome and cataract. Seminars in ophthalmology 2012; 27: Liu JH, Medeiros FA, Slight JR, Weinreb RN. Comparing diurnal and nocturnal effects of brinzolamide and timolol on intraocular pressure in patients receiving latanoprost monotherapy. Ophthalmology 2009; 116: Gulati V, Fan S, Zhao M, Maslonka MA, Gangahar C, Toris CB. Diurnal and nocturnal variations in aqueous humor dynamics of patients with ocular hypertension undergoing medical therapy. Archives of ophthalmology 2012; 130: Mansouri K, Medeiros FA, Tafreshi A, Weinreb RN. Continuous 24-hour monitoring of intraocular pressure patterns with a contact lens sensor: safety, tolerability, and reproducibility in patients with glaucoma. Archives of ophthalmology 2012; 130: De Smedt S, Mermoud A, Schnyder C. 24-hour intraocular pressure fluctuation monitoring using an ocular telemetry Sensor: tolerability and functionality in healthy subjects. Journal of glaucoma 2012; 21: Lorenz K, Korb C, Herzog N et al. Tolerability of 24-hour intraocular pressure monitoring of a pressure-sensitive contact lens. Journal of glaucoma 2013; 22:

15 EKLER Mali Bilanço ve Açıklamaları Proje çalışmaları için harcama bilgileri Gelir: 9.639,00 TL Gider: 9.315,00 TL Kalan: 324,00 TL Makine ve Teçhizatın Konumu ve İlerideki Kullanımına Dair Açıklamalar Proje kapsamında makine ve teçhizat alınmamıştır. Sarf malzeme kullanılmıştır. Teknik ve Bilimsel Ayrıntılar (varsa Kesim III'de yer almayan analiz ayrıntıları) Yok Sunumlar (bildiriler ve teknik raporlar) (Altyapı Projeleri için uygulanmaz) Sunum yapılmamıştır. Yayınlar (hakemli bilimsel dergiler) ve tezler (Altyapı Projeleri için uygulanmaz) Proje uluslar arası hakemli bir dergiye değerlendirilmek üzere gönderilmiştir.