Epivir TM Oral Solüsyon

Transkript

1 Epivir TM Oral Solüsyon Formülü Epivir oral solüsyon, içinde 10mg/ml lamivudin içermektedir. Yardõmcõ maddeler: Sukroz, metil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, yapay çilek ve muz aromalarõ. Farmakolojik Özellikleri Farmakodinamik özellikleri: Lamivudin, HIV-1 ve HIV-2 replikasyonunun in vitro güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. HIV in zidovudine dirençli klinik izolatlarõna karşõ da etkilidir. HIV in lamivudine in vitro duyarlõlõğõ ile tedavi sonrasõ klinik cevap arasõndaki ilişki araştõrõlmaktadõr. İn vitro duyarlõlõk testleri standardize edilmediği için, metodolojik faktörlere bağlõ olarak sonuçlar değişebilir. Yapõlan klinik çalõşmalarda lamivudin ile beraber alõnan zidovudinin HIV-1 viral yükünü azalttõğõ ve CD4 hücre sayõsõnõ arttõrdõğõ gösterilmiştir. Klinikte elde edilen veriler sonucunda tekbaşõna lamivudin ile zidovudinin kombine verilmesiyle veya lamivudinin zidovudin içeren doz rejimleriyle beraber verilmesiyle hastalõğõn ilerlemesinde ve mortalitesinde önemli bir düşüş oluştuğu görülmüştür. Epivir tedavisi uygulanmõş hastalarda HIV izolatlarõnõn lamivudine in vitro duyarlõlõğõnõn azaldõğõ bildirilmiştir. Lamivudinin, hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda, diğer anti-hiv ilaçlarla, özellikle zidovudinle, aditif veya sinerjistik olarak etki ettiği gösterilmiştir. İn vitro araştõrmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarõnõn, aynõ zamanda Epivir e de direnç kazandõğõnda, zidovudine duyarlõ hale gelebileceklerini göstermiştir. Ayrõca, in vivo olarak, Epivir ile Retrovir in, daha önce anti-retroviral tedavi uygulanmamõş bireylerde zidovudine dirençli izolatlarõn ortaya çõkmasõnõ geciktirdiğini gösteren veriler bulunmaktadõr. İn vitro olarak lamivudin periferik kan lenfositlerine, lenfosit ve monosit-makrofaj hücre soyuna ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşõ düşük toksisite gösterir. Bu nedenle, lamivudin in vitro olarak, yüksek terapötik endekse sahiptir. Lamivudin intrasellüler yolla metabolize olarak, intrasellüler yarõ ömrü saat olan aktif kõsõm 5 -trifosfat a dönüşür. Lamivudin 5 -tri-fosfat HIV revers transkriptaz enziminin RNA ve DNA'ya bağõmlõ faaliyetlerin zayõf bir inhibitörüdür, başlõca etki şekli HIV revers transkripsiyonunun zincir sonlandõrõcõsõ olarak görev yapmaktõr. Lamivudin hücresel deoksinükleotit metabolizmasõ ile etkileşmez ve memeli hücresine ve mitokondriyal DNA üzerine etkisi çok düşüktür. Maruz Kalma Sonrasõ Profilaksi: Kazara meydana gelebilecek enjektör yaralanmalarõnda HIV ile enfekte kana maruz kalma sonrasõ Retrovir ile Epivir kombinasyonunun hastaya çabuk bir şekilde (1-2 saat içinde) uygulanmasõnõ önermektedirler. Riskin arttõğõ durumlarda tedavi bir proteaz inhibitörü de içermelidir. Antiretroviral profilaksisine 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma sonrasõ profilaksisi ile ilgili kontrollü bir klinik çalõşma yapõlmamõştõr ve bunu destekleyen bilgi sõnõrlõdõr. Antiretrovirallerle yapõlan çabuk tedaviye rağmen hala serokonversiyon gelişmektedir. Farmakokinetik özellikleri: Emilim: Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve oral lamivudinin erişkinlerde biyoyararlõlõğõ normalde %80 ila %85 arasõndadõr. Oral uygulamayõ takiben, maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmada ortalama süre (tmaks) yaklaşõk bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde örneğin: 4mg/kg/gün (12 saatlik iki doz olarak) dozdan sonra, Cmaks sõrasõyla 1 ve 1.9µg/ml dir. TM: Epivir GlaxoSmithKline şirketler grubunun tescilli markasõdõr.

2 Lamivudinin yemeklerle birlikte alõnmasõ tmax ta bir gecikmeye ve Cmax ta düşmeye (%47 sine kadar azalma) neden olmaktadõr. Fakat lamivudinin emilimi (AUC baz alõndõğõnda) etkilenmez. Yemeklerle alõnacağõ zaman bir doz ayarlamasõna gerek yoktur. Dağõlõm: İntravenöz çalõşmalarda, ortalama dağõlõm hacmi 1.3L/kg ve ortalama terminal eliminasyon yarõ ömrü 5 ile 7 saat olarak bulunmuştur. Lamivudinin, terapötik doz aralõğõ üzerinde farmakokinetiği lineerdir ve majör plazma proteini albüminine bağlanmasõ sõnõrlõdõr. Lamivudinin merkezi sinir sistemine ve beyin omurilik sõvõsõna (BOS) a geçtiğini gösteren veriler sõnõrlõdõr. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu oranõnõn ortalamasõ, oral uygulamadan 2-4 saat sonra yaklaşõk 0.12 olur. Geçişin gerçek miktarõ veya herhangi bir klinik yarar ile ilişkisi bilinmemektedir. Metabolizma ve Eliminasyon: Lamivudinin ortalama sistemik klirensi yaklaşõk 0.32L/kg/saattir ve önemli bir kõsmõ (>%70) aktif tübüler salõnõmla renal klirens yoluyla, <%10 kadar küçük bir kõsmõ ise hepatik metabolizma yolu ile atõlõr. Lamivudin ve diğer tõbbi ürünler arasõndaki advers ilaç etkileşmeleri ihtimali, lamivudinin sõnõrlõ metabolizmasõna ve plazma proteinine düşük oranda bağlanmasõna ve neredeyse tamamen değişmemiş ilaç olarak renal atõlõmõna bağlõ olarak düşüktür. Renal Yetmezlik: Lamivudin plazma konsantrasyonu (AUC) renal bozukluğu olan hastalarda azalan klirense bağlõ olarak artmaktadõr. Kreatinin klirensi 50 ml/dk nõn altõndaki olan hastalar için doz azaltõlmalõdõr (Bkz. Kullanõm Şekli ve Dozu). Hepatik Yetmezlik: Ortaşiddetli hepatik yetmezliği olan hastalardan elde edilen bilgiler lamivudin farmakokinetiğinin hepatik yetmezlikten etkilenmediğini göstermiştir. Çocuklar: Genelde pediatrik hastalardaki lamivudin farmakokinetiği erişkinlerdekine benzerdir. Bununla beraber 12 yaşõn altõndaki pediatrik hastalarda biyoyararlõlõk düşmektedir (yaklaşõk olarak %55-65). Sistemik klirens ise daha küçük pediatrik hastalarda yükselmekte ve 12 yaşõna yaklaştõkça düşmektedir. Buna göre 3 aydan 12 yaşõna kadar olan çocuklarda önerilen doz günde iki kez 4 mg/kg dõr ve bu doz erişkinlerde önerilen dozla (günde iki kez 150mg) karşõlaştõrõlabilir bir etki sağlar. Bu ilaçla ilgili elimizdeki farmakokinetik veriler 3 aydan küçük pediatrik hastalar için sõnõrlõdõr. Bir haftalõk yenidoğan bebeklerde diğer pediatrik hastalara göre lamivudin klirensi daha düşüktür ve bu da yenidoğanõn immatür böbrek fonksiyonlarõna ve değişen ilaç emilimine bağlanmaktadõr. Bu yüzden yetişkin ve pediatrik hastalarda birbirine yakõn sonuçlar elde etmek için yenidoğanda önerilen doz günde iki kez 2 mg/kg dõr. Fakat bir haftadan daha küçük pediatrik hastalar için herhangi bir çalõşma ve veri bulunmamaktadõr. Yaşlõ Hastalar: 65 yaş üstü hastalar için farmakokinetik bilgi mevcut değildir. Hamilelerde farmakokinetik: Lamivudin farmakokinetiği, hamile olmayan hastalardakine benzerdir. Lamivudinin, insanlarda pasif geçişle uyumlu olarak plasentaya geçtiği bilinmektedir, lamivudinin yenidoğan serumundaki ile maternal ve göbek bağõ serumunda bulunan konsantrasyonlarõ birbirine yakõndõr. Endikasyonlarõ Epivir'in diğer anti-retroviral ilaçlarla kombinasyonu, HIV ile enfekte erişkinlerin ve çocuklarõn tedavisinde endikedir. Kontrendikasyonlarõ Epivir kullanõmõ, lamivudine veya preparatõn bileşiminde bulunan diğer maddelere aşõrõ duyarlõ olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

3 Uyarõlar/Önlemler Epivir in monoterapi olarak kullanõlmasõ önerilmemektedir. Diabetik hastalara, yetişkin dozunun 3g sukroz içerdiği belirtilmelidir. Hastalara, Epivir dahil olmak üzere, güncel antiretroviral tedavinin, HIV in cinsel temas yada kanla bulaşma yolu ile başkalarõna bulaşmasõ riskini önlediğinin kanõtlanmadõğõ belirtilmelidir. Uygun önlemlerin uygulanmasõna devam edilmelidir. Epivir veya diğer antiretroviral tedavi alan hastalar, fõrsatçõ enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonlarõnõ geliştirmeye devam edebilirler ve bu nedenle HIV hastalõğõ ile ilgili hastalarõn tedavisinde tecrübeli hekimler tarafõndan yakõn tõbbi gözetimde tutulmalõdõrlar. Renal Yetmezlik: Orta-ciddi renal yetmezliği olan hastalarda, azalan klirense bağlõ olarak lamivudinin plazma konsantrasyonlarõ (AUC) artar. Bu nedenle böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalõdõr (Bkz. Kullanõm Şekli ve Dozu). Pankreatit: Epivir alan bazõ hastalarda pankreatit görülmüştür. Bununla birlikte, bunun ilaç tedavisine bağlõ olarak mõ, yoksa HIV hastalõğõ altõnda yatan nedenlere bağlõ olarak mõ ortaya çõktõğõ açõk değildir. Hastada abdominal ağrõ, bulantõ, kusma veya biyokimyasal değerlerde yükselme meydana geldiğinde pankreatit ihtimali gözönünde tutulmalõdõr. Pankreatit olmadõğõ teşhisi kesinlik kazanõncaya kadar Epivir kullanõmõ durdurulmalõdõr. Laktik Asidoz/ Steatozla beraber ciddi Hepatomegali: HIV enfeksiyonu tedavisinde tek veya kombine kullanõlan ve lamivudini de içine alan antiretroviral nükleozid analoglarõnõn kullanõmõ sonrasõ laktik asidoz, ölümcül vakalarõ da içeren steatozlu ciddi hepatomegali bildirilmiştir. Bu vakalarõn çoğu kadõnlarda görülmüştür. Herhangi bir hastaya Epivir uygulanmadan önce bu karaciğer hastalõğõyla ilgili riskler hakkõnda hastalar uyarõlmalõdõr. Hastanõn klinik veya laboratuvar bulgularõ laktik asidozu veya hepatotoksisiteyi destekliyorsa Epivir tedavisine ara verilmelidir. Hepatit B ile ko-enfekte hastalar: Epivir in klinik çalõşmalarda ve pazarda kullanõmõnõn ardõndan kronik HBV hastalõğõ olan bazõ hastalarda Epivir in kesilmesine bağlõ olarak klinik ve laboratuvar bulgularõyla kanõtlanan rekürran hepatit vakalarõ görülmüştür bunlarõn dekompanse karaciğer hastalõğõ bulunan hastalarda ciddi sonuçlarõ olabilir. Eğer HIV ve HBV koenfeksiyonu olan bir hastada Epivir kullanõmõna ara verilecekse hastanõn karaciğer fonksiyon testleri ve HBV replikasyon markõrlarõ periyodik olarak izlenmelidir. Araba kullanmaya ve makina kullanmaya etkisi: Epivir in araba veya makina kullanmaya etkisini araştõran çalõşma yoktur. Ayrõca bu tür aktivitelere zararlõ bir etki, lamivudinin farmakolojisinden belirlenemez. Buna rağmen, hastanõn klinik durumu ve Epivir ile advers etki profili, hastanõn araba kullanma yeteneği veya makina kullanmasõ değerlendirilirken dikkate alõnmalõdõr. Gebelik ve emzirme döneminde kullanõmõ: Epivir in insan gebeliğinde emniyeti ile ilgili sõnõrlõ bilgi mevcuttur. Lamivudinin, insanlarda plasentaya geçtiği bilinmektedir. Gebelik sõrasõnda uygulama ancak elde edilecek yarar beklenen riskden fazla ise düşünülmelidir. Bazõ uzmanlar HIV ile enfekte annelerin hastalõğõn geçişini önlemek açõsõndan bebeklerini emzirmemelerini önermektedir. Oral uygulamadan sonra lamivudinin anne sütüyle atõlan miktarõ serumdakine yakõndõr (1-8µg/ml). İlaç anne sütüne geçebileceği için, Epivir alan annelere bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

4 Yan Etkiler / Advers Etkiler HIV hastalõğõnõn tek başõna Epivir veya diğer antiretroviral ilaçlarla kombine tedavisi sõrasõnda aşağõdaki etkiler bildirilmiştir. Bunlarõn çoğunun kullanõlan tõbbi ürünlerle veya hastalõğõn altõnda yatan nedenlerle ilişkisi açõk değildir: Gastrointestinal Sistem: Bulantõ, kusma, üst batõn ağrõsõ ve diyare Hematoloji: Anemi, nötropeni, trombositopeni Karaciğer/Pankreas: Serum karaciğer enzimlerinde (AST, ALT) geçici yükselme ve serum amilazda yükselme, tedavi ile ilişkisi açõk olmayan pankreatit Kas ve iskelet Sistemi: Artralji, nadir olarak rabdomiyoliz de içeren bazõ kas hastalõklarõ Nörolojik: Başağrõsõ, parestezi, tedavi ile ilişkisi açõk olmayan periferal nöropati bildirilmiştir. Deri: Döküntü, alopesi Diğer: Kõrõklõk, bitkinlik, ateş de bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE HEKİMİNİZE BAŞVURUNUZ. İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler Epivir'in sõnõrlõ metabolizmasõ, plazma proteinlerine bağlanmasõ ve hemen hemen tümüyle değişmemiş lamivudin olarak renal atõlõmõna bağlõ olarak diğer ilaçlarla etkileşme ihtimali çok azdõr. Lamivudin başlõca aktif organik katyonik sekresyonla atõlõr. Bundan dolayõ eliminasyonu başlõca organik katyonik transport sistemi ile renal sekresyon olan diğer tõbbi ürünlerle örneğin; trimetoprim gibi olasõ etkileşimler düşünülmelidir. Diğer aktif maddeler (örneğin; ranitidin, simetidin) sadece bu mekanizmanõn bir kõsmõ ile elimine olurlar ve lamivudin ile etkileşim göstermezler. Aktif organik anyonik yolla veya glomerular filtrasyon ile atõlan aktif maddelerin lamivudin ile klinik olarak önemli etkileşimleri yoktur. Lamivudin ile Zidovudin birlikte uygulandõğõnda Cmax da hafif bir yükselme (%28) olur ama tamamõna bakõldõğõnda AUC değişmez. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur (Bkz. Farmakokinetik özellikleri). Trimetoprim/sülfometaksazol (kotrimaksazol) 160mg/800mg verilmesi lamivudin plazma seviyesinde %40 a yakõn bir artõşa neden olmaktadõr. Bununla birlikte, hastada renal yetmezlik yoksa lamivudin için doz ayarlamasõ gerekmez (Bkz. Kullanõm Şekli ve Dozu). Lamivudinin, trimetoprim veya sülfometaksazol farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Pneumocystis Carinii pnömonisi ve toksoplazmozis tedavisi için yüksek dozda ko-trimoksazol ile Epivir kullanõlmasõ ile ilgili hiçbir çalõşma yoktur. Lamivudin, zalsitabin ile birlikte kullanõldõğõnda zalsitabinin intrasellüler fosforilasyonunu inhibe edebilir. Bu nedenle Epivir in zalsitabin ile kombinasyon halinde kullanõlmasõ önerilmemektedir. Kullanõm Şekli ve Dozu (Hekim tarafõndan başka şekilde tavsiye edilmediği taktirde) Epivir tedavisine HIV tedavisi konusunda tecrübeli bir hekim tarafõndan başlanmalõdõr. Tablet formunu tecih edenler için Epivir in tablet formu da mevcuttur. Epivir yiyecek ile veya yiyeceksiz alõnabilir. Yetişkin ve 12 yaşõndan büyük adölesanlarda: Önerilen Epivir dozu günde iki kez 150mg (15 ml) dir Pediatrik Hastalarda : 3 ayõn altõndaki çocuklar: Güvenilirliği henüz kanõtlanamamõştõr.

5 3 ay-12 yaş arasõ çocuklar: Önerilen doz günde iki kez 4 mg/kg (günde maksimum 300mg a kadar) Renal yetmezliği olan hastalarda: Orta-şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda düşük klirense bağlõ olarak lamivudin plazma seviyeleri (AUC) artar (Bkz. Farmakokinetik Özellikler). Bu nedenle kreatinin klirensi 50 ml/dk dan az olan hastalar için doz rejimi aşağõda tablodaki gibi azaltõlmalõdõr. Aynõ miktarda ayarlama renal yetmezliği olan pediatrik hastalar için de yapõlmalõdõr. Önerilen Doz Rejimleri-Yetişkin ve 12 yaşõndan büyük adölesanlar için : Kreatinin Klir. (ml/dak) İlk Doz İdame Dozu mg (15ml) Günde bir kere 150mg. (15ml) mg (15ml) Günde bir kere 100mg. (10ml) mg (15ml) Günde bir kere 50mg. (5ml) <5 50mg (5ml) Günde bir kere 25mg. (2.5ml) Önerilen Doz Rejimleri-3aydan büyük ve 12 yaşõndan küçük çocuklar için : Kreatinin Klir. (ml/dak) İlk Doz İdame Dozu mg/kg Günde bir kere 4mg/kg mg/kg Günde bir kere 2.6mg/kg mg/kg Günde bir kere 1.3mg/kg <5 1.3mg/kg Günde bir kere 0.7mg/kg Hepatik yetmezliği olan hastalarda: Orta-şiddetli hepatik yetmezliği bulunan hastalarda renal yetmezlik eşlik etmediği sürece doz ayarlamasõ gerekmez (Bkz. Farmakokinetik Özellikleri). Yaşlõ Hastalar: Bu hasta grubuyla ilgili bilgi yoktur. Bununla birlikte bu yaş grubuna yaşla ilgili olarak renal fonksiyonda azalma ve hematolojik parametrelerde değişiklikler düşünülerek özel bakõm tavsiye edilmelidir. Aşõrõ Dozaj İnsanda akut aşõrõ dozaj alõnmasõ ile ilgili veriler sõnõrlõdõr. Ölüm olmamõştõr ve hastalar iyileşmiştir. Bu şekilde doz aşõmõnõ takiben herhangi bir spesifik belirti veya semptom tanõmlanmamõştõr. Eğer doz aşõmõ olursa, hasta izlenmeli ve standart destek tedavi gerektiği şekilde uygulanmalõdõr. Lamivudin dializle atõlabildiğinden aşõrõ dozaj durumlarõnda devamlõ olarak hemodiyaliz yapõlabilir ancak bununla ilgili çalõşma mevcut değildir. Saklama Koşullarõ 25 0 C nin altõndaki oda sõcaklõğõnda saklayõnõz. İlk açõldõktan bir ay sonra kalan kõsõm atõlmalõdõr. Ticari Takdim Şekli ve Ambalaj Muhtevasõ Epivir oral solüsyon 240ml, çocuklar için emniyet kapaklõ polietilen şişede.

6 Piyasada Mevcut Diğer Farmasötik Dozaj Şekilleri Epivir tablet 150 mg, 60 tablet, çocuklar için emniyet kapaklõ polietilen şişede. Ruhsat Sahibinin Isim ve Adresi: GlaxoSmithKline İlaçlarõ Sanayi ve Ticaret A.Ş. Levent- Istanbul. Ruhsat Tarih ve Numarasõ: /77 Üretim Yeri İsim ve Adresi: Glaxo Wellcome Operations, İngiltere. Reçete ile satõlõr. GlaxoSmithKline İlaçlarõ Sanayi ve Ticaret A.Ş. 9265JOB 05/ /04/C