İLAÇ TAŞIYICI PROTEİNLER

Transkript

1 İLAÇ TAŞIYICI PROTEİNLER Alper Okyar İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı 20. Ulusal Farmakoloji Kongresi, Antalya-2009 İnsanda taşıyıcı proteinler ATP bağımlı İyon kanalları Sekonder taşıyıcılar Sınıflanmamış taşıyıcılar ABC taşıyıcıları (ATP-binding Cassette) ArsAB taşıyıcıları F-ATPaz taşıyıcıları IISP taşıyıcıları MPT taşıyıcıları P-ATPaz taşıyıcıları

2 ABC Taşıyıcı Ailesi ABC taşıyıcı proteinlerinin insanda 49, rodentte 51 üyesi tanımlanmıştır. ABC1 MDR MRP ALD OABP GCN20 White Alt familya ABCA ABCB ABCC ABCD ABCE ABCF ABCG Üyeler MDR (Çoklu ilaç taşıyıcı; Multi drug resistance) ABCB1, ABCB11 ABCB1 ve ABCB4 (P-glikoprotein; P-gp) - ABCB11 (BSEP) ABCB1: İlaç taşınması ABCB4: Fostatidil kolin transportu ABCC (Çoklu ilaç direnci bağlantılı protein; MRP) ABCC1,.ABCC13 ABCC1 MRP-1 ABCC2 (Kanaliküler multispesifik organik anyon taşıyıcı; MRP-2 cmoat) ABCG (Meme kanseri rezistans proteini; BCRP) ABCG1, 2, 4, 5, 8

3 ABC Taşıyıcıları İnsan P-gp MDR1 ABCB1 MDR2 Fare/Sıçan P-gp mdr1a/1b abcb1a/1b mdr2 Hamster P-gp P-gp1/2 abcb1/2 P-gp3 Krishnamurthy &Schuetz Annu Rev Pharmacol Toxicol, ABC Taşıyıcıları-Kanser Kolşisine dirençli Çin hamsteri yumurtalık hücrelerinde bir membran proteininin aşırı ekspresyonunun gösterilmesi. Yüzey glikoproteini; Permeability P Glikoprotein Membran HÜCRE DIŞI HÜCRE İÇİ Substrat Juliano&Ling Biochem Biophys Acta, 1976 / Edwards Fliaria J, 2003.

4 Efluks artışı (MDR taşıyıcıları) MRP-2 BCRP P-gp MRP-1 TÜMÖR İlaca direnç (MDR) PEPT OATP İnfluks azalması (Absorptif taşıyıcılar) Yetersiz Tedavi SLC taşıyıcıları ATP bağımlı İyon kanalları Sekonder taşıyıcılar Sınıflanmamış taşıyıcılar Majör kolaylaştırıcı familyası : OCT, MCT, OAT Organik Anyon Taşıyıcı familyası: OATP Aminoasid /Auksin Permeaz familyası Anyon Değiştirici familyası

5 SLC taşıyıcıları MCT PEPT OAT OCT SLC16A- Monokarboksilik asid taşıyıcı SLC15A- Oligopeptid taşıyıcı SLC22A- Organik anyon taşıyıcı SLC22A- Organik katyon taşıyıcı OATP SLC21A- Organik anyon taşıyıcı polipeptidi Lokalizasyon Kan-beyin bariyeri Karaciğer Duodenum Jejunum İleum Kolon Böbrek Zhang ve ark. Mol Pharm, 2006.

6 Lokalizasyon Kan-testis bariyeri Plasenta Kalp Bağırsak Bazolateral (Kan) Epitel hücreler P-gp MRP-2 BCRP OATP1A2 PEPT1 Apikal İ N T E S T İ N A L L Ü M EN Apikal MRP-4 OCT Epitel hücreler MRP-3 MRP-5 MRP-1 Bazolateral

7 Bazolateral membran Sıkı kavşak HEPATOSİT Safra kanalcıkları Kanaliküler membran Kan A Kapiller endotel B Oatp3 P-gp Glia Hücresi P-gp K a n a k ı m ı MRP1 MRP2 BCRP Oat3 abcc4

8 P-gp Adriamisin Doksorubisin Dosetaksel Paklitaksel Gefitinib, İmatinib MRP-2 ABC taşıyıcıları için substratlar Metotreksat Doksorubisin (Dox) Dox-Glukronid İrinotekan SN-38 MRP-1 Etoposid Vinblastin Doksorubisin Epirubisin Mitoksantron BCRP İrinotekan SN-38 Topotekan Metotreksat İmatinib Antiepileptikler Valproik asid Karbamazepin Fenitoin KVS ilaçları Digoksin Kinidin Talinolol ABC taşıyıcıları için substratlar HIV proteaz inhibitörleri Sakinavir Nelfinavir Antihistaminikler Feksofenadin Setirizin Antihiperlipidemikler Simvastatin Atorvastatin Lovastatin Loperamid Ondansetron Rifampin

9 OAT Metotreksat OATP Feksofenadin Statinler İrinotekan Digoksin SLC taşıyıcıları için substratlar β -laktam antibiyotikler NSAİ ilaçlar Estradiol-17-βglukuronid OCT Metformin Simetidin MCT Atorvastatin Pravastatin Salisilik asid PEPT Valasiklovir ACE inhibitörleri İnhibitörler Birinci jenerasyon Verapamil Rifampisin Siklosporin ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCG2 İkinci jenerasyon PSC833 ABCB1, ABCC1, ABCC2 VX-710 ABCB1, ABCC1, ABCG2 Üçüncü jenerasyon Tarikidar ABCB1, ABCG2 Zosukidar ABCB1 Elakridar ABCB1, ABCG2 Lanikidar ABCB1

10 Non-iyonik yüzey aktif maddeler Tween 80 KremoforEL(Gliserol polietilenglikol risinoleat) TPGS (D-alfa-tokoferil-PEG 1000 süksinat) Kosolventler Dimethyl asetamid Propilen glikol DMSO İnhibitörler (Polioksietilen 20 sorbitan monooleat) Taşıyıcı proteinlere bağlı ilaç-ilaç ve besin-ilaç etkileşmeleri Talinolol Verapamil 20 mg/kg p.o. Cmax 460 ng/ml 1629* ng/ml 1488* ng/ml 1 mg/kg i.v. 4 mg/kg p.o. * p< 0.05 Spahn-Langguth & Baktır ve ark. Int J Clin Pharmacol Ther, 1998.

11 P-gp indüksiyonu ve klinik sonuçları Tal p.o. 100 mg tek doz Rifampisin p.o. 600 mg/gün (9 gün) Zaman (saat) Duodenal P-gp içeriği artışı: 4.2 kat AUC0-24h daki azalma: %35 ( p<0.01) Westphal ve ark. Clin Pharmacol Ther, Knock-out modeller mdr1a knock-out fare modeli mdr1a (+/+) mdr1a (-/-) Oran (-/- ): (+/+) Plazma 16±6,0 53 ± 8,0 3,3 Beyin 1,5±1,2 131±16 87 Testis 9,4 ±4,2 70 ±7,0 7,4 İvermektin p.o. 0,2 mg Schinkel ve ark., Cell, 1994.

12 Knock-out modeller abcb1a abcg2 oat6 abcc1 oct1 pept2 abcc2 oct3 abcc3 oat1 abcc4 oat2 İkili (double) knock-out modeller abcb1a/1b abcc4; abcg2 abcc2; abcc3 abcc2; abcg2 Üçlü (triple) knock-out modeller abcb1a/1b ; abcc1 abcb1a/1b; abcg2 abcb1a/1b; abcc2 abcc2; abcc3; abcg2 Knock-out modeller Metotreksat 50 mg/kg i.v ** AUC 0-2h (dak.ug/ml) * ** 0 Kontrol Bcrp1-/- Mrp2-/- Bcrp1;Mrp2-/- * p<0.05 ** p<0.005 Vlaming & Pala ve ark. Clin Cancer Res, 2009.

13 Taşıyıcı proteinlere bağlı besin-ilaç etkileşmeleri Feksofenadin 120 mg per oral uygulama AUC 0-8h 1330 ± ±44* 373 ±19* 301 ±33* (ng.h/ml) Cmax 288 ± ±14* 96 ±7* 81 ±13* (ng/ml) * p<0.01 Dresser ve ark. Clin Pharmacol Ther, 2002&2005. ABC taşıyıcılarının sirkadiyen ritimleri mrna ritimleri B6D2F1 abcb1a mrna eksp HALO (saat) İleum p= mrna eksp Kolon p< HALO (saat) Okyar ve ark. Chronobiol Int 2010 (hazırlanıyor)

14 mrna ritimleri B6D2F1 abcc mrna eksp HALO (saat) İleum P=0.003 mrna eksp HALO (saat) Kolon NS Okyar ve ark Chronobiol Int 2010 (hazırlanıyor) P-gp fonksiyonel aktivitesinin sirkadiyen ritmi 25 P eff (cm/s) * * Sıçanda talinolol ün in-situ intestinal perfüzyon Gündüz HALO Gece HALO İleum Jejunum * p<0.05 İleum Jejunum İleum Jejunum Talinolol Losartan Lemmer&Okyar ve ark. N-S Arch Pharmacol, 2004.

15 İlaç taşıyıcı proteinler Antineoplastik ilaçlara karşı oluşan direnç İlaç farmakokinetiği İlaç-ilaç etkileşmeleri Besin-ilaç etkileşmeleri İlaç toksisitesi TEŞEKKÜRLER