Modern Tedavi Çağında Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

Transkript

1 Modern Tedavi Çağında Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Robin Condliffe 1,2, David G. Kiely 1, Andrew J. Peacock 3, Paul A. Corris 4,5, J. Simon R. Gibbs 6, Florenc Vrapi 7, Clare Das 7, Charlie A. Elliot 1, Martin Johnson 3, Julia DeSoyza 4, Chantal Torpy 6, Kim Goldsmith 2, Denise Hodgkins 2, Rodney J. Hughes 2, Joanna Pepke-Zaba 2, and J. Gerry Coghlan 7 1 Pulmonary Vascular Disease Unit, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield; 2 Pulmonary Vascular Disease Unit, Papworth Hospital, Cambridge; 3 Scottish Pulmonary Vascular Disease Unit, Western Infirmary, Glasgow; 4 Northern Vascular Unit, Freeman Hospital, Newcastle-upon-Tyne; 5 Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle-upon-Tyne; 6 Department of Cardiology, Hammersmith Hospital, London; and 7 Department of Cardiology, Royal Free Hospital, London, United Kingdom Gerekçe: Bağ dokusu hastalıklarıyla ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon (BDH-PAH) tarihsel olarak kötü bir prognoza sahiptir; sistemik skleroza bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyonu (SSc-PAH) olan hastaların %45 inde sağkalım oranı 1 yıldır. Ancak, artık daha fazla tedavi olanakları gündeme gelmektedir. Amaç: U.K. pulmoner hipertansiyon servisinde BDH-PAH tanısı almış bütün hastaların sağkalımlarını ve özelliklerini araştırmak. Yöntem: Ocak 2001 ve Haziran 2006 arasında ardışık olarak BAH- PAH tanısı almış olan bütün insidan olguların ulusal sisteme kaydedilmesi. Ölçümler ve Ana Sonuçlar: BDH-PAH ı olan hastalara (429; %73 ü SSc-PAH) kateter yöntemi ile tanı kondu. İzole SSc-PAH hastalarında bir yıllık ve üç yıllık sağkalım oranları %78 ve %47 idi. Solunum sistemi hastalığı ile ilişkili SSc-PAH hastası olanlarda sağkalım daha kötü iken (3 yıllık sağkalım %28; p=0,005) egzersizin tetiklediği SSc- PAH hastaları arasında sağkalım çok iyiydi (3 yıllık sağkalım %86; p=<0,001). Yaş, cinsiyet, mikst venöz oksijen satürasyonu ve Dünya Sağlık Örgütü fonksiyonel sınıflandırması, izole SSc-PAH hastalarında sağkalımın bağımsız prediktörleriydi. Fonksiyonel sınıflamada I ve II sınıflarda yer alan, egzersizin tetiklediği SSc-PAH hastalarının %19 u ve izole SSc-PAH hastalarının %39 unda hastalığın progresyon gösterdiğine ilişkin kanıtlar mevcuttu. Tanı konulmuş SSc-PAH prevalansı bir milyonda 2,93 idi. Sistemik Lupus Eritematozus ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonu (SLE-PAH) olan hastaların %75 i bulan üç yıllık sağkalım oranı, SSc-PAH hastalarınınkinden anlamlı derecede daha iyiydi (p=0,01). Sonuçlar: SSc-PAH hastalarının sağkalımları modern tedavi çağında historik serilere göre daha iyidir. Hafif bir fonksiyonel bozukluğu olan ya da egzersizin tetiklediği SSc-PAH ı olan hastaların önemli bir bölümünde hastalığın progresyonuna ilişkin kanıtlar bulunmaktadır. Solunum sistemi hastalığıyla ilişkili pulmoner hipertansiyonu olan hastaların sağkalımları daha düşüktür. SLE-PAH, SSc-PAH tan daha iyi bir prognoza sahiptir. Anahtar kelimeler: Pulmoner hipertansiyon; bağ dokusu hastalığı; sistemik skleroz; sistemik lupus eritematozus; sağkalım Connective Tissue Disease associated Pulmonary Arterial Hypertension in the Modern Treatment Era Am J Respir Crit Care Med Vol 179. pp , 2009 Originally Published in Press as DOI: /rccm OC on October 17, 2008 den Türkçe ye çevrilmiştir. Internet address: Copyright ATS. These articles are published by arrangement with ATS KISA BAKIŞ Konu Hakkında Bilimsel Bilgi Sistemik skleroz (SSc) ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tarihsel olarak kötü bir prognoza sahiptir. Egzersizin tetiklediği ve solunum sistemi hastalığı ile ilişkili SSc-PAH ın ya da diğer bağ dokusu hastalıklarına bağlı olarak ortaya çıkan PAH ın sonuçlarına ilişkin pek az şey bilinmektedir. Bu Çalışmanın Pratiğe Katkısı SSc-PAH hastalarının sağkalımları modern tedavi çağında geçmişe göre daha iyidir. Solunum sistemi hastalığıyla ilişkili pulmoner hipertansiyonu olan hastaların sağkalımları düşüktür. SLE-PAH, SSc- PAH tan daha iyi bir prognoza sahiptir. Bağ dokusu hastalığıyla ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon (BDH-PAH) tarihsel olarak kötü bir prognoza sahiptir; gelişmiş tedavilerin ortaya çıkışından önce sistemik sklerozu (SSc) olan hastaların %45 inde sağkalım oranı 1 yıldı (1). Ancak, BDH-PAH ın Birleşik Krallıktaki tedavisi önemli ölçüde değişmiştir. İlk olarak, idiyopatik PAH da kullanılan gelişmiş tedavilerin her üç grubunun da prostanoidler, endotelin reseptör antagonistleri ve fosfodiesteraz-5 inhibitörleri- BDH-PAH ı olan hastalarda da pulmoner hemodinamikleri ve fonksiyonel durumu iyileştirdiği gösterilmiştir (2-7). İkinci olarak, bütün erişkin BDH-PAH hastalarına tanı konulması, reçete yazılması ve tedavisi beş pulmoner hipertansiyon (PH) merkezinde yapılmak üzere merkezileştirilmiştir. Bu, tek bir ülkedeki BDH-PAH ı olan bütün hastaların özelliklerini, tedavilerini ve sağkalımlarını araştırmak için benzersiz bir olanak sağlamıştır. Daha önceki çalışmalar büyük ölçüde, hastalık prevalansının %7,5 ile %12 arasında tahmin edildiği, SSc ile ilişkili PAH (SSc-PAH) üzerine odaklanmıştır (8,9). Bu tarama programlarının ortaya çıkmasına yol açmıştır. Sistemik lupus eritematozusda (SLE) hesaplanan sağkalım idiyopatik PAH ta saptanana göre kısmen iyiden daha kötüye dek değişkenlik göstermekteydi (10,11). Bağ dokusu hastalıklarının diğer şekillerindeki PAH konusunda ise daha bile azı bilinmektedir. Birleşik Krallıktaki beş PH merkezindeki havuzlanmış veriler kullanılarak, merkezlerin yetkili kılındığı yıl olan 2001 den başlayarak 5,5 yıllık bir süre içerisinde tanı konulmuş olan bütün insidan olgulardan oluşan bir kohort çalışması yürüttük. SSc-PAH prognozunun modern tedavi çağında iyileşme gösterdiği savını ileri sürdük. Bu benzersiz ulusal kayıt sistemini kullanarak, BDH-PAH ın daha ender görülen formlarının sonuçları ile birlikte SSc-PAH ın insidansını, prevalansını ve prognozu etkileyen faktörleri de belirlemeyi amaçladık. Bu çalışmanın sonuçlarından bazıları bir özet şeklinde daha önce yayınlanmıştır (12). Yöntem Hasta popülasyonu 1 Ocak 2001 ile 31 Haziran 2006 tarihleri arasında Birleşik Krallık PH merkezlerinden birinde ardışık olarak BDH-PAH tanısı almış olan bütün insidan olguların detayları, tanı konulduğu sırada, yerel veri tabanlarına girildi. Bunu takiben bir araştırmacı (R.C.) tanıyı doğrulamak için hasta kayıtlarını incelemek, ve klinik verileri kaydetmek üzere her merkezi ziyaret etti. İstirahat sırasında PAH tanısı konulmuş olan hastalarlardan ortalama pulmoner arter basınçları (Ppa) 25 mm Hg den az, pulmoner kapiller wedge basınçları 15 mm Hg den fazla veya pulmoner vasküler dirençleri (PVD) 240 din. saniye.cm -5 den az olanlar bu kohortun dışında bırakıldı. Egzersizin tetiklediği PAH, egzersiz sırasında 15 mm Hg dan yüksek olmayan pulmoner kapiller wedge basıncı ile birlikte en azından 30mm Hg Ppa olarak tanımlandı. Egzersizin tetiklediği PAH ı olan hastalarda sonraki hastalık progresyonu, daha sonraki sağ kalp kateterizasyonlarında istirahat sırasında PAH gelişmesi olarak tanımlandı. Araştırma başında istirahat sırasında PAH ı olan hastalarda ise progresyon, hem yürüme mesafesinde %20 azalma, hem de Dünya Sağlık Ör-

2 28 Modern Tedavi Çağında Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon gütü (DSÖ, Cenevre, İsviçre) fonksiyonel sınıflamasında artış olarak, ya da bunu takip eden kateterizasyon verileri mevcutsa, hem Ppa hem de PVD de %20 lik bir artış olarak belirlendi. Zorlu vital kapasiteleri beklenen değerin %60 ından az olan hastalar, ya da spirometre sonuçları bulunmadığı takdirde yüksek rezolusyonlu bilgisayarlı tomografide orta ya da şiddetli fibrozisi olan hastalar (akciğer alanlarından üçte birinden daha fazlası tutulmuş) solunum ile ilişkili PH hastaları olarak tanımlandı. Ülke çapında spesifik bir tedavi algoritması kullanılmadı; her merkezde uygun olduğu düşünülen gelişmiş tedavi seçenekleri kullanıldı. İzin verildiğinde ve klinik açıdan uygun olduğunda kombinasyon tedavileri kullanıldı. Hastaların izlemi her bir hastanın klinik gereksinimlerine göre yapıldı. Sağkalımı hesaplamak için, ya ölüm ya da transplantasyon günü, ya da denetleme tarihi olan 26 Ocak 2007, son nokta olarak kullanıldı. Tanı tarihi ilk diyagnostik sağ kalp kateterizasyonunun yapıldığı tarih olarak kabul edildi. Hastane kayıtlarında bu tarih bulunamıyorsa, ilk vizit tarihi kullanıldı. Mortalite durumu, pratisyen hekimler ile temas kurularak ve Ulusal Sağlık Sistemi stratejik iz sürme servisi kullanılarak, PH merkezi kayıtlarından doğrulandı. Bu çalışma güncel tedaviyi tanımlamak için tasarlandığı ve yürütüldüğü için, resmi etik onayların alınması gerekmedi. Ulusal Hasta Bilgilendirme Danışma Grubu, hasta verilerinin kullanımına ilişkin olarak tam olarak bilgilendirildi. İstatistiksel analizler Analizler, SPSS istatistiksel paketi (SPSS, Chicago,İL) kullanılarak yapıldı. Parametrik verileri tanımlamak için ortalama ve standart sapma ya da güven aralığı kullanılırken, parametrik olmayan veriler için ortanca ve çeyrek değerler genişliği kullanıldı. Eşleştirilmemiş kantitatif veriler arasındaki karşılaştırmalar bağımsız t veya Mann- Whitney U testi kullanılarak yapıldı. Kalitatif veriler χ 2 testi kullanılarak karşılaştırıldı. İzole SSc-PAH da sağkalım ile ilgili faktörler, çoklu Cox regresyon analizleri ile incelendi. Regresyon analizlerinin yöntemleri hakkındaki ilave ayrıntılar, çevrimiçi (online) özet içerisinde sunulmaktadır. İki tür yürüme testi kullanılmaktaydı, bu nedenle modellemede bunları tek bir değişken halinde bir araya getirebilmek için, mesafeler ortalamadan olan standart sapmaların sayısına karşılık gelen bir z-skoruna dönüştürüldü. Sağkalım hesaplamaları Kaplan-Meier analizleri ile, karşılaştırmalar log-rank testi ile yapıldı. Ölüm nedeni her zaman güvenilir bir şekilde belirtilmemiş olduğundan, sağkalım istatistiklerinde tüm nedenlere bağlı ölümler kullanıldı. 0,05 ten küçük p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Sonuçlar Çalışma Popülasyonu Çalışma kohortuna dahil edilmiş olan hastalar şekil 1 de gösterilmektedir. En uzun izlem süresi 6 yıldı, ortalama izlem süresi ise 3.3 yıldı. Veriler öncelikli olarak klinik amaçlarla kaydedilmişti ve bu nedenle başlangıç dönemine ilişkin demografik veriler olguların hepsinde tam değildi. Sağ kalp kateterizasyonunun ayrıntıları, olguların %98 inde, gaz transferine ilişkin veriler %71 inde ve zorlu vital kapasite olguların %79 unda belirtilmişti. Egzersiz kapasitesi olguların %82 sinde, %56 sında 6 dakikalık yürüme testi ve %26 sında artımlı mekik yürüme testi kullanılarak, kaydedilmişti. İzole SSc-PAH hastalarının ve izole SLE ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon (SLE-PAH) hastalarının başlangıç dönemlerine ilişkin pulmoner hemodinamikleri arasında, ikinci gruptaki hastaların daha genç olmasına, daha iyi egzersiz toleransı ve gaz transferine sahip olmalarına karşın (Tlco; Tablo 1), anlamlı bir fark bulunmuyordu. SSc-PAH İzole SSc-PAH hastalarında bir, 2 ve 3 yıllık sağkalım sırasıyla %78, 58 ve 47 idi. İzole SSc-PAH hastalarındaki sağkalım solunum sistemi hastalığıyla ilişkili PH u olanlarınkinden daha iyiydi (Şekil 2). İkinci gruptaki hastaların daha düşük gaz transferi ve egzersiz toleransına sahip olmalarına ve beyaz olmama olasılıklarının daha yüksek olmasına karşın, bu iki grubun pulmoner hemodinamikleri arasında anlamlı bir fark yoktu (Tablo 1 e bakınız). SSc-PAH için uygulanan tedaviler İzole SSc-PAH ı olan hastaların %62 si gelişmiş monoterapi, %28 i kombinasyon tedavisi aldı ve %10 u gelişmiş tedavi almadı. Tek ilaçla tedaviye başlanan ve bunu takiben bir başka ilaç eklenen hastalar, kombinasyon tedavisi almış olarak sınıflandırıldı. Tek ilaç tedavisi alanların %68 i endotelin reseptör antagonisti, %17 si prostanoid ve %15 i fosfodiesteraz 5 inhibitörü aldı. İzole SSc-PAH hastalarında mortalite prediktörleri Tek değişkenli analizler 60 yaşından genç hastaların, 70 yaşındaki ya da daha yaşlı hastalara kıyasla daha iyi bir sağ kalıma sahip olduğunu gösterdi. (Tablo 2). DSÖ fonksiyonel sınıf III veya IV, sınıf I ya da II ile karşılaştırıldığında iki kattan daha fazla ölüm riski ile ilişkiliydi (p=0,002). Daha yüksek bir ortalama sağ atrial basınca, Ppa ya, PVD ye ve total pulmoner dirence sahip olan hastalarda ölüm riski daha yüksekti. Daha yüksek kardiyak indeks, ortalama mikst venöz oksijen satürasyonu (Sv O2 ), gaz transferi ve yürüme mesafesi azalmış ölüm riski ile ilişkiliydi. Çoklu değişken analizleri; TABLO 1. BAŞLANGIÇ DÖNEMİNE İLİŞKİN DEMOGRAFİK VERİLER İzole SSc PAH Solunum sistemi ile ilişkili SSc-PH İzole SLE-PAH (n=259) (n=56) P Değeri* (n=28) P Değeri Yaş, yıl 63,9 (10,5) 57,9 (11,4) <0, (12,9) <0,001 Kadın, % , ,06 Irk 96/4 80/20 <0,001 70/30 <0,001 (beyaz/beyaz olmayan), % Ppa, mm Hg 42.0 (17) 40,0 (17,5) 0,57 48,0 (16) 0,10 Kİ, L/dak/m 2 2,43 (0,73) 2,38 (0,72) 0,66 2,63 (0,63) 0,20 PVD, din s cm (597) 705 (592) 0, (377) 0,90 Sv O2, % 64,1 (9,9) 62,7 (10,5) 0,35 65,0 (7,9) 0,66 Tlco, % 41,5 (14,8) 29,1 (10,1) <0,001 59,2 (12,1) <0,001 DSÖ I ve II/III/IV, % 16/68/16 5/55/40 <0,001 15/70/15 0,99 6DYT, m 231 (216) 146 (124) 0, (194) 0,03 Kısaltmaların betimlenmesi: 6DYT= 6 dakika yürüme testi; Kİ: kardiyak indeks; Ppa: ortalama pulmoner arter basıncı; Sv O2 = mikst venöz oksijen satürasyonu; PVD: pulmoner vasküler direnç; SLE-PAH=sistemik lupus eritematozus ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon; SSc-PH/PAH = sistemik skleroz ile ilişkili pulmoner hipertansiyon/pulmoner arteriyel hipertansiyon; TL CO = beklenenin yüzdesi olarak gaz transferi; DSÖ I,II,III ve IV= Dünya Sağlık Örgütü fonksiyonel sınıfları Değerler başka türlü olduğu belirtilmediği sürece ortalama (standart sapma) ya da yüzde olarak verilmiştir *İzole SSc-PAH a karşı solunum sistemi ile ilişkili SSc-PH İzole SSc-PAH a karşı izole SLE-PAH Medyan (çeyrek değerler genişliği)

3 Modern Tedavi Çağında Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon 29 TABLO 2. İZOLE SİSTEMİK SKLEROZ İLE İLİŞKİLİ PULMONER ARTERİYEL HİPERTANSİYONDA MORTALİTE PREDİKTÖRLERİ* Tek değişkenli analiz Çoklu analizler Değişken n Tek değişkenli RO P Değeri Çoklu RO P Değeri Yaş yıl 30 0,61 (0,32, 1,16) 0,02 0,66 (0,34, 1,29) 0, yıl 59 0,58 (0,34, 0,96) 0,40 (0,22, 0,71) yıl 86 1,14 (0,76, 1,74) 0,81 (0,52, 1,27) >70 yıl 84 Referans Referans Cinsiyet Kadın 213 Referans 0,15 Referans 0,001 Erkek 46 1,39 (0,89, 2,15) 2,20 (1,36, 3,55) DSÖ I/II 41 Referans 0,002 Referans 0,044 III/IV 218 2,70(1,45, 5,01) 2,26 (1,02, 4,97) Pra, her 5 mm Hg 1,43 (1,22, 1,69) <0,001 Ppa mm Hg 68 Referans <0, mm Hg 62 1,23 (0,69, 2,20) mm Hg 67 2,77 (1,65, 4,67) mm Hg 57 2,30 (1,34, 3,97) Kİ, her 0,5 L/dak/m 2 0,77 (0,67, 0,89) 0,001 PVD, her100 din s cm -5 1,10 (1,06, 1,14) <0,001 TPD ,0 din s cm Referans <0, din s cm ,55 (1,40, 4,65) 866-1,233 din s cm ,51 (1,37, 4,61) 1,234-3,032 din s cm ,69 (2,64, 8,34) SvO 2 % 25,0-60,0 61 Referans <0,001 Referans <0,001 % 60,1-66,0 57 0,40 (0,24, 0,66) 0,36 (0,22, 0,59) % 66,1-70,0 58 0,40 (0,25, 0,66) 0,38 (0,23, 0,63) % 70,1-95,0 57 0,16(0,09, 0,31) 0,17 (0,09, 0,33) Yürüme z skoru -1,70 ten -0,78 e 54 Referans <0,001-0,79 dan -0,007 ye 54 0,56(0,34, 0,91) -0,008 den 0,70 e 52 0,35 (0,20, 0,60) 0,71 den 3,41 e 57 0,21 (0,11, 0,39) Kayıp 42 0,63 (0,37, 1,05) TL CO % Referans <0,001 % ,83 (0,50, 1,37) % ,46 (0,26, 0,83) % ,42 (0,22, 0,78) Kayıp 54 1,39 (0,86, 2,26) FVC % Referans 0,042 % ,83 (0,49, 1,38) % ,72 (0,43, 1,22) % ,62 (0,34, 1,11) Kayıp 32 1,52 (0,86, 2,69) Tanı konulan yıl 2001/02 62 Referans ,96 (0,64, 1,43) 0,83 Kısaltmalar: RO= Risk Oranı; Pra = ortalama sağ atrial basınç; TPD, total pulmoner direnç *n = 259 Değişkenler uygun oldukları yerlerde çeyrekler halinde gruplandırıldı Risk oranları %95 güven aralığı ile verildi Hastaların %10 undan fazlasında bu veriler kayıptır daha genç yaşın, kadın cinsiyetinin, daha yüksek Sv O2 nin ve daha düşük DSÖ fonksiyonel sınıfının sağkalımın bağımsız prediktörleri olduğunu gösterdi. Bağ dokusu hastalığının başlamasından PAH tanısının konulmasına kadar geçen zaman ile birlikte, anti-nükleer, SC1-70 ve anti-sentromer antikor durumlarının sağkalım üzerine etkileri de araştırıldı, ancak hem tek değişkenli hem de çok değişkenli analizlerde anlamsız olarak bulundu. Sv O2 ve DSÖ sınıfına dayanan sağkalım eğrileri şekil 3A ve 3B de gösterilmektedir. Egzersiz sırasında SSc-PAH İstirahat sırasında izole SSc-PAH ı olan hastalarla egzersizin tetiklediği izole SSc-PAH ı olan 42 hastanın sağkalımlarının karşılaştırılma-

4 30 Modern Tedavi Çağında Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon fiekil 1. Çalışma kohortu. BDH-PH/PAH= bağ dokusu hastalığı ile ilişkili pulmoner hipertansiyon/pulmoner arteriyel hipertansiyon; DM/PM= dermatomiyozit/polimiyozit; MBDH=mikst bağ dokusu hastalığı; RA= Romatoid artrit; SLE= sistemik lupus eritematozus; SSc= Sistemik skleroz; İBDH= indiferansiye bağ dokusu hastalığı; BK-PH= Birleşik Krallık pulmoner hipertansiyon merkezi fiekil 3. İzole sistemik skleroz ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonu (SSc-PAH) olan hastaların (A) medyan mikst venöz oksijen satürasyonu değerine ve (B) Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) fonksiyonel sınıflamasına göre gruplandırılmış olarak, tanıdan itibaren sağkalımları konulmasından sonraki üç yıl içerisinde gelişmiş tedavilerin kullanılmasını gerektirdi. fiekil 2. Sistemik sklerozu ve izole ya da solunum sistemi hastalığıyla ilişkili pulmoner hipertansiyonu olan hastaların tanıdan itibaren sağkalımları sı Şekil 4 te gösterilmektedir. Egzersizin tetiklediği SSc-PAH ı olan beş hasta daha sonra öldü. Dört hastada esas ölüm nedeni PH ve/ veya sağ kalp yetmezliği olarak kaydedildi. Beşinci hasta karaciğer apsesine sekonder septisemi nedeniyle öldü. Sekiz hastada (%19) hastalık progresyonuna ilişkin kanıtlar bulunmaktaydı, daha sonra tekrar yapılan sağ kalp kateterizasyonu ile istirahat sırasında da PAH tanısı konuldu (Ppa, 35,2±10,2 mmhg; Pulmoner kapiller wedge basıncı, 10,6 ± 2,0 mmhg; kardiyak indeks, 2,58 ± 0,49 L.dak.m-2; PVD, 478±213 din.s.cm -5 ). Tanıdan istirahatte görülen PAH a kadar geçen ortalama süre 838 ± 477 gündü. Yedi hasta (%17) tanının İyi fonksiyonel sınıf ve SSc- PAH İstirahatte izole SSc-PAH ı olan ve başlangıçta fonksiyonel sınıf I ve II de yer alan hastaların sağkalımları, III ve IV üncü sınıflarda yer alan hastalara göre daha iyiyse de, mortalite yine de oldukça yüksekti (Şekil 3B ye bakınız). Kırk bir hastadan 3 ü klinik izlemi reddetti. İzlem sırasında geride kalan hastaların 15 inde (%39) ve izlenmekte olan ve ölen 8 hastadan 7 sinde (%88, tümü gelişmiş tedavi alan) hastalık progresyonunu gösteren kanıtlar saptandı. Hastalık progresyonu 8 hastada hemodinamik olarak, sağ kalp kateterizasyonunun tekrar yapılmadığı yedi hastada ise yürüme mesafesinde %20 azalma ve DSÖ sınıflandırmasında artış kombinasyonu ile doğrulandı. Tanıdan klinik kötüleşmeye kadar geçen ortalama zaman 840 ± 414 gündü. İnsidans ve Prevalans hesaplamaları B.K. nüfusunu 60 milyon olarak kabul ettiğimizde B.K. PH servisi tarafından tanısı konulan istirahatte ortaya çıkan BDH-PAH insidansı,

5 Modern Tedavi Çağında Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon de her yıl için milyonda 0,68 iken, 2005 te her yıl için milyonda 1,55 e yükselmiştir. B.K. PH servisi tarafından tanı konulan hastaların 31 Haziran 2006 daki popülasyon prevalansı istirahatteki BDH-PAH için milyonda 4,23 ve istirahatteki SSc-PAH için milyonda 2,93 idi. Diğer hastalık tipleri Sırası ile, 1 ve 3 yıllık sağkalım oranları SLE ile ilişkili izole PAH da %78 ve %74, polimiyozit/ dermatomiyozit ile ilişkili olanlarda %100 ve %100, MBDH (mikst bağ dokusu hastalıkları) de %89 ve %63 ve romatoid artrit ile birlikte olanda ise %83 ve %66 idi. SSc-PAH ile karşılaştırıldığında yalnız SLE-PAH (p=0,01; Şekil 5) ve PM/DM-PAH ın (p=0,03) sağkalımları anlamlı derecede daha iyiydi. SLE li hastaların %75 i gelişmiş yöntemlerle tedavi edildi; %86 sına immünsupresyon yapıldı; %11 ine immünosupresif tedavi başlanırken %75 i zaten immünosupresif tedavi almaktaydı. İzole PAH ı olan hastaların aksine, SSc ile kıyaslandığında BDH nin diğer formlarının bulunduğu hastalarda görülen daha iyi sağkalım, solunum sistemi hastalığı ile ilişkili PH olan hastaları kapsamıyordu. Tartışma fiekil 4. İstirahatte veya egzersiz sırasında izole sistemik skleroz ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastaların tanıdan itibaren sağkalımları fiekil 5. İzole sistemik skleroz ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonu ve sistemik lupus eritematozus ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastaların tanıdan itibaren sağkalımları Bu makale, bağ dokusu hastalığıyla ilişkili pulmoner hipertansiyon üzerine, sağ kalp kateterizasyonu yoluyla tanı konulmuş hastaları kapsayan bugüne kadar yapılmış en büyük çalışmanın bulgularını bildirmektedir. Bir ülkedeki bu tür hastaların büyük bir çoğunluğunu kapsamaktadır ve önemli bir husus da yalnızca insidan vakaların çalışmaya dahil edilmiş olmasıdır. Bu sayede hem SSc-PAH hem de BDH-PAH ın daha az araştırılmış diğer formlarına sahip olan hastalarda orta ve uzun dönemdeki sonuçları belirleyebildik. Seçilmemiş bir SSc-PAH kohortunda, medyan sağkalımın 2 yıldan daha az bulunduğu eski tarihsel verilerle kıyaslandığında, sağkalımın daha iyi duruma gelmiş olduğunu gösterdik (1,13). Her ne kadar daha sonra yapılan bazı çalışmalar daha iyi sağkalımlar göstermiş olsalar da, bunlar prevalan ve seçilmiş hastaları kapsıyorlardı (4,13,14). Bizim sağkalım oranlarımız daha önce yapılmış, seçilmemiş insidan olgulardan oluşan daha küçük bir kohortta görülenler ile uyumluydu (15). Sağkalımda göstermiş olduğumuz gelişmelere, erken teşhisten kazanılan zaman yanlılığının katkısını dışlamak olanaksızdır. Ancak, gözlemlenen gelişmeler gerçek olsa bile SSc-PAH ın prognozu hala oldukça kötüdür ve daha etkili tedavi stratejilerine duyulan gereksinimi ortaya çıkarmaktadır. Solunum sistemi ile ilişkili SSc-PAH hastalarının sağkalımları, izole SSc-PAH hastalarının sağkalımlarından anlamlı derecede daha kötüdür. Daha önce Chang ve arkadaşları, izole PH olan 119 SSc hastasının sağkalımları ile restriktif akciğer hastalığı ile birlikte PH olan 112 SSc hastasının sağkalımları arasında anlamlı bir fark bulmadı (16). Ancak bu çalışmanın bir kısıtlılığı; hiçbir sağ kalp kateterizasyonu verisi bulunmaması idi ve PH ekokardiyografik olarak hesaplanan sistolik pulmoner arter basıncının 35mm Hg dan az olması olarak tanımlanmıştı. Hipoksik akciğer hastalığı ile birlikte PH olan hastalar korunmuş veya artmış kardiyak output ile beraber genellikle göreceli olarak hafif bir şekilde yükselmiş pulmoner basınca sahiptir (17). Mevcut çalışma kohortunda hem SSc hem de belirgin solunum sistemi hastalığı bulunan hastaların pulmoner hemodinamiklerinde altta yatan akciğer hastalığı ile orantılı olmayan ve daha çok izole SSc-PAH ta görülenlere benzeyen bozukluklar göstermeleri ilginçtir. Çalışmanın devam ettiği süre içerisinde yalnızca solunum sistemi ile ilişkili SSc-PAH ı olan üç hastaya transplantasyon yapıldı. Bu durum olasılıkla bu hasta grubunda görülen artmış transplantasyon riskinin gastroözofageal reflü hastalığı ve böbrek hastalığı gibi faktörlerle ilişkili olduğunu yansıtmaktadır. Ancak, bu hasta grubunda standart tedavi ile daha kötü sonuçlar alınması, uygun hastaların transplantasyon değerlendirmesi için hızla başvurmasının dikkate alınması gerektiğini özellikle düşündürmektedir. Yaş, cinsiyet, mikst venöz oksijen satürasyonu ve DSÖ fonksiyonel sınıfı bağımsız prognostik faktörler olarak belirlenmiştir ve gelişmiş tedavilere ilişkin karar verme aşamasında yararlı olabilir. Çoklu regresyon modeline, göz önüne alınması için birbiriyle korele edilen çeşitli hemodinamik değişkenler dahil edilmiştir. Bu nedenle, yine de tek değişkenli analizlerde anlamlı olduğu ancak çok değişkenli analizlerde anlamlı olmadığı saptanan PVD gibi parametrelerin klinik önemi vardır. Egzersizin tetiklediği SSc-PAH ı olan hastalar istirahatte SSc-PAH ı olan hastalardan açıkça daha iyi bir prognoza sahip olsalar da, mortalite ihmal edilebilir düzeyde değildi ve bu ölümlerin büyük bir çoğunluğu PH ye atfedilmekteydi. Ayrıca, SSc ve egzersizin tetiklediği PAH ı olan hastaların yaklaşık beşte birinde ve ölen hastaların %60 ında hastalığın istirahatte görülen PAH a doğru progresyon gösterdiğine ilişkin kanıtlar bulundu. Bu nedenle, egzersiz ile indüklenen PAH ı olan hastaların, pulmoner hemodinamiklerindeki herhangi bir bozulmanın gelişmiş tedavilerin zamanında uygulanmasına izin verecek şekilde erkenden saptanmasına olanak sağlamak

6 32 Modern Tedavi Çağında Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon amacıyla, izlenmesi akıllıca bir davranış olacaktır. I. ve II. DSÖ sınıfında yer alan istirahatte izole SSc-PAH ı bulunan hastalarda görülen mortalite kayda değerdi. Ayrıca, hastaların üçte birinden fazlasında izlem sırasında hastalık progresyonuna ilişkin kanıtlar bulunmaktaydı. DSÖ fonksiyonel sınıf II de yer alan hastalarda (BDH-PAH ı olan hastaların %18 i) bosentan ın etkilerine ilişkin randomize kontrollü bir çalışmanın sonuçları yayınlanmıştır (18). Hem PVD, hem de klinik kötüleşmeye kadar geçen süre tedavi kolunda daha iyiydi. Çalışmamızda gözlemlenen mortalite dikkate alındığında, DSÖ sınıf II de yer alan SSc-PAH hastaları tedavinin sağkalım üzerindeki etkisini araştırmak için uygun bir grup oluşturabilir. İki ulusal çalışma, genel popülasyondaki BDH-PAH prevalansını milyonda 2.3 ve 10 olgu olarak hesaplamıştı (19,20). Bizim BDH-PAH için milyonda 4,23 ve SSc-PAH için milyonda 2,93 olan hesaplamalarımız bu eski hesaplamalar ile kabaca uyuşmaktadır. SSc dışındaki durumlarda görülen BDH-PAH ın sonuçlarına ilişkin literatürler göreceli olarak azdır. Chung ve arkadaşları %55 i gelişmiş tedavi ve %45 i immünosupresif tedavi alan SLE-PAH lı, 20 hastayı retrospektif olarak inceledi (11). Medyan sağkalımı 13 ay olarak buldular. BDH-PAH ın öteki şekillerine sahip olan hastaların sonuçlarına ilişkin daha da az şey bilinmektedir. Biz, bu modern tedavi çağında izole SLE-PAH a sahip olan hastaların SSc-PAH ı olan hastalarla karşılaştırıldığında göreceli olarak daha iyi bir prognoza sahip olduğunu gösterdik, ancak tanı konulduktan sonraki 1 yıl içerisinde ölen hızlı ilerleyen SLE-PAH ı olan bir grup hasta da bulunmaktaydı. Sanchez ve arkadaşları SLE-PAH ı olan hastaların yaklaşık %40 ının immunosupresif tedaviye yanıt verdiğini saptadı (21). Biz, tedavi görmeyen hasta sayısı az olduğu için immünosupresif tedavinin sağkalım üzerindeki etkilerini araştıramadık. İzole PM/DM-PAH ı olan olgularda iyi bir prognoz görüldüğü belirtilmiş olmasına karşın, öteki bağ dokusu hastalığı türlerinin sayısı pek çok konuda kesin sonuçlara varabilmek için çok azdı. Bu çalışmanın başlıca kısıtlılıkları, gözlemsel bir çalışma olması, kontrollü olmaması ve verilerin çoğunun retrospektif olarak toplanmış olmasıdır; bu durumda da verilerin arasında boşluklar olması kaçınılmaz olur. Bu nedenle, tedavinin olası etkilerine dair kesin sonuçlar çıkarmak yerine yalnızca çıkarsamalar yapılabilir. Buna karşın, sağkalıma ilişkin veriler güçlüdür ve çalışmanın şeklinden etkilenmeyecektir. Bizim prevalans tahminlerimiz, bizim çalışmaya hasta alma dönemimizde prevalan olan olguları kapsamamaktadır. Ancak, çalışmamızın süresinden dolayı ve BDH-PAH prognozunun kötü olması nedeniyle bizim çalışmaya hasta alma dönemimizin sonundaki nokta prevalanslar, olasılıkla tanı konulmuş ve tedavi edilen hastaların gerçek prevalansını temsil etmektedir. Bu rakamlar yalnızca bir PH merkezinde tanı konmuş olan olguları kapsadıkları için, olasılıkla gerçek prevalansların ihtiyatlı tahminlerini oluşturmaktadır. Ancak, az sayıda hastaya başka bir yerde tanı konmuş ve uygun bir şekilde tedavi edilmiş olabilir, çünkü Birleşik Krallıktaki finansman (sigorta) kuruluşları yalnız ulusal PH merkezlerinden birinde yazılmış olan gelişkin tedavilerin ücretlerini ödemektedir. Hastalık tipleri arasında sağkalımın karşılaştırılması, spesifik hastalık popülasyonlarının farklı yaşlarda olması gibi karışıklığa yol açabilecek değişkenler tarafından engellenmiştir. Ancak, klinik uygulamada ender görülen BDH-PAH formlarına sahip tipik bir hastanın olası sonuçlarını daha sık görülen SSc-PAH ı olan tipik bir hastanın sonuçlarıyla karşılaştırabilecek durumda olmak yararlıdır. Sonuç olarak, SSc-PAH ta sağkalım, modern tedavi çağından önceki tarihsel verilerle karşılaştırıldığında biraz düzelmiş olmasına karşın, hala kabul edilemeyecek kadar kötüdür. Özellikle de BDH-PAH ta, gelişmiş tedavilerin kullanımına ilişkin daha ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir. Solunum sistemi hastalığı ile ilişkili PAH ı bulunan hastaların sonuçları daha da kötüdür. Hem egzersiz ile indüklenen SSc-PAH hastalarının, hem de DSÖ fonksiyonel sınıflamasında I ve II inci sınıflarda olan istirahatte SSc-PAH ı olan hastaların klinik seyri, DSÖ fonksiyonel sınıflaması III ve IV üncü sınıflarda olan istirahatte SSc-PAH ı olan hastalarınkinden çok daha iyi olsa da, bu hastaların hastalık progresyonuna ilişkin kanıtların saptanabilmesi için izlenmesinin önemini pekiştirmektedir. Son olarak, güncel tedavi rejimleriyle yapılan tedavilerde prognozun diğer BDH-PAH gruplarından bazılarında, özellikle de SLE-PAH da anlamlı derecede daha iyi olduğunu gösterdik. Yazarların endüstri ilişkilerine dair beyanları orijinal makalede yer almaktadır. Kaynaklar 1. Koh ET, Lee P, Gladman D, Abu-Shakram M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol 1996; 35: Girgis ER, Frost AE, Hill NS, Horn EM, Langleben D, McLaughlin VV, Oudiz RJ, Robbins IM, Seibold JR, Shapiro S, et al. Selective endothelina receptor antagonism with sitaxsentan for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Ann Rheum Dis 2007;66: Badesch D, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ, Galie N, Simonneau G; SUPER Study Group. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. J Rheumatol 2007;34: Denton CP, Humbert M, Rubin LJ, Black CM. Bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. Ann Rheum Dis 2006;65: Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, Galie N, Rich S, Rubin LJ, Simonneau G. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest 2004;126: Launay D, Hachulla E, Hatron PY, Goulllard L, Onimus T, Robin S, Fauchais AL, Queyrel V, Michon-Pasturel U, Hebbar M, et al. Aerosolized iloprost in CREST syndrome related pulmonary hypertension. J Rheumatol 2001;28: Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, Barst RJ, Barrett PS, Kral KM, Jobsis MM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132: Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot E, Sibilia J, Kahan A, Cabane J, Frances C, Launay D, et al. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 2005;52: Mukerjee D, St George D, Coleiro B, Knight C, Denton CP, Davar J, Black CM, Coghlan JG. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003;62: Li EK, Tam LS. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: clinical association and survival in 18 patients. Rheumatol 1999;26: Chung SM, Lee CK, Lee EY, Yoo B, Lee SD, Moon HB. Clinical aspects of pulmonary hypertension in patients with systemic lupus erythematosus and in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Clin Rheumatol 2006;25: Condliffe R, Kiely DG, Peacock AJ, Corris PA, Gibbs JSR, Pepke- Zaba J, Coghlan JG. Initial results of the UK audit of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease [abstract]. Eur Heart J 2007;28:1010S. 13. Williams MH, Das C, Handler CE, Akram MR, Davar J, Denton CP, Smith CJ, Black CM, Coghlan JG. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era. Heart 2006;92: Girgis RE, Mathai SC, Krishnan JA, Wigley FM, Hassoun PM. Longterm outcome of bosentan treatment in idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases. J Heart Lung Transplant 2005;24: Fisher MR, Mathai SC, Champion HC, Girgis RE, Housten-Harris T, Hummers L, Krishnan JA, Wigley FM, Hassoun PM. Clinical differences between idiopathic and scleroderma-related pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2006;54: Chang B, Wigley FM, White B, Wise RA. Scleroderma patients with combined pulmonary hypertension and interstitial lung disease. / Rheumatol 2003;30:

7 Modern Tedavi Çağında Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Girgis RE, Mathai SC. Pulmonary hypertension associated with chronic respiratory disease. Clin Chest Med 2007;28: Galie N, Rubin LJ, Hoeper MM, Jansa P, Al-Hiti M, Meyer G, Chiossi E, Kusic-Pajic A, Simmoneau G. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY Study): a double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2008;371: Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: Peacock AJ, Murphy NF, McMurray J, Caballero L, Stewart DJ. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007;30: Sanchez O, Sitbon O, Jais X, Simonneau G, Humbert M. Immunosup-pressive therapy in connective tissue diseasesassociated pulmonary arterial hypertension. Chest 2006;130: