Dr. Seçkin Çağırgan, Dr. Serkan Ocakçı

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3 2 Dr. Seçkin Çağırgan, Dr. Serkan Ocakçı İzmir Medicalpark Hastanesi, Hematoloji Kliniği ve Kemik İliği Nakli Merkezi, İzmir, Türkiye e-posta: seckin.cagirgan@medicalpark.com.tr Anahtar Sözcükler Marjinal zon, Lenfoma, Splenik, Nodal, Splenik sınıflandırılamayan SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA, SPLENİK B-HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN, NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA ÖZET Splenik ve nodal marjinal zon lenfomalar (MZL), sırasıyla dalak ve lenf nodlarında marjinal zondan köken alan düşük dereceli B hücreli lenfomalardır. Sitolojik ve immünolojik ortak özelliklerine karşın klinik ve biyolojik özellikleri farklıdır. Sitogenetik ve moleküler özellikleri ile de farklılaşırlar. Splenik MZL lar dalak, karın içi lenf nodları, kemik iliğini tutar ve sıklıkla periferik kanda lenfoma hücreleri bulunur. Nodal MZL lar dalak ve ekstranodal tutuluşun olmadığı MZL lardır ve en az görülen lenfoma tipleri arasında yer alır. Splenik MZL lar 10 yılı geçen ortanca yaşam süresi ile nodal MZL lara göre çok daha iyi prognostik özellik gösterirler Dünya Sağlık Örgütü Sınıflamasında geçici antite olarak yer alan Splenik B Hücreli Lenfoma/ Lösemi- Sınıflandırılamayan başlığı altında tanımlanan splenik difüz kırmızı pulpa küçük B hücreli lenfoma ve tüylü hücreli lösemi-varyant çok nadir görülen lenfomalardır. Splenik ve kemik iliği tutuluşları yanı sıra periferik kanda sitoplazmik çıkıntılı lenfoid hücrelerin varlığı ile karakterizedirler. Farklı klinikopatolojik antiteler olmaları yanısıra tedavide farklı yaklaşımlar gerektirebildiklerinden benzer kronik lenfoproliferatif hastalıklar, özellikle splenik MZL ve klasik tüylü hücreli lösemiden ayırıcı tanıları önemlidir. 460

2 SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA, SPLENİK B HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN, NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA 461 GİRİŞ Marjinal zon lenfomalar (MZL), sekonder lenfoid foliküllerin marjinal zon (MZ) olarak adlandırılan mikroanatomik lokalizasyonunda yer alan B lenfositlerden köken alan yavaş seyirli B hücreli lenfomalardır (1,2). MZ, yoğun antijen girişinin olduğu dalağın beyaz pulpası, ince barsakların Peyer plakları, tonsil gibi lenfoid organlarda iyi gelişmiştir; buna karşın mezenter dışı lenf nodlarında daha az belirgindir (3). MZ mantle zon un lenfositik tabakasını çevreler ve değişik genişlikte berrak sitoplazmalı, bir veya iki nukleolus içeren soluk boyanmış nukleusları ile orta büyüklükte lenfoid hücreleri içerir. Bu hücrelerden köken alan MZL lar Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından tutulan yere göre 3 ayrı tip olarak sınıflandırılır: 1. Splenik marjinal zon lenfoma (SMZL), 2. Nodal marjinal zon lenfoma (NMZL) ve 3. Mukozada yer alan lenfoid doku (Mucosa-associated lymphoid tissue -MALT-) nun ekstranodal MZL sı (MALT lenfoma) (1,2). Postgerminal merkez MZ B hücrelerinden köken alan bu lenfomalar ortak immünfenotipik özellik gösterirler. Pan B hücre antijenlerini ekspresse ederler. CD19, CD20 ve CD22 pozitif, CD5, CD10 ve CD23 negatifdirler (1). Erişkinlerde MZL lar tüm NHL ların %12-13 ünü oluştururlar (4,5). MZL ların %70 ini oluşturan ve en sık görülen formu olan MALT lenfoma, difüz büyük B hücreli (DBBH) ve foliküler lenfomalardan sonra 3. en sık görülen lenfoma tipidir (2). SMZL ve NMZL lar da sırasıyla MZL ların %20 ve %10 una karşılık gelen daha az sıklıkta görülen lenfomalardır. Ortak kökenlerine ve bazı ortak özelliklerine karşın MZL ların farklı anatomik yerleşimli alt tiplerinin klinik ve moleküler özellikleri arasında belirgin farklılıklar vardır. Bu yazı kapsamında MZL lardan SMZL ve NMZL ile 2008 DSÖ sınıflamasında geçici antite olarak yer alan Splenik B Hücreli Lenfoma/Lösemi- Sınıflandırılamayan başlığı altında tanımlanan ve çok nadir görülen splenik difüz kırmızı pulpa küçük B hücreli lenfoma (SDKPL) ve tüylü hücreli lösemivaryant (THL-v) yer alacaktır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA SMZL, baskın olarak küçük hücrelerin oluşturduğu ve dalağın beyaz pulpa foliküllerini, splenik hiler lenf nodlarını, kemik iliğini ve sıklıkla periferik kanı tutan B hücreli bir neoplazidir (2). NHL ların %1 den azını oluşturan nadir görülen düşük dereceli bir lenfoma alt tipidir (3). SMZ hücreli lenfoma terimi ilk kez 1992 yılında Schmid tarafından SMZ hücrelerini anımsatan morfolojik ve immünfenotipik özellikleri ile primer splenik düşük dereceli lenfomalı 4 kadın hasta ile ilişkili çalışmasında kullanılmıştır (3). İlk olarak 1979 yılında Neiman ve ark tarafından tanımlanan ve 1987 yılında Melo ve ark tarafından 22 hastalık bir seride detaylı karakterize edilen, periferik kanda villöz çıkıntılı lenfoid hücrelerin varlığı nedeniyle villöz lenfositli splenik lenfoma (Splenic Lymphoma with Villous Lymphocyte -SLVL-) olarak adlandırılan antite SMZL ların lösemik formu olarak değerlendirilir (6). SLVL, patolojistler tarafından SMZL ile aynı histolojik bulguları gösteren homojen bir antite olarak kabul edilir.

3 :3 2 HematoLog SMZL nın ortanca görülme yaşı değişik serilerde arasında değişir (7). Bazı serilerde erkeklerde daha sık görülürken (E/K oranı 1.7), diğerlerinde hafif kadın baskınlığı (E/K oranı 0.9) vardır (7). Hastalar genellikle asemptomatiktir, ancak muayenede splenomegali saptanır. Hemen hemen tüm hastalarda orta veya ileri boyutlarda, sol üst kadranda dolgunluğa, rahatsızlığa yol açabilen splenomegali vardır (2,8). Hastaların %70 inde kot kavsini 7 cm den fazla geçen splenomegali varlığı bildirilmiştir (7). Hepatomegali seyrek görülür. Splenik hiler lenfadenopatiler görülebilmesine karşın yüzeyel lenfadenopati sık değildir (6-8). Splenomegali ile ilişki olanlar dışında en sık semptom genellikle hafif-orta düzeyde var olan anemi ile ilişkilidir. Anemi ile birlikte veya olmaksızın trombositopeni eşliğinde lenfositozlu lökositoz en sık tanımlanan periferik kan anormallikleridir (3,6-8). Sitopeniler genellikle hipersplenizmle ilişkilidir. Hemoglobin 11g/dl nin altında anemi %30-50, /µl nin altında trombositopeni olguların yaklaşık %20 sinde görülür (7). Hastaların önemli bir kısmında lenfositozun eşliğinde lökositoz bulunmasına karşın, tanı sırasında lökopeni de bulunabilir (7). Ağır nötropeni görülmesi oldukça nadirdir. Genelde olguların 2/3 ünde periferik kandaki lökositlerin %25 den fazlasını tipik özellikleri ile splenik villöz lenfositler oluşturur (3). Sitolojik incelemede SLVL hücreleri kronik lenfositik lösemi (KLL) lenfositlerinden biraz daha büyük, yoğun kromatin yapısı ve çoğunluğunda var olan tek nukleolusla yuvarlak nukleuslu bir hücredir. Sitoplazma genellikle geniştir ve kenarları hücre çevresine yayılmış veya bir noktasında yoğunlaşmış kısa, ince villuslar ile düzensizdir (3). Lenfoplazmositer lenfoid hücreler de az sayıda periferik kanda görülebilir.serum ve/veya idrarda M-protein hastaların %20-45 inde bildirilmiştir (5,8,9-12). Serum M-proteinin düzeyi en yüksek 2.5g/ dl olmak üzere hastaların yarısında 1g/dl den azdır (8). Çoğunlukla IgM tipi olmasına karşın IgG ve IgA tipi ile sadece idrarda serbest hafif zincir şeklinde de olabilir (8). SMZL ya otoimmün olaylar eşlik edebilir. %10-20 olguda otoimmün hemolitik anemi, immün trombositopeni, edinsel koagulasyon bozuklukları veya direkt Coombs pozitifliği tanımlanmıştır (8,9,11). Otoimmün olayların sadece villöz lenfositsiz SMZL lı hastalarda geliştiği, SLVL lı olgularda görülmediği bildirilmiştir (9). SMZL ile Hepatit C Virüs (HCV) seropozitifliği arasında anlamlı bir ilişki vardır. Değişik serilerde %8-30 arasında HCV pozitifliği bulunmuştur (7,10,11). HCV pozitif SMZL lı hastalarda tip II miks kriyoglobulinemi de eşlik edebilir ve hastaların çoğunluğunda semptomatiktir (12). Kemik iliği infiltrasyonu olguların yaklaşık %90 ında saptanır (6,10,11). Çoğunlukla infiltrasyon nodüler ve/veya interstisyeldir, daha az sıklıkla difüzdür. İntrasinüzoidal infiltrasyon şekli SMZL nın bir özelliğidir (5,7,13). Splenektomili hastalarda kemik iliği infiltrasyon şekli değişim gösterebilir. Splenektomi sonrası kemik iliği infiltrasyonu nodüler özellik kazanabilir ve tümör yükü artar (13). Olguların 2/3 ünde SLVL tanısı dalak histolojisi olmaksızın periferik kanda bulunan lenfoma hücreleri ve/veya kemik iliği biopsi örneklerinin sitolojik ve akış sitometrisi ile incelenmesi sonucu konur (3). Hücreler daima B hücre antijenleri CD19 ve CD20 yi ekspresse eder ve orta veya kuvvetli yoğunlukta yüzey Ig ile hafif zincir monoklonalitesi gösterir. Ağır zincir genellikle IgD ile birlikte veya olmaksızın IgM dir. Çoğu olguda CD22, CD24 ve FMC7

4 SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA, SPLENİK B HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN, NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA 463 pozitifdir (3). Olguların çoğunluğunda neoplastik lenfositler CD5, CD23, CD10 ve CD103 negatifdir. CD11c yaklaşık %50 sinde, CD25 ise ¼ ünde pozitif olabilir, ancak CD25 pozitifliği tipik tüylü hücreli lösemi fenotipini göstermez (3). Klasik olarak SMZL lar CD5 ekspresyon yokluğu ile karakterizedir. Ancak periferik kanın immünfenotipik ve dalağın histolojik incelenmesi ile kesin SMZL tanısı konmuş ve CD5 pozitif, t(11;14) negatif 24 hastalık bir seri tanımlanmıştır (14). Klinik, morfolojik, immünolojik, sitogenetik ve moleküler özellikleri açısından benzerlikleri ve farklılıklarını tanımlamak için CD5 negatif 42 SMZL lı hastanın bulguları ile karşılaştırılmıştır. Genel özellikler açısından CD5 pozitif ve negatif olgular farklılık göstermemişler; başlıca farklılık lenfosit sayısı ve kemik iliği infiltrasyon şeklinde saptanmıştır. CD5 pozitif olgular daha yüksek lenfosit sayısı ve daha sık difüz kemik iliği infiltrasyonu ile kendini göstermişlerdir. Hastalığın gelişimi ve sonuçları açısından da iki grup arasında bir farklılık gözlenmemiştir (14). SMZL lı hastaların %70-80 inde sitogenetik anomaliler saptanır (2,11), Daha sıklıkla kompleks karyotipik anomali şeklindedir. Diğer MZL larda da sık belirlenen bir anomali olan 3q nun tam veya kısmi trizomisi SMZL da da en sık belirlenen karyotipik bozukluklar arasındadır. SMZL için özel olarak düşünülen karyotipik anomali, hastaların %40 ında bildirilen kromozom 7q32 nin delesyonu veya translokasyonudur (2,15). Belirlenmesi splenik B hücreli lenfomaların ayırıcı tanısında yardımcı olabilir. 7q yu içeren translokasyonların siklin bağımlı kinaz 6 nın ekspresyonunda düzensizliğe yol açtığı gösterilmiştir (3). Diğer sık görülen anomaliler 12q kazanımları, 6q delesyonu, 1q, 8q ve 14q yu içeren translokasyonlardır (11). Bu anomalilerin SMZL ya özel olmadığı bilinmesine karşın, tanı için yardımcı olabilir. Ig ağır ve hafif zincirler klonal olarak yeniden düzenlenmişlerdir ve çoğu olguda ağır zincir değişken bölge (IgVH) genlerinin somatik hipermutasyonları bulunur (3). Geriye dönük çalışmalarda sitogenetik anomaliler ile prognoz arasında bir ilişki saptanamamıştır (11,15). Düşük dereceli lenfoid neoplaziler arasında değişik hastalıklar SMZL ile ayırıcı tanıya girebilir. Çoğu olguda kesin tanı klinik veriler eşliğinde immünhistokimyasal incelemeleri de içeren histolojik inceleme ile sağlanır. Nadiren moleküler ve sitogenetik, bazı durumlarda da ultrastrüktürel inceleme değişik antiteleri ayırt etmede yararlı olabilir (13). KLL de kemik iliği infiltrasyon paterni asla intrasinüzoidal olmaz. İmmunhistokimyasal incelemede CD20 ekspresyon düşüklüğü ve CD23 pozitifliği ile SMZL dan ayrılır (13). Mantle cell lenfomadan (MCL) klinik olarak çoğunlukla periferik lenf nodlarının varlığı ile ayrılır; ancak nadiren lenf nodlarının geri planda olduğu kemik iliği tutuluşu ve masif splenomegalili MCL olguları bildirilmiştir. Kemik iliği infiltrasyonunda bir intrasinüzoidal komponent MCL da asla bildirilmemiştir. Karakteristik olarak CD5, CD43 ve siklin D1 pozitifdir (13). SMZL lar genellikle yavaş seyirli lenfomalardır ve 5 yılda %70-90 toplam sağkalım, ortanca yıllık toplam yaşam süresi ile prognoz genellikle iyidir (6,7,9,11, 16,17). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

5 :3 2 Tedavİ HematoLog Tanımlanmış standart bir tedavi yaklaşımı yoktur. Tanı sırasında 2/3 hasta asemptomatiktir ve hastaların önemli bir kısmında asla tedavi gereksinimi ortaya çıkmayacaktır. Erken tedavinin açık bir avantajı gösterilememiştir. Hastalarda önemli semptom ve bulguların gelişimi durumunda; ciddi sitopeniler, semptomatik splenomegali, tekrarlayan infeksiyonlar ve sistemik semptomların varlığında tedavi endikasyonu vardır. Bekle - gör yaklaşımı, semptomsuz hafif sitopenileri ve masif olmayan splenomegalisi olan hastalarda uygun yaklaşım olabilir. Asemptomatik hastalar sadece fizik muayene ve kan sayımları ile yıllarca progresyon olmadan izlenebilir (1,2,3,8). SMZL hasta serilerinde hastaların %20-25 i tedavisiz izleme alınmıştır (6,7,9,18). Fransa dan Troussard ve ark nın serisinde tanı sırasında tedavi almayan 32 hastada 5 yılda toplam sağkalım %88 olmuştur (17). Diğer bir seride bekle-gör yaklaşımı ile izlenen 13 hasta 1-5 yıl arasında yaşamlarına tedavisiz devam etmişlerdir (7). Ortanca toplam yaşam süresinin 10.5 yıl olduğu SMZL serisinde 20 hastada bekle-gör yaklaşımı seçilmiş ve bunların yarısı izlemde progresyonsuz kalmışlardır (9). Tedavinin zamanlaması ve seçimi temel olarak geriye dönük çalışmalar eşliğinde ampirik zeminde tanımlanmıştır. Hhastalığın seyrek görülmesi ve yavaş seyri nedeniyle prospektif randomize çalışmalar yoktur. Yanıt kriterleri ve prognostik özellikler de iyi tanımlanmamıştır. İlk basamak tedavi yaklaşımı için başlıca 3 seçenek söz konusu olabilir: 1. Splenektomi, 2. Splenik radyoterapi, 3.Kemo-immünoterapi. Splenektomi Tedavi kararı verilen semptomatik ve/veya sitopenili SMZL lı hastalarda ilk yayınlanan geniş geriye dönük çalışmaların sonuçları eşliğinde son döneme kadar ilk basamak tedavinin splenektomi olması gerektiği konusunda görüş birliği olmuştur (2,3,8). Splenektomi ile hastaların büyük çoğunluğunda performans durumu ve sitopeniler düzelir. Splenektomiye yanıt %90 düzeyinde bildirilmiştir (9). Periferik kanda lenfoma hücrelerinde bir azalma olmasına karşın hastaların %70 inde kemik iliği lenfoma infiltrasyonu ve periferik kanda lenfoma hücrelerinin devamı ile sadece kısmi yanıt (KY) sağlanır (2,9). Splenektominin kemik iliği tutuluş şeklinde intrasinüzoidalden nodüler forma bir değişime ve kemik iliği tümör yükünde artışa yol açtığı da bildirilmiştir (13). Yine de semptomların ve sitopenilerin düzelmesi ile karakterize yanıt yıllarca devam edebilir; yeni bir tedavi gereksinimi için ortanca süre 8 yıl olarak belirlenmiştir (2). Geriye dönük çalışmalarda ilk basamak tedavi olarak splenektomi yapılan hastalarda toplam yaşam süresi kemoterapi (KT), çoğunlukla tek ajan klorambusil uygulanan hastalara göre anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (6). Bununla birlikte bu veri ihtiyatla değerlendirilmelidir. Çünkü seçim yanlılığı içerebilir; olasılıkla daha agresif klinik seyri olan hastalar başlangıçta kemoterapi ile tedavi edilmiş olabilir. Son yıllarda rituksimab±kt ile elde edilen sonuçlar eşliğinde splenektominin ilk basamak tedavi olup olmaması gerekliliği yeniden değerlendirmeye açıktır. Splenektominin diğer bir yararının daha kesin tanısal yaklaşım sağladığı düşüncesi de günümüzde kemik iliği ve periferik kandan immünfenotipik inceleme ile ulaşılan tanısal doğruluk düzeyi karşısında tartışmalıdır.

6 SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA, SPLENİK B HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN, NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA 465 Splenik Radyoterapi Dalak üzerine radyoterapi (RT) hasta serilerinde sınırlı sayıda hastaya uygulanmıştır. Cerrahiye ileri yaş veya eşlik eden hastalıklar nedeniyle uygun olmayan hastalarda dalak üzerine 4-8 Gy RT hematolojik ve klinik yanıt sağlayabilir (3,8). Kemoterapi-İmmünoterapi Geçmişte değişik ajanlar farklı şemalar ile splenektomiye uygun olmayan veya daha agresif hastalığı olan SMZL lı hastalarda kullanılmıştır. Bu ajanların etkinliği ile ilişkili veriler geriye dönük ve oldukça az sayıda hasta içeren, homojen olmayan serilere dayanır. Bu nedenle günümüzde ne zaman ve nasıl uygulanacağı konusunda görüş birliği yoktur. Alkilleyicilerden klorambusil tek başına en sık kullanılan ajanlardandır. İlk basamak tedavide kullanıldığı zaman etkinliği sınırlı kalmıştır. Yanıtlar gözlenmesine karşın, genellikle minör hematolojik yanıt şeklindedir, tam remisyon (TR) nadirdir ve yanıt süresi kısadır (6-8). Pürin analogları fludarabin, pentostatin ve kladribinin tek ajan olarak SMZL lı hastalarda kullanımı ile %50-87 oranında yanıt elde edilmesine karşın, TR oranı düşüktür, nüksler sıktır (3,7,8). 6 hafta süre ile 5mg/m2/hafta Kladribin ile tedavi edilen 10 SMZL lı hastada %20 si TR olmak üzere toplam yanıt %80 olmuştur (19). 4 yılda toplam sağkalım %60, progresyonsuz yaşam süresi 17 ay olarak gerçekleşmiştir. Antrasiklin içeren polikemoterapi ile deneyimler sınırlıdır. 6 hastada 1 inde TR olmak üzere toplam yanıt oranı %83 olmuştur (7). Anti-CD20 monoklonal antikor rituksimab ile tek başına veya kemoterapi ile birlikte uygulama ile çok ümit verici sonuçlar elde edilmiştir. Biri splenektomili ve 9 u daha önce tedavi almış, splenektomi için uygun olmayan veya kabul etmeyen 11 SMZL lı hasta standart dozda 4 ardışık hafta rituksimab ile tedavi edilmiş; 10 unda yanıt elde edilmiş, 21 aylık ortanca izlem süresinde 2 hastada nüks gözlenmiş, tedavi tekrarı ile 1 hastada yine yanıt alınmıştır (20). Rituksimab in ilk basamak tedavi olarak tek başına 6 ardışık hafta uygulandığı 16 SMZL lı hastada %88 i TR olmak üzere %100 yanıt sağlanmıştır (21). TR lu hastalarda moleküler remisyonlar da gözlenmiştir. Klinik yanıt için süre ortanca 3 (2-6) ay olmuştur. 12 hastaya rituksimab idame tedavisi verilmiş; 30 aylık ortanca izlem süresinde sadece 3 hastada nüks/progresyon gözlenmiştir. Diğer geriye dönük bir çalışmada tek başına 4-8 hafta (25 hasta) veya kemoterapi ile birlikte (6 hasta, 5 FCR) rituksimab, tek başına KT ye göre (11 hasta) daha yüksek yanıt ve yaşam süreleri sağlamıştır (22). Tek başına rituksimab hastaların %92 sinde splenomegalinin tam gerilemesine ve mutlak lenfosit sayısının normalleşmesine yol açmıştır. 10 u daha önce bir tedavi almış 50 SMZL lı hastada rituksimab ile veya tek başına kladribinin etkinliği geriye dönük olarak değerlendirilmiştir (16). Hastaların %64 ü kladribin ile eşzamanlı veya kladribin sonrası rituksimab almıştır. Tüm seride rituksimab yanıt kalitesini artırmıştır. Rituksimab alan grupta TR oranı %62.5 iken, sadece kladribin alan grupta %21.4 olmuştur (p=0.004). Konsolidasyon tedavisi olarak rituksimab uygulanan hastalarda, kladribin sonrası %11 olan TR oranı konsolidasyon sonrası %66 ya ulaşmıştır. Ortanca 45 aylık izlemde progresyonsuz sağkalım rituksimab alan hastalarda %83, almayanlarda %52 (p=0.04) olarak belirlenmiştir. Rituksimab alan grupta TR sağlanan hastalarda moleküler PCR negatifliği %81 oranında gerçekleşmiştir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

7 :3 2 Rituksimab ile ilişkili bu olumlu sonuçlar, günümüzde splenektomiyi ilk basamak tedavi olarak kabul eden görüşün tekrar değerlendirilmesi ve değiştirilmesi gerektiğini düşündürmektedir. HCV pozitif SMZL lı hastalar tedavi açısından ayrı değerlendirilmelidir. Semptomatik tip 2 kriyoglobulinemi için interferon-alfa ile tedavi edilen bir HCV pozitif ve SLVL li bir hastada lenfoma bulgularının gerilemesi, Hermine ve ark nın HCV pozitif SMZL lı hastalarda interferonun etkisini araştırmasına yol açmıştır. Tip 2 miks kriyoglobulineminin eşlik ettiği kronik HCV infeksiyonu ve SLVL sı olan 18 hasta tek başına (8 hasta) veya ribavirin ile birlikte (10 hasta) interferon alfa-2b ile tedavi edilmişler; %78 hastada HCV klirensi sonrası süregen hematolojik tam yanıt sağlanmıştır (12). Virolojik kısmi yanıt sağlanan 2 hastada da (%22) hematolojik tam yanıt gelişmiştir. Hematolojik ve virolojik yanıt ilişkili bulunmuştur. Virolojik yanıt gözlenmeyen 2 hastada kısmi hematolojik yanıt oluşmuştur. Yanıt için geçen ortalama süre 2.8 (1-11) ay olarak saptanmıştır. Bu bulgular HCV pozitif SMZL I hastalarda ilk basamak tedavi seçiminin interferon-alfa (±ribavirin) olması gerektiğini göstermektedir. Prognoz ve Sonuç HematoLog SMZL larda 5 yılda %70-90 toplam sağkalım ile ortanca yaşam süresi yıldır (6,7,9,11,16,17). Tanı sırasında hastaların %90 dan fazlası ileri evre hastalığa sahiptir (5,9,10). B semptomları seyrek görülür (5,10). Hastaların performansı genellikle iyidir (5,10,11). LDH yüksekliği %15-43, β2-mikroglobulin düzeyi artışı %8-65 oranında bildirilmiştir (5,10,11). Geriye dönük çalışmalarda lökosit>30000/mm 3, lenfosit<4000/mm 3 veya >16000/mm3, anemi, trombosit sayısı, yüksek LDH düzeyi, ekstrahiler lenfadenopati ve albumin<3.5g/dl daha kısa yaşam süresi ile ilişkilendirilen olumsuz prognostik faktörler olarak belirlenmiştir (6,17,23,24). SLVL ile villöz lenfositsiz SMZL lı hastaların yaşam süreleri arasında, SLVL li hastalar anlamlı olarak daha ileri yaş grubunda olmasına karşın (ortanca yaş SLVL da 75, villöz lenfositsiz SMZL da 63) bir farklılık saptanmamıştır (9). Otoimmün fenomenler de sadece villöz lenfositsiz SMZL lı grupda görülmüştür. İki tip ve uygulanan tedavilere göre farklılık olmaksızın 81 hasta içeren seride tüm hastalar için progresyona kadar süre ortanca 3.7 yıl ve toplam yaşam süresi 10.5 yıl olarak gerçekleşmiştir. Dolaşan villöz lenfositlerin olup olmaması klinik başlangıç bulgularında, yaş ve otoimmün fenomen dışında bir farklılık yaratmamıştır (9). CD5 pozitif olgular daha yüksek lenfosit sayısı ve daha sık difüz kemik iliği infiltrasyonu ile kendini göstermelerine karşın hastalığın gelişimi ve sonuçları açısından iki grup arasında bir farklılık gözlenmemiştir (14). SMZL larda sitogenetik anomalilerin, diğer B hücreli lenfoproliferatif hastalıklardan farklı olarak prognostik önemi gösterilememiştir (11,15). SMZL lı hastalarda Ig ağır zincir genleri (IgHV) olguların %40 ında mutasyonsuz olmasına ve bu olgular mutasyonlu olgulara göre anlamlı olarak daha sıklıkla tekrarlayan genetik anomalileri taşımasına karşın mutasyonlu ve mutasyonsuz olgular arasında klinik sonuçlar açısından farklılık belirlenememiştir (25). SMZL genellikle yavaş seyirli, rölatif olarak benign bir klinik davranış

8 SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA, SPLENİK B HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN, NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA 467 göstermesine karşın olguların %25-30 unu oluşturan agresif seyirli olgularda ortanca yaşam süresi 4 yıldan kısadır (2). Tanıda bu hasta grubunu tanımlayabilmek için İtalyan Lenfoma Kuruluşu 300 den fazla hastada 3 faktör temelinde (hemoglobin <12g/dl, LDH>N ve albumin<3.5g/dl) prognostik bir model geliştirmiştir (24). Bu prognostik model (IIL) hastaların 3 alt gruba ayrılmasını sağlar: 5 yılda toplam sağkalım, risk faktörü olmayan düşük riskli grupta %88, 1 risk faktörü taşıyan orta risk grubunda %73 ve birden fazla risk faktörü taşıyan yüksek riskli grupta %50 dir. Ne yazık ki bu modelin tedavi açısından bir sonucu olduğu henüz gösterilememiştir. Uluslararası 593 SMZL lı hastayı içeren geriye dönük bir çalışma ile oluşturulan diğer bir skorlama sisteminin risk gruplarını ILL sistemine göre daha iyi ayırıcı özelliği olduğu bildirilmiştir (23). Hemoglobin düzeyi, trombosit sayısı, yüksek LDH düzeyi ve ekstrahiler lenfadenopati, lenfoma spesifik yaşam süresini (LSS) belirleyen bağımsız değişkenler olarak belirlenmiş ve 3 risk grubu tanımlanmıştır: 5 yılda LSS risk gruplarına göre %94, %78, %69 olarak gerçekleşmiştir. Büyük B hücreli lenfomaya histolojik dönüşüm hastaların %10-20 sinde bildirilmiştir (2). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ SPLENİK B-HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN Dalağı tutan, ancak DSÖ sınıflamasında tanımlanmış diğer B hücreli neoplazilere uymayan kısmen iyi tanımlanmış klonal küçük B hücreli lenfoproliferatif antiteler vardır. Bu başlık altında nispeten iyi tanımlanmış rölatif olarak nadir görülen 2 geçici antite 1. Splenik difüz kırmızı pulpa küçük B hücreli lenfoma (SDKPL) ve 2. Tüylü hücreli lösemi varyant (THL-v) yer alır (4,26). Kesin tanısal kriterleri tam olarak tanımlanmamıştır. Bu 2 geçici antiteye veya daha iyi tanımlanmış diğer B hücreli splenik lenfomaların tanısal kriterlerine tam olarak uymayan diğer splenik küçük B hücreli lenfomalar splenik B hücreli lenfoma/lösemi, sınıflandırılamayan olarak tanılanmalıdır (4,26). SPLENİK DİFÜZ KIRMIZI PULPA KÜÇÜK B HÜCRELİ LENFOMA SDKPL, dalağın kırmızı pulpasının monomorfik küçük B lenfoid hücreler ile difüz infiltrasyonu ile karakterize nadir bir lenfomadır (4). Kİ infiltrasyonu ve periferik kanda villöz lenfositlerin varlığı eşlik eder (4,26). İlk kez Mallejo ve ark tarafından SMZL lı hastaların değerlendirilmesi sürecinde diğerlerinden ön planda kırmızı pulpa tutuluşu, dalak kesitinde mikronodüllerin yokluğu ile farklılaşan 4 olgu ile tanımlanmış, araştırıcılar tarafından bu olgular SMZL nın olası bir varyantı olarak değerlendirilmiştir (27). Günümüzde sadece 2 seri yayınlanmıştır (28,29). Oldukça nadir görülür. Gerçek sıklığı bilinmez. Tüm NHL ların %1 inden azdır (26). Fransa dan bildirilen 37 hastalık seride, periferik kandan tanılanan tüm kronik lenfoid neoplazilerin %0.5 ini oluşturmuştur (28). Primer splenik lenfomalı 115 splenektomi örneğinin %4.3 ü, diğer bir seride tanısal amaçlı splenektomi

9 :3 2 HematoLog yapılan ve lenfoma tanısı konan 46 splenektomi örneğinin %10.3 ü SDKPL olarak tanılanmıştır (30,31). Tanımlanan tüm olgular 40 yaş üzerinde olup ortanca yaş 65 ve 77 olarak bildirilmiştir (29,30). Erkeklerde daha sık görülür (E/K oranı ). Tanıda hastaların performans durumları genellikle iyidir ve B semptomlarının görülmesi nadirdir. Splenomegali hemen hemen tüm olgularda vardır ve masif boyutta olabilir. Yüzeyel veya splenik hiler lenfadenopati seyrektir (29,30). İki olguda eritematöz ve pruritik papül şeklinde deri infiltrasyonu tanımlanmıştır (30). Tüm olgular dalak yanı sıra Kİ infiltrasyonu ve periferik kan tutuluşu ile Ann- Arbor Evre IV hastalığa sahiptir (29,30). Çoğunlukla lenfositoz eşliğinde lökositoz vardır. Olasılıkla hipersplenizme bağlı sitopeniler görülebilir. Ağır anemi ve trombositopeni seyrek görülür (29,30). Periferik kanda değişmez bir şekilde villöz lenfoid hücreler vardır. Yuvarlak veya oval, bazen eksantrik yerleşimli, yoğun ve sıklıkla kümelenmiş kromatin yapısı ile küçük-orta boyutta hücrelerdir. Değişken genişlikte ve orta derecede bazofilik sitoplazma düzensiz ancak polar yerleşimli, rahat görünen villöz çıkıntılar gösterir. Olguların çoğunluğunda villuslar geniş tabanlı olmasına karşın oldukça ince de olabilir. Hücrelerin büyük çoğunluğunda nukleolus küçüktür veya görülemez. Lenfoplazmositoid hücreler sık olarak görülür. Hastalık progresyonu veya transformasyonunda periferik kanda anlamlı oranda belirgin nukleoluslu orta-iri boyutta lenfoid hücreler görülebilir. Villöz lenfositlerin periferik kanda oranı yüksektir (ortanca %60) (30). Düşük düzeyde serum M-protein varlığı %16 oranında bildirilmiştir (29). LDH ve β2-mikroglobulin yüksek olabilir (29). Hiçbir olguda HCV seropozitifliği saptanmamıştır (30). Olguların çoğunluğunda dalakta kırmızı ve beyaz pulpayı ortadan kaldıran monomorfik difüz infiltrasyon veya atrofik beyaz pulpa eşliğinde konjestif kırmızı pulpada infiltrasyon vardır. Kırmızı pulpa tutuluşu kord ve sinüzoidlerin her ikisinde de görülür. Az sayıda rezidüel lenfoid foliküller görülebilir. Küçük kan göllenmeleri veya yalancı kan göllenmeleri oluşturan sinüzoidal dilatasyon gözlenebilir (26,29,30). Tüm olgularda görülen Kİ infiltrasyonu ön planda intrasinüzoidaldir. İnterstisyel ve nodüler infiltrasyon eşlik edebilir. İnfiltrasyon genellikle yoğun değildir ve yeterli bir hematopoetik rezerv vardır. Var olan nodüller intertrabeküler yerleşimlidir. Sinüzoidal infiltrasyon bazı olgularda sadece immünhistokimyasal boyama ile görülür hale gelebilir. Genellikle retiküler lif artışı yoktur veya hafiftir (29,30). İmmünfenotipleme ile neoplastik lenfoid hücreler κ ve λ hafif zincirin eş sıklığı eşliğinde yüzey IgM+D, IgM, IgM+G veya tek başına IgG ekspresse ederler. CD20 ve 22 kuvvetli pozitifdir. CD11c orta derecede, ve bazen CD103 zayıf ve kısmi olarak ekspresse edilir. IgD, CD123 ve CD25 genellikle negatifdir. Çoğu olguda CD38, CD24 ve CD27 negatif bulunur. CD5 ve CD23 birlikte olmaksızın olguların %30 unda tanımlanmıştır. İmmunhistokimya ile DBA44 (CD76) pozitifdir. Dalak kesitlerinde CD5, CD23, CD43, MUM- 1 ve Anneksin 1 ekspresyonu olmaksızın kuvvetli CD20 ekspresse eden küçük B hücrelerin difüz infiltrasyonu görülür. Parafin gömülü örneklerin kesitlerinde görülebilen plazmositoid görünümlü hücreler CD138 negatifdir.

10 SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA, SPLENİK B HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN, NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA 469 Siklin D1 daima negatifdir (26). Anneksin 1 ekspresyonu THL ye özel olarak değerlendirilmesine karşın SDKPL lı bir olguda pozitif saptanmıştır (32). Sitogenetik ve moleküler veriler çok kısıtlıdır. Geleneksel karyotipik inceleme veya FİSH ile olguların sadece 1/3 ünde klonal kromozomal değişiklikler saptanmıştır (29). En sık saptananlar 7q delesyonu, trizomi 8 ve 3q nun kısmi trizomisidir. t(11;14) veya t(14;18) saptanmamıştır. Çoğu olguda IgHV genlerinin somatik hipermutasyonu saptanır (29,30). SDKPL nın periferik kanda sitoplazmik çıkıntılı lenfoid hücrelerin varlığı ile kendini gösteren SMZL (SLVL), THL ve THL-v tan ayırıcı tanısı klinik özellikler, periferik kan ve Kİ morfolojik bulguları ve immünfenotipik özellikler temelinde her zaman kolay değildir. SDKPL ve SMZL arasında Kİ biopsi infiltrasyon özelliklerinin, sitoloji ve immünhistokimyasal bulguların ayırt edici özelliği olmadığı, tanı için dalağın histopatolojik incelemesinin altın standart olduğu bildirilmiştir (33). Buna karşın ilk orijinal seride SDKPL olarak tanılanan 37 olgunun sadece 12 sinde splenektomi materyali tanısal süreçte yer almış, diğer olgular başlıca bu antite için özel olarak tanımlanan tipik periferik kan bazofilik villöz lenfositlerin varlığı ve immünfenotipik özellikleri temelinde tanılanmıştır (28). Periferik kanda yüksek oranda bulunan geniş tabanlı polar villöz lenfoid hücrelerin varlığı ile genellikle düşük oranda kısa, ince villoid çıkıntılı lenfositlerin bulunabildiği SMZL dan ayırt edilebileceği bildirilmiştir (28). SDKPL ile THL-v ın özellikleri birbiri ile çakışabilir. Ancak THL-v ta neoplastik hücrelerde prolenfositlere benzer şekilde geniş, belirgin bir nukleolus varlığı tanımlanmıştır ve bu morfolojik özellik ile SDKPL dan ayırtedilebilir. Ayrıca SDKPL lı hastalarda ılımlı bir lökositoz var iken THL-v daha belirgin bir lökositoz varlığı ile karakterizedir (28). Pansitopeni ve Kİ nde fibrozisin ve sahanda yumurta görünümünün eşlik ettiği klasik THL ise kendine özgü hücreyi çepeçevre kaplayan dağınık tüylü lösemik hücrelerin sitomorfolojik özellikleri ile ayırıcı tanıda genellikle zorluk çıkarmaz (26,28). Çakışmalar olsa da immünfenotipik özellikler de ayırıcı tanıda önemli rol oynayabilir. Özel immünolojik profilinin (CD11ckuvvetli+/CD20 kuvvetli+ / CD22 kuvvetli+ /CD76 kuvvetli+ /CD38-/CD24-/CD27-) SDKPL nın SMZL ve diğer özel splenik lenfomalardan ayırıcı tanısını düzeltebileceği bildirilmiştir (26,34). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tedavİ SDKPL lı hastalar için en uygun tedavi yaklaşımı bilinmez. Literatürde tanımlanan olgular tanı anında genellikle tedavi gerektirmemişler veya tedavi olarak splenektomi uygulanmıştır (28,29). SMZL lı hastalara göre daha yüksek oranda hasta bekle-gör yaklaşımı ile izlenebilir; tanıda splenektomi gereksinimi daha düşük olabilir (28). KT gereksinimi nadiren ortaya çıkar. En etkin/en emniyetli KT rejimi bilinmez. Prognoz ve Sonuç Yavaş seyirli, ancak kürabl olmayan bir hastalıktır. SMZL ya göre anlamlı olarak daha uzun progresyonsuz yaşam süresi bildirilmesine karşın toplam yaşam süresi ortanca 10 yıl ile benzer görünür (28,35). Onyedi hasta içeren

11 :3 2 HematoLog diğer seride 5 yılda toplam sağkalım %93 olarak gerçekleşmiş; hemoglobinin <10g/dl olması tek kötü prognostik faktör olarak belirlenmiştir (29). Uzun süreli izlemde histolojik dönüşüm yaklaşık %5 ile seyrektir (28,29). TÜYLÜ HÜCRELİ LÖSEMİ-VARYANT THL-v ilk kez Cawley ve ark tarafından 1980 yılında tanımlanan nadir görülen B hücreli kronik bir lenfoproliferatif hastalıktır (36). Klasik THL ile paylaştıkları ortak özellikler olmasına karşın klinik ve biyolojik özellikleri arasında var olan önemli farklılıklar nedeniyle 2008 DSÖ Sınıflamasında sınıflandırılamayan splenik B hücreli lenfoma/lösemiler başlığı altında ayrı bir geçici antite olarak tanımlanmıştır (4). Periferik kandan tanılanan tüm kronik lenfoid neoplazilerin %0.4 ünü, THL lerin yaklaşık %10 unu oluşturur (28,37). ABD nde yılda yeni THL-v olgusu tanılandığı bildirilmiştir (38). THL-v yaşlı populasyonu etkiler ve ortanca yaş 71 dir. E/K oranı 1.6 bulunmuştur (28). Başlangıç semptomları splenomegalinin yarattığı rahatsızlık, halsizlik, kilo kaybı olabileceği gibi hastaların bir kısmında tanı ratlantısal olabilir (39). Başlıca bulguları splenomegali, hafif-orta derecede anemi ve/veya trombositopeni ve yüksek bir lökosit sayısıdır. Hepatomegali eşlik edebilir; lenfadenopati bulunması çok nadirdir (28,39). THL nin karakteristik özellikleri olan pansitopeni, nötropeni ve monositopeni görülmez (28,39). Lökositoz-lenfositoz düzeyi SDKPL ya göre daha yüksek, ortanca lenfosit sayısı 34000/mm3 olarak bildirilmiştir (28) /mm 3 gibi yüksek lökosit düzeyleri olabilir (39). Dolaşan hücreler tüylü hücre ile prolenfosit arasında bir morfolojiye sahiptir. Sitolojik olarak homojen morfolojide, yuvarlak, merkezi yerleşimli, bazen bilobe, kromatin yapısı yoğun nukleus ve ince, bazen belirsiz villuslar içeren geniş bazofilik sitoplazma içerir. En ayırt edici özelliklerinden birisi prolenfositlerde olduğu gibi geniş, belirgin bir nukleolus bulunmasıdır (26,38,39). Dalak kesitleri kırmızı pulpa ve sinüslerin yoğun lenfoid infiltrasyonu ile kırmızı pulpanın genişlemesi, ve beyaz pulpanın atrofisini gösterir. Kan göllenmeleri görünümü nadiren görülür (38.39). Kİ THL nin tersine genellikle kolay aspire edilir, retiküler lif artışı yoktur veya hafiftir. Kİ, ön planda intrasinüzoidal infiltrasyon gösterir; interstisyel ve nodüler infiltrasyon paterni eşlik edebilir (26). İmmunfenotipik olarak THL-v neoplastik hücreleri CD19, CD20, CD22, FMC7 ile birlikte CD11c (%100), CD103 (%100) ekspresse ederler; THL li tüm olgularda pozitif bulunan CD123 THL-v olguların %40 ında soluk pozitif, %60 ında negatif saptanırken, THL de %100 ekspresse edilen CD25 tüm olgularda negatifdir (37,39,40). CD103 THL ve THL-v a özgü görünür; SMZL ile diğer B hücreli lenfoproliferatif hastalıklarda saptanmamıştır (40,41). İmmunhistokimya ile THL için %100 duyarlı ve özel olduğu bildirilen Anneksin 1 pozitifliği diğer splenik lenfomalar ve THL-v olgularında saptanmamıştır (42). Diğer bir seride ise Anneksin1 THL de %74 oranında pozitif bulunmuştur (40). TRAP negatifdir veya hafif reaktif pozitiflik görülebilir (37). Genellikle negatif iken, oldukça az sayıda hastada CD5, CD23, CD10 un aberran ekspresyonları saptanmıştır (40).

12 SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA, SPLENİK B HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN, NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA 471 Sitogenetik ve moleküler veriler kısıtlıdır. THL-v olgularında sitogenetik anormallik olarak sıklıkla del17p ve trizomi 12 bildirilmiştir (38). THL-v lı hastalar sıklıkla mutasyonsuz bir Ig gen konfigürasyonu gösterirler. THL ve THL-v tanılı hastalarda Ig gen lokusunun VH, DH ve JH gen segmentleri incelenmiş; IgHV4-34 yeniden düzenlenmeleri THL-v ta %40 olarak yüksek oranda tanımlanmış ve kötü prognozla ilişkili bulunmuştur (43). BRAF V600E mutasyonu THL ye özgüdür; THL-v olgularında saptanmamıştır (44). THLv ın klasik THL den ayırıcı tanısında önemlidir. Tedavİ THL-v ın tedavi yaklaşımı halen net değildir. Günümüzde bu nadir hastalığın tedavi prensipleri kontrolsüz klinik serilere, hatta tek olgu sunumlarına dayanır. THL-v tedavisi için kesin önerilerde bulunmak olası değildir. İlave çalışmalar gerekir. THL-v ta pürin nukleozid analoglarına yanıt iyi değildir. THL de kladribin ve pentostatin ile %90 oranlarında TR elde edilirken, THL-v ta bu ajanlar ile TR çok nadirdir ve kısmi yanıtlar yaklaşık %50 oranında sağlanır (37). Ayrıca hastaların çoğunluğu kısmi yanıtı sürdürebilmek için genellikle birden fazla kladribin uygulamasını gerektirir. THL nin tersine interferon-alfa ile de yanıt elde edilemez (39). Tek ajan klorambusil ile az sayıda hastada ya kısmi ya da geçici yanıt gözlenmiştir (39). Splenektomi hastaların 2/3 ünde kısmi yanıt sağlayabilir; sitopenileri düzeltmesi ve geniş bir tümör kitlesini ortadan kaldırması ile uygun hastalarda tercih edilebilir (38,45). Splenik RT ile kısmi, nadiren TR sağlandığı bildirilmiştir (39,46). Yaşlı, splenektomiye uygun olmayan hastalarda uygulanabilir. İki olguda tek başına rituksimab ile hematolojik TR sağlanmıştır (47,48). Günümüzde THL-v yeni tanı olgularda tek başına rituksimab veya pürin analogları ile birlikte immünkemoterapi ilk basamak tedavi seçenekleri arasında değerlendirilebilir (45). Nüks THL-v lı bir olguda DHAP rejimi ve rituksimab sonrası otolog kök hücre nakli desteğinde yüksek doz KT ile tam hematolojik ve moleküler remisyon bildirilmiştir (49). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Prognoz ve Sonuç THL-v ın klinik seyri değişkendir ve klasik THL ye göre daha saldırgandır. Çoğu tedaviye yanıt iyi olmamasına rağmen THL-v ın klinik seyri kroniktir. Ortanca yaşam süresi 9 yıldır ve hastaların %42 si ilgisiz nedenlerle yaşamlarını kaybetmiştir (50). 35 hastalık bir seride toplam sağkalım SMZL ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha kısa, 5 yılda %57 olarak gerçekleşmiştir (51). THL-v ta yaşam süresi için ileri yaş, anemi ve Tp53 mutasyonlarının varlığı olumsuz prognostik faktörler olarak tanımlanmıştır (51). Büyük hücreli lenfomaya dönüşüm %6 olguda görülür (50). NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA Monositoid B hücreli lenfoma (MBHL) terimi ilk kez 1986 yılında Sheibani tarafından morfolojik ve immünfenotipik özellikleri ile monositoid B hücreleri anımsatan neoplastik lenfoma hücrelerinin oluşturduğu özel bir lenfoma tipini tanımlamak için kullanılmıştır (3). MBHL ile ilişkili ilk seriler

13 :3 2 HematoLog primer nodal ve primer ekstranodal olguları bir arada tek bir kategori olarak içermiştir. Günümüzde DSÖ sınıflamasında primer nodal MZL lar MZ kökenli lenfomaların geniş spektrumu içinde nadir, fakat ayrı bir klinikopatolojik alt tip olarak yer alır. Tanı için olmaz ise olmaz koşul, öncesinde veya birlikte bir ekstranodal ve dalak tutuluşu olmaksızın primer lenf nod lokalizasyonudur (2,3,4). NMZL tüm lenfoid malinitelerin % ini oluşturan nadir görülen bir B hücre neoplazisidir (5,52). Monositoid B hücreler geniş berrak sitoplazmalı, belirsiz bir nukleolus ile düzensiz nukleusa sahip orta büyüklükte hücrelerdir (53). NMZL da lenf nod infiltrasyonu MZ benzeri/perifoliküler, sinüzoidal, nodüler ve difüz tiplerde olabilir (3). Tek bir olguda farklı infiltrasyon şekillerinin birlikteliği sık görülür. Erken evrede tipik MZ benzeri infiltrasyon şekli, rezidüel reaktif germinal merkezleri ve mantle zon un küçük lenfositlerinin ince tabakasını çevreleyen neoplastik monositoid B hücrelerin perifoliküler proliferasyonuna bağlı marjinal zonun genişlemesini içerir. Devam eden perifoliküler proliferasyon parakortikal alanlarda geniş, sıklıkla nodüler agregatların oluşumu ile interfoliküler alanların progressif genişlemesine yol açar. İlerlemiş olgularda lenf nodu neoplastik hücrelerin difüz proliferasyonu ile tamamen infiltredir. Yine de az sayıda rezidüel folikül veya çıplak germinal merkezler halen en azından bazı alanlarda görülebilir; foliküler dendritik ve germinal merkez hücrelerini tanımlayıcı immünboyamalar ile daha iyi gösterilebilirler. NMZL populasyonu, MZ hücreleri (sentrosit benzeri ve monositoid), plazma hücreleri ve dağınık orta veya iri boyutta transforme B hücreleri ile pleomorfiktir. Bazı olgularda baskın populasyon berrak ve rölatif olarak geniş sitoplazması ile orta boyutta monositoid B hücrelerden oluşurken, olguların bir kısmında ise lenfoma hücreleri belirgin plazmasitik farklılaşma gösterebilir ve lenfoplazmositik lenfoma ile ayırıcı tanıda sorun oluşturabilir. Neoplastik populasyon, sporadik olarak sentroblast ve tipik cig pozitif iri immünoblastları içeren büyük blastik B hücrelerini küçük hücreler ile karışık halde veya bazen kolonize olarak germinal merkezlerde değişik oranlarda (%20 ye kadar) içerir (3,52). NMZL larda neoplastik hücreler pan-b hücre antijenlerini ekspresse ederler. CD20 ve CD79a pozitifdir. CD43 olguların %50 sinde bulunabilir. CD5, CD23, CD10, bcl-6 ve siklin D1 negatifdir. Bcl-2 çoğu olguda pozitifdir. IgD genellikle negatifdir. Ki-67 ile tanımlanan proliferasyon indeksi genellikle düşüktür (3,4,52). NMZL ya özgü bir sitogenetik anomali bildirilmemiştir. Bildirilen sitogenetik değişiklikler arasında +3, +7, +12, +18 ve 1q21 veya 1q34 kırılma noktaları ile kromozom 1 in yapısal anomalileri yer alır. Kromozom 3 anomalileri NMZL lı hastaların %20-25 inde saptanmıştır. SMZL ilişkili 7q kayıpları NMZL lı hastalarda görülmez. NMZL lı hastaların çoğunluğu (>%75) IgVH genlerinin somatik mutasyonuna sahiptir (2). Ayırıcı tanı, monositoid B hücre reaksiyonlu lenf nod hiperplazisini, MZ farklılaşmalı foliküler lenfoma, MCL, MALT tip ekstranodal MZL, küçük lenfositik lenfoma ve lenfoplazmositik lenfoma gibi küçük B hücreli lenfomaları içerir. MZ mezenterik lenf nodları dışında zorlukla görünür; tersine bazı reaktif inflamatuar lezyonlar (toksoplazmoz, infeksiyöz mononukleoz, AIDS veya bir nod ile drene edilen doku inflamasyonu) belirgin monositoid B hücre reaksiyonu gösterebilir. Bu olgularda immünhistokimyasal ve klonalite

14 SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA, SPLENİK B HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN, NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA 473 çalışmaları ayırıcı tanıda yardımcı olur. İlave olarak neoplastik monositoid B hücreler bcl-2 ekspresse ederken, normal karşılıkları hafifçe pozitifdir. MZ farklılaşmalı foliküler lenfoma foliküler kolonizasyonlu gerçek NMZL dan morfolojik olarak ayrılamayabilir. CD10 ve bcl-6 negatifliği foliküler lenfoma tanısına karşıt bulgulardır. MCL, NMZL ile nodal infiltrasyon patterni ve sitolojik özellikleri ile bazı benzerlikler gösterebilir. Ayrıca MZL lı hastaların küçük bir bölümünde CD5 ekspresyonu bildirilmiştir. Siklin D1 için immünboyama kesin tanı sağlayacaktır. Nodal ve ekstranodal MZL lar arasındaki ayrımı klinik olarak yapmak uygundur. Morfolojik ve immünhistokimya ile olası değidir. Bu nedenle sadece eksiksiz yapılan bir evreleme prosedürü ayrımı sağlayabilir. Son olarak küçük lenfositik lenfoma veya lenfoplazmositik lenfomalar, NMZL ile morfolojik ve immünfenotipik benzerlikler gösterebilir. Bu olgularda CD5 ve CD23 ün yokluğu ayrımı kolaylaştırabilir (52). NMZL ların klinik özellikleri nispeten az sayıda hasta içeren az sayıda geriye dönük çalışma temelinde tanımlanmıştır. Ortanca yaş 54 den 63 e kadar değişir. Kadınlarda hafifçe daha sık görülür (54). Bu hastaların çoğunluğunda periferal ve abdominal lenf nod tutuluşu ile yaygın hastalık vardır. Serilerin çoğunluğunda hastaların yarısından azında kemik iliği infiltrasyonu bildirilmiştir (54). Periferik kan tutuluşu oldukça nadirdir, genelde yaklaşık %10 düzeyinde tanımlanmıştır. Performans durumu genellikle iyidir ve B semptomları %10-40 oranlarında görülür. Serum M-protein %8 den %33 e kadar tanımlanmıştır (2,52,54). NMZL serilerinde HCV infeksiyonu sıklığını %20-24 aralığında bildiren çalışmalar olduğu gibi, Kore den bir çalışmada %2.3 bulunmuş, Fransa dan 21 hasta içeren bir çalışmada ise hiçbir olguda HCV seropozitifliği saptanmamıştır (54,55). Önemli bir konu, primer NMZL ile nodal tutuluşlu MALT tip lenfomalar arasındaki ilişki ve bu 2 formun ayrı antiteler mi yoksa aynı antitenin farklı yüzleri mi olduğudur. Bu soruya yanıt için Nathwani ve ark 20 NMZL ve 73 nodal tutuluşlu MALT lenfomalı olguyu klinik özellikleri ile karşılaştırmıştır (56). NMZL lı olgular diğer primer nodal düşük dereceli lenfomalar gibi periferik ve paraaortik lenfadenopatiler ile daha sık olarak ileri evrede saptanmıştır (%71 ve %34) (periferik LAP %100 ve %8). Diğer klinik özellikler açısından bir farklılık bulunmayan hastalarda 5 yılda toplam ve olaysız sağkalım NMZL lı hastalarda MALT lenfomalara göre anlamlı olarak daha düşük oranlarda gerçekleşmiştir (%56 ve %81; %28 ve %65). Bu veriler NMZL nın nodal tutuluşlu MALT tip MZL nın ileri evresinden ziyade ayrı bir lenfoma alt tipi olduğunu gösterir. Klinik olarak NMZL ların özellikleri ve davranışı MALT tipi lenfomalardan çok foliküler veya küçük lenfositik lenfoma gibi nodal temelli düşük dereceli B hücreli lenfomalara benzerdir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tedavİ NMZL larda tedaviye yönelik prospektif randomize çalışma ve tanımlanmış tedavi önerileri yoktur. Hastalar foliküler lenfomalar için tanımlanmış yaklaşımlar eşliğinde yönetilebilir. Lokalize erken evre hastalıkta cerrahi ve RT uygun yaklaşım olarak görünür. İleri evre hastalıkta immünokemoterapi ilk basamakta uygun seçenek olabilir (3). 36 hasta içeren bir seride yaygın hastalığı olan ve antrasiklin temelli KT protokolü ile tedavi edilen 7 hastanın

15 :3 2 HematoLog 4 ünde TR elde edilmiş, buna karşın antrasiklin içermeyen KT rejimi ile tedavi edilen 7 hastanın hiçbirisinde TR sağlanamamıştır (57). Nüks genç hastalarda yüksek doz KT ve otolog kök hücre nakli düşünülebilir (3). HCV ilişkili kronik hepatit ve NMZL lı hastalarda öncelikle interferon-alfa ve ribavirin ile antiviral tedavi uygulanmalıdır (3). Prognoz ve Sonuç NMZL lar MALT lenfomalardan daha düşük 5 yıllık toplam ve progresyonsuz sağkalım gösterirler. NMZL lı hastalarda 5 yılda toplam sağkalım %60-70, olaysız sağkalım %30 dur. Ekstranodal yerlerde nüks nadirdir (2). DBBHL ya dönüşüm gelişebilir; 124 hastalık bir seride ortanca 4.5 yılda %16 oranında görülmüştür (5). Foliküler Lenfoma IPI (FLIPI) NMZL lı hastalarda prognozu belirlemede yardımcı olabilir (52,57). FLIPI 46 hastaya uygulanmış, %33 düşük, %34 orta, %33 yüksek risk grubunda yer almıştır. Toplam yaşam süreleri her 3 prognostik grupta istatistiki olarak anlamlı farklılık yaratmıştır (52). Kaynaklar 1. Joshi M, Sheikh H, Abbi K, Long S, Sharma K, Tulchinsky M, Epner E. Marginal zone lymphoma: old, new, targeted, and epigenetic therapies. Ther Adv Hematol 2012;3: Zinzani PL. The many faces of marginal zone lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012: Arcaini L, Paulli M, Boveri E, Magrini U, Lazzarino M. Marginal zone-related neoplasms of splenic and nodal origin. Haematologica 2003;88: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Campo E, Pileri SA, Swerdlow SH. Introduction and overview of the classification of the lymphoid neoplasms. In WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (ed 4th). Lyon, France: IARC Press; Berger F, Felman P, Thieblemont C, Pradier T, Baseggio L, Bryon PA, et al. Non- MALT marginal zone B-cell lymphomas: a description of clinical presentation and outcome in 124 patients. Blood 2000;95: Parry-Jones N, Matutes E, Gruszka-Westwood AM, Swansbury GJ, Wotherspoon AC, Catovsky D. Prognostic features of splenic lymphoma with villous lymphocytes: a report on 129 patients. Br J Haematol 2003;120: Iannitto E, Ambrosetti A, Ammatuna E, Colosio M, Florena AM, Tripodo C, et al. Splenic marginal zone lymphoma with or without villous lymphocytes. Hematologic findings and outcomes in a series of 57 patients. Cancer 2004;101: Franco V, Florena AM, Iannitto E. Splenic marginal zone lymphoma. Blood 2003;101: Thieblemont C, Felman P, Berger F, Dumontet C, Arnaud P, Hequet O, et al. Treatment of splenic marginal zone B-cell lymphoma: an analysis of 81 patients. Clin Lymphoma 2002;3: Boveri E, Arcaini L, Merli M, Passamonti F, Rizzi S, Vanelli L, et al. Bone marrow histology in marginal zone B-cell lymphomas: correlation with clinical parameters and flow cytometry in 120 patients. Ann Oncol 2009;20: Salido M, Baro C, Oscier D, Stamatopoulos K, Dierlamm J, Matutes E, et al. Cytogenetic aberrations and their prognostic value in a series of 330 splenic marginal zone B-cell lymphomas: a multicenter study of the Splenic B-Cell Lymphoma Group. Blood 2010;116:

16 SPLENİK MARJİNAL ZON LENFOMA, SPLENİK B HÜCRELİ LENFOMA/LÖSEMİ, SINIFLANDIRILAMAYAN, NODAL MARJİNAL ZON LENFOMA Saadoun D, Suarez F, Lefrere F, Valensi F, Mariette X, Aouba A, et al. Splenic lymphoma with villous lymphocytes, associated with type II cryoglobulinemia and HCV infection: a new entity? Blood 2005;105: Franco V, Florena AM, Stella M, Rizzo A, Iannitto E, Quintini G, Campesi G. Splenectomy influences bone marrow infiltration in patients with splenic marginal zone cell lymphoma with or without villous lymphocytes. Cancer 2001;91: Baseggio L, Traverse-Glehen A, Petinataud F, Callet-Bauchu E, Berger F, Ffrench M, et al. CD5 expression identifies a subset of splenic marginal zone lymphomas with higher lymphocytosis: a clinico-pathological, cytogenetic and molecular study of 24 cases. Haematologica 2010;95: Watkins AJ, Huang Y, Ye H, Chanudet E, Johnson N, Hamoudi R, et al. Splenic marginal zone lymphoma: characterization of 7q deletion and its value in diagnosis. J Pathol 2010;220: Cervetti G, Galimberti S, Sordi E, Buda G, Orciuolo E, Cecconi N, Petrini M. Significant efficacy of 2-CdA with or without rituximab in the treatment of splenic marginal zone lymphoma (SMZL). Ann Oncol 2010;21: Troussard X, Valensi F, Duchayne E, Garand R, Felman P, Tulliez M, et al. Splenic lymphoma with villous lymphocytes: clinical presentation, biology and prognostic factors in a series of 100 patients. Groupe Francais d Hematologie Cellulaire (GFHC). Br J Haematol 1996;93: Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, O Brien S, Wierda WG, Kantarjian H, et al. Outcomes in patients with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer 2006;107: Riccioni R, Caracciolo F, Galimberti S, Cecconi N, Petrini M. Low dose 2-CdA schedule activity in splenic marginal zone lymphomas. Hematol Oncol 2003;21: Bennett M, Sharma K, Yegena S, Gavish I, Dave HP, Schechter GP. Rituximab monotherapy for splenic marginal zone lymphoma. Haematologica 2005;90: Kalpadakis C, Pangalis GA, Dimopoulou MN, Vassilakopoulos TP, Kyrtsonis MC, Korkolopoulou P,et al. Rituximab monotherapy is highly effective in splenic marginal zone lymphoma. Hematol Oncol 2007;25: Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, O Brien S, Wierda WG, Kantarjian H, et al. Outcomes in patients with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer 2006;107: Montalban C, Abraira V, Arcaini L, Domingo-Domenech E, Guisado-Vasco P, Iannito E, et al. Risk stratification for Splenic Marginal Zone Lymphoma based on haemoglobin concentration, platelet count, high lactate dehydrogenase level and extrahilar lymphadenopathy: development and validation on 593 cases. Br J Haematol 2012;159: Arcaini L, Lazzarino M, Colombo N, Burcheri S, Boveri E, Paulli M, et al. Splenic marginal zone lymphoma: a prognostic model for clinical use. Blood 2006;107: Rinaldi A, Forconi F, Arcaini L, Mian M, Sozzi E, Zibellini S, et al.immunogenetics features and genomic lesions in splenic marginal zone lymphoma. Br J Haematol 2010;151: Traverse-Glehen A, Baseggio L, Salles G, Coiffier B, Felman P, Berger F. Splenic diffuse red pulp small-b cell lymphoma: toward the emergence of a new lymphoma entity. Discov Med 2012;13: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ