Hantaviral Enfeksiyonlar: Türkiye Gündemine Yeni Giren Eski Bir Zoonoz

Transkript

1 Derleme/Rewiev Article TAF Prev Med Bull 2011; 10(1): Hantaviral Enfeksiyonlar: Türkiye Gündemine Yeni Giren Eski Bir Zoonoz [Hantaviral Infections: an Ancient Zoonosis as Newly Recognized in Turkey] ÖZET: Hantavirüs; kemirgen kaynaklı, zarflı ve Bunyaviridae familyasına ait bir RNA virüsüdür. İlk olarak Güney Kore de Hantaan nehiri yakınlarında izole edilmiştir. Dünya genelinde her yıl binlerce kişiyi etkileyen bir zoonozdur. Esas olarak insanlarda iki önemli hastalığa neden olur: Böbrek sendromlu kanamalı ateş (HFRS) ve hantaviral pulmoner sendrom (HPS). Hastalığın tipi ve şiddeti, etken olan virüs tipi ile yakından ilişkilidir. Avrupa ve Asya da HFRS, Amerika kıtasında HPS görülmektedir. Türkiye nin birkaç komşusu dâhil yıllardır Avrupa genelinde hantaviral hastalıklar bildirilmesine rağmen 2009 yılına kadar Türkiye den bildirilen herhangi bir insan olgusu yoktur. Hantaviral hastalıkların tanısı klinik, epidemiyolojik bulgular ve serolojik testler ile konur. Hantaviral enfeksiyonların yüksek mortalite hızına sahip olması ve hâlihazırda etkili antiviral ilaçların bulunmaması nedeniyle hastalıktan korunmada kemirgenlerle temastan kaçınmak ayrı bir öneme sahiptir. Güney Kore ve Çin de kullanılmakta olan aşıları mevcut ise de Dünya Sağlık Örgütünce henüz kabul edilmiş ve yaygın kullanılabilen bir aşısı yoktur. Bu makale; ülkemizde ileriki zamanlarda daha çok bildirileceği ön görülen hantaviral enfeksiyonlara dikkat çekmek, korunma ve kontrol önlemlerinin altını çizerek bu konudaki farkındalığı artırmak amacıyla hazırlanmıştır. SUMMARY: Hantavirus is rodent-borne, enveloped RNA virus and belonging to Bunyaviridae. It had been isolated from near Hantaan River in South Korea. Hantavirus is a zoonosis that affects thousands of individuals each year throughout the world. It is associated with two main clinical disorders in man: Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (HFRS) and Hantavirus Pulmoner Syndrome (HPS). HFRS is occur in Asia and Europe, HPS is occur in the American continent. The type and severity of diseases are closely related with virus type. Although hantavirus infection in human have been reported in a wide geopraphical are including some of the neighbours of Turkey in Europe for years any hantavirus-related infection in human has not been reported from Turkey until The diagnosis of hantavirus-related infections is based upon clinical and epidemiological information and serological tests. It is particularly important to avoid to contact with rodents because of hantavirus-related infections result in high mortality rate and in view of the present situation of missing effective antiviral drugs. Even if there are available some vaccines that used in China and South Korea any of them approved by World Health Organization. This manuscript is prepared to notice the Hantavirus-related infection which is expected to increase in the near future in Turkey and review the control and prevention measures. Ahmet Karakaş Mustafa A. Babayiğit TSK Sağlık Komutanlığı, Koruyucu Hastalıklar Şube Müdürlüğü, Ankara Anahtar Kelimeler: Hantavirüs, Böbrek Sendromlu Kanamalı Ateş (HFRS), Hantavirüs Pulmoner Sendrom (HPS), Türkiye, Korunma, Kemirgen Kontrolü. Key Words: Hantavirus, Hemorrhagic Fever With Renal Syndrome (HFRS), Hantavirus Pulmoner Syndrome (HPS), Turkey, Prevention, Rodent Control. Sorumlu yazar/ Corresponding author: Ahmet Karakaş TSK Sağlık Komutanlığı, Sağ. ve Vet.Hiz.D. Koruyucu Sağlık Hizmetleri Şube Müdürlüğü, 06100, Çankaya, Ankara, Türkiye. drkarakas73@gmail.com. GİRİŞ Hantavirüs, farklı türde kemirgenlerden insanlara geçen ve giderek daha çok ilgi çekmeye başlayan bir zoonozdur. İsmini bu grubun ilk üyesi olan Hantaan virüsünden alır. İlk olarak Kuzey ve Güney Kore arasında uzanan Hantaan nehri yakınlarında bir tarla faresinden Dr. Lee tarafından izole edilmiş ve bu nehire atfen Hantaan adı verilmiştir (1). İzole edildiği 1976 yılından bugüne kadar insanlar için patojen olan 22 alt tipi saptanmıştır. Kemirgenlerde herhangi bir hastalığa neden olmazken, insanlarda Renal sendromlu Kanamalı Ateş ( Haemorrhagic Fever With Renal Syndrome, HFRS) ve Hantavirus Pulmoner Sendrom (HPS) ile seyreden iki farklı hastalığa neden olmaktadır (2). Bu makale; ülkemizde ileriki zamanlarda daha çok bildirileceği değerlendirilen hantaviral enfeksiyonlara dikkat çekmek, korunma ve kontrol önlemlerinin altını çizerek bu konudaki farkındalığı artırmak amacıyla hazırlanmıştır. TARİHÇE Hantavirüs her ne kadar 20. yüzyılın son çeyreğinde izole edilmiş olsa da millattan sonra 960 lı yıllarda Çin de ve Ortaçağda İngiltere de kanamalı ateş ile ilişkili renal sendromla seyreden klinik antiteler tanımlanmıştır (3,4). Tarihte hep savaşlarla gündeme gelmiş, binlerce askeri etkilemiş ve dünyanın değişik yerlerinde değişik isimlerle anılmış olan hantaviral hastalıkların (Epidemic hemorrhagic fever, Korean hemorrhagic fever, Nephropathia epidemica, Hemorrhagic nephrosonephritis, Virus glomerulonephritis, Trench 77

2 nephritis, War nephritis, Field Fever vb.) hikâyesi kemirgen kaynaklı viral hastalıkların iyi derecede anlaşılmasında oldukça faydalı bilgiler sağlamıştır. Askerler arasında; Amerikan İç Savaşı, Birinci Dünya Savaşı, İkinci Dünya Savaşı ve Kore Savaşı sırasında büyük epidemik nefrit ve renal sendromla seyreden kanamalı ateş salgınları görülmüştür. Bu salgınlar sırasında etkilenen asker sayısı Tablo 1 de belirtilmiştir (1). Her ne kadar geçmiş yıllarda askerler arasında görülen salgınlar bildirilmişse de dünyanın dikkatini ilk kez yılları arasında Kore Savaşında görevli 3217 Birleşmiş Milletler ve Amerikan askerinde şok ve akut böbrek yetmezliği ile karakterize, %7 ölümle seyreden vakaların görülmesi ile çekmiştir (5). Koreli bir virolog olan Dr. Lee ve ark.nın 1976 de Kore tarla faresinde (Apodemus argaricus) etkeni tespit etmeleri, HFRS üzerine yapılan çalışmalar için yeni bir çığır açmıştır (1). Hantavirüs Amerika Kıtası nda ilk kez 1993 yılında Amerika Birleşik Devletleri nin Four Corner bölgesinde (New Mexico, Arizona, Colorado ve Utah eyaletlerinin kesiştiği bölge) 42 kişiyi etkileyen ve akciğer tutulumunun ön planda olduğu bir salgınla ortaya çıkmış ve dikkatleri ikinci kez üzerine çekmeyi başarmıştır. Bu 42 hastanın 26 (%62) sı kaybedilmiştir. Hantavirus Pulmoner Sendrom (HPS) olarak adlandırılan bu klinik duruma yeni bir virüsün neden olduğu saptanmış ve izole edilen virüs Sin Nombre (SN) olarak adlandırılmıştır (6). Türkiye de hantavirüs ile ilgili ilk çalışma 1993 yılında Gülhane Askeri Tıp Akademisinde mikrobiyoloji öğretim üyeleri tarafından yapılmıştır. Yüksek risk grubunda olduğu değerlendirilen 106 askeri personelden alınan ve Seuol Üniversitesi Hantaan Virüs laboratuarında incelenen serumların hiçbirinde hantavirüse karşı antikor saptanmadığı belirtilmiştir (7). İzmir de Kavukçu ve ark.nın 1997 de yaptıkları çalışmada nefropatili hastalarda %7.3 ve sağlıklı olgularda %2.6 oranında seropozitiflik bildirilmiştir (8). Öktem ve ark.nın 2004 yılında Ege Bölgesinde yaptıkları başka bir çalışmada akut ve kronik nefropatili 200 hastanın 24 (%12) ünde Dobrava virüsüne karşı antikor saptamışlardır (9). Bunun dışında Türkiye nin değişik bölgelerinde (Trabzon, Rize ve İzmir) yakalanan farelerde yapılan bir çalışmada, kemirgenlerin %6 sının Puumala alt tipine (PUUV) karşı antikor taşıdığı saptanmıştır (10). Yakın komşuları da dâhil olmak üzere Avrupa ve dünyanın diğer ülkelerinden yıllardır insan hantavirüs enfeksiyonu bildirimi yapılıyor iken Türkiye den herhangi bir bildirimin olmaması şaşırtıcıdır. Türkiye den ilk insan hantavirüs ilişkili hastalık bildirimi Çelebi ve ark. tarafından 2009 yılının başlarında yapılmıştır. Bartın ve Zonguldak ta şüpheli HFRS klinik tablosu ile müracaat eden 50 den fazla olgunun 20 sinde serolojik olarak akut enfeksiyon ile uyumlu hantavirüs antikoru saptandığı ve seropozitif olgulardan sadece birinin kaybedildiği belirtilmiştir (11). Tablo 1. Savaşlar ve Kanamalı Ateş hastalıkları (1 no lu kaynaktan alınmıştır) Yıl Savaşlar Hastalık Vaka sayısı (%fatalite) Amerika İç Savaşı Epidemik nefrit I.Dünya Savaşı II.Dünya Savaşı -Çin e giren Japon askerleri -Uzak Doğudaki Sovyet Askerleri -Lapland a giren Alman ve Finlandiya askerleri -Yugoslavya da Alman Savaş Esirleri Kore Savaşı Birleşmiş Milletler Askeri Savaş nefriti Siper nefriti Epidemik nefrit Epidemik hemorajik ateş (%15-30) Hemorajik nefrosonefrit (%10-20) Nephropatia epidemica Epidemik nefrit Virus Glomerülonefriti Kore Kanamalı Ateşi (%10-20) 78

3 ETKEN Hantavirüs; Bunyaviridae ailesinde yer alan beş genustan birisidir. Bu ailede yer alan diğer virüsler; Ortobunyavirus, Phlebovirüs, Nairovirüs (Kırım- Kongo Kanamalı Ateşi etkeni) ve Tospovirüs genusudur. Hantavirüs; lipid zarflı, sferik yapılı, nm çapında, negatif iplikçikli ve tek sarmallı RNA virüsüdür. Viral genom büyük (L), orta (M) ve küçük (S) olmak üzere üç segmentten oluşur. L segmenti RNA polimeraz enzimini, M segmenti zarf glikopreteinlerini (G1 ve G2) ve S segmenti nükleokapsid proteinini kodlar (12). Bunyaviridae ailesinin diğer üyelerinden farklı olarak insanlara artropodlarla değil, kemirgenlerle veya onların ifrazatları ile temas sonucu bulaşır (13). Geleneksel olarak ilk defa izole edildikleri bölgenin isminin başındaki iki, üç veya dört harfin kısaltılarak büyük harflerle yazılması şeklinde adlandırılırlar (Hantaan virüs (HTNV), Dobrava virüs (BOBV), Black Creek Canal virüs (BCC) gibi) (14). Vero hücre kültüründe iyi ürer ancak hücreler üzerine sitopatik etki yapmaz. Hastalık tablosunu indüklediği hücrelerden salınan TNF-alfa, IL-2, IL-6 ve gama-interferon aracılığı ile yapar. Hastalıktaki temel patoloji vasküler geçirgenlikteki artıştır (15). Hantavirüsler temel olarak; eski ve yenidünya virüsleri olmak üzere iki ana gruba ayrılırlar. Virüs alt tipleri, taşıyıcıları ve yaptıkları hastalıklar ile görüldükleri bölgeler Tablo 2 de verilmiştir (16). Tablo 2. Hantavirüslerin rezervuarları ve coğrafik dağılımı (16 no lu kaynaktan alınmıştır) Virüs alt tipi Yaptığı Hastalık Taşıyıcı Coğrafik dağılım Murinae kemirgen subfamilyası tarafından taşınanlar Hantaan (HTN) HFRS Apodemus agrarius Çin, Kore, Rusya Dobrava (DOB) HFRS Apodemus flavicollis Balkanlar Saarema (SAA) HFRS Apodemus agrarius Avrupa Seoul (SEO) HFRS Rattus rattus Rattus norvegicus Tüm Dünya Amur HFRS Apodemus peninsula Rusya nın uzak doğu bölgesi Arvicolinae kemirgen subfamilyası tarafından taşınanlar Puumala HFRS Clethrionomys glareolus Avrupa Sigmodontinae kemirgen subfamilyası tarafından taşınanlar Sin Nombre HPS Peromyscus maniculatus ABD, Kanada New York HPS Peromyscus leucopus ABD Monongahela HPS Peromyscus maniculatus nubiterrae ABD doğu kısmı Bayou HPS Oryzomys palustris ABD güney kısmı Black Crek Canal HPS Sigmodon hispidus ABD (Florida) Laguna Negra HPS Calomys laucha Paraguay, Bolivya Andes HPS Oligoryzomys longicaudatus Arjantin, Şili, Uruguay Oran HPS Oligoryzomys longicaudatus Arjantin Choclo HPS Oligoryzomys flavescens Panama Rio Mamore HPS Neacomys spinosus Bolivya Lechiguanas HPS Oligoryzomys flavescens Arjantin Araraquara HPS Bolomys lasiurus Brezilya Juquitiba HPS Oligoryzomys nigripes Brezilya Taşıyıcı Bilinmeyen Far East HPS - Rusya Castelo dos Sonhos HPS - Brezilya Hu39694 HPS - Arjantin HFRS: Renal sendromlu Hemorajik ateşc, HPS: Hantavirus Pulmoner Sendrom, 79

4 Hantavirusler %1 sodyum hipoklorit, %2 glutaraldehit, %70 etanol gibi dezenfektanlar ile deterjanlara duyarlıdır. Aynı zamanda asit ortamlar (ph 5) ve ısı (60 C de 30 dk) karşısında kolayca inaktive olurlar (14). EPİDEMİYOLOJİ 1. Prevalans: Hantavirüsun dünyada çapında çok sayıda insanda hastalığa neden olmuş olması, onu küresel bir halk sağlığı sorunu haline getirmiştir. Dünya genelinde HFRS'ye bağlı her yıl ortalama hastane yatışı meydana gelmektedir (1). Mevsimsel olarak ortaya çıkan hastalık Asya'da sonbahar ve kış mevsiminin ilk aylarında, Avrupa'da ilkbahar ve yaz mevsiminin ilk aylarında ve daha çok kırsal bölgelerde görülme eğilimindedir (17). Asya: Dünya genelinde en çok vaka Çin Halk Cumhuriyeti'nden bildirilmektedir. Güney Kore ve Rusya Federasyonu'nun doğu bölgeleri onu takip etmektedir. Çin'de yılları arasında tespit edilen vakanın (fatalite hızı %3,2)'inin öldüğü, son yıllarda yıllık olarak saptanan vakanın tüm dünya genelinden bildirilen vakaların %70-90'ını oluşturduğu bildirilmiştir. Kore'den yıllık olarak , Rusya'nın doğu bölgesinden vaka bildirilmektedir. Diğer Asya ülkelerinden bildirim olmakla beraber yıllık olgu sayıları 10'nun altındadır (18). Avrupa: Heyman ve ark tarafından yılları arasında yapılan bir çalışmada vakanın 'sinin kesin vaka olduğu tespit edilmiştir. Vakaların (%69,6) sinin Finlandiya'dan bildirildiği, ancak İspanya, Danimarka, İtalya ve Kıbrıs'tan ise herhangi bir bildirimin yapılmadığı görülmüştür. Hemen hemen bütün Avrupa ülkelerinde insan vakalarının sayısı artış eğilimi göstermekte olup, vaka sayısının Finlandiya'da 2002 yılında 2603 ve 2005 yılında 2526, İsveç'te 2004'te 459 ve 2001'de 2195, Almanya'da 2001'de 1400'ün üzerinde ve Belçika'da 2005'te 372 olduğu belirlenmiştir (19). Eski Yugoslavya Federe Cumhuriyeti ve Balkanlarda 1950'li yılların başından beri DOBV'ye bağlı ve %5-10 fatalite hızı ile seyreden HFRS salgınları mevcuttur (18). Hırvatistan'da yılları arasında %62,6'sını askerlerin oluşturduğu 235; 2002 yılında ise 317 vakalık bir HFRS serisi bildirilmiştir (20). Aynı şekilde 1995 Bosna Savaşı sırasında Tuzla'da çoğunluğu askerlerden oluşan 300'den fazla vaka HFRS semptomları nedeniyle hospitalize edilmiştir (21). 80 Amerika: Güney Amerika başta olmak üzere bütün Amerika kıtasında HPS olgularının bildirilmesi, bu bölgede bir halk sağlığı sorununun varlığını ortaya koymaktadır. İlk tanımlandığı 1993 yılından 2004 yılına kadar kıta genelinde 2.000'den fazla HPS olgusuna dair fatalite hızının %20 olduğu bildirilmiştir. Bu olguların büyük kısmında etken olarak Sin Nombre virüsü izole edilmiştir. En fazla vaka bildirimi ise sırası ile Arjantin (592), ABD (362), Şili (331), Brezilya (321), Paraguay (99) ve Kanada (88) dan olmuştur (22). Afrika: Afrika ile ilgili birkaç seroprevalans çalışması dışında net bir bilgi bulunmamaktadır. Ancak ilk hantavirüs izolasyonu 2004 yılında Gine den bildirilmiş ve izole edilen virüs Sangassou (SANG) olarak adlandırılmıştır (23). Türkiye: Ege bölgesinde 1997 yılında yaplan bir çalışmada nefropatili hastalar arasında %7,3, nefropati ve enfeksiyöz bir hastalığa sahip olmayanlarda ise %2,6 oranında seropozitiflik saptanmış olup (8), ülke genelinde 2009 yılına kadar bildirilmiş herhangi bir hantavirüs enfeksiyonu yoktur. İlk olarak 2009 yılının başlarında Bartın ve Zonguldak bölgesindeki salgınla gündeme gelmiştir. Bu salgında hastaların %52,2 sinde PUUV e karşı antikor saptandığı ve fatalite hızının %8 olduğu bildirilmiştir. Bunun üzerine yapılan saha çalışmasında, sağlıklı risk grubundaki kişilerde %5,2 oranında seroprevalans saptanmıştır (24). Ancak bundan sonraki dönemlerde vakaların daha da artabileceği değerlendirilmektedir. 2. Rezervuar: Hantavirüsler; Muridae kemirgen ailesinin Murinae, Arvicolinae ve Sigmodontinae alt grubunun alt tiplerinde ve bir insektivor (böcek yiyici) olan Suncus murinus ta tespit edilmişlerdir. Her bir kemirici alt tipi, bazıları insan için patojen olan bazıları da insan için patojen olmayan filogenetik olarak farklı virüsler taşır. Tarla faresinin Apodemus alt tipi Asya ve Balkanlarda HTNV ve DOBV için rezervuar iken, Clethrionomys alt tipi Avrupa'da PUUV için ve Rattus alt tipi bütün dünyada SEOV için taşıyıcıdır. Amerika'da görülen HPS etkeni olan Sin Nombre virüsünün taşıyıcısı geyik faresidir (Peromyscus maniculatus) (17,18). Bunun dışında hantavirüsler kuşlarda, iki farklı yarasa türünde, tavşan ve kedilerde de izole edilmiştir. Ancak kemirgenler dışındaki canlılardan izole edilen bu virüs tiplerinin insanlarda hastalık yaptığına dair kesin bir bilgi bulunmamaktadır (14). Kemirgenler doğada yaygın olarak bulunurlar. Geceleri başta olmak üzere bütün yıl boyunca aktiftirler. Dişiler genellikle yıllık olarak bir batında

5 birkaç yavru doğururlar. Yavrulama sıcak bölgelerde tüm yıl boyunca görülür. Çoğunluğu iki yıldan az yaşar. Bununla beraber çoğalma kapasitelerinin yüksekliğinden dolayı bazı türler arasında aşırı artış görülebilir. Gıda kaynaklarının tükenmesi ile sayıları birden düşer. Bu periyodik döngü 3-4 yılda bir tekrarlamaktadır. Hantaviral hastalıklar kemirgen nüfusunun arttığı yıllarda daha fazla görülme eğilimindedir (22). 3. Bulaş: Hantavirüs taşıyan kemirgenler asemptomatik iken, insanlar sıklıkla hastalık belirtileri gösterirler. Hastalık kemirgenlerin vücut ifrazatları ile doğrudan temas veya idrar, dışkı ve salyaları ile enfekte partiküllerin solunması yoluyla bulaşır. Kemirgenler arasında ve kemirgenlerden insanlara ısırık yolu ile geçebileceğine dair kanıtlar mevcuttur (5,13,22,25). SNV'nün enfekte anneden intrauterin ve emzirme yoluyla geçiş yapmadığı bildirilmiş olmakla birlikte HPS etkenlerinden biri olan BCC virüsünün vertikal geçiş yapabildiği gösterilmiştir (18). HFRS etkeni olan virüslerin intrauterin dönemde bebeğe geçerek ölümlere neden olabildiği, ancak postnatal dönemde herhangi bir deformiteye neden olmadığı bildirilmiştir. Son dönemlerde yapılan başka bir çalışmada PUU virüsünün kemirgenler arasında, çevresel faktörler yolu ile indirekt olarak da bulaştığına dair kanıtlara ulaşılmıştır (26). İnsandan insana geçişi 1996 yılına kadar bildirilmemiş olmasına rağmen, Arjantin salgınında Andes alt tipinin bu şekilde geçiş gösterebileceğine dair bilgiler de mevcuttur (27). Nozokomiyal bulaş nadirdir. Dolayısı ile hastalara karantina uygulamaya gerek yoktur (17). Kemirgenlerin yoğun olarak bulunduğu iyi havalandırılmayan ve yeterince güneş almayan ortamlarda çalışan temizlik işçileri, liman işçileri, depolarda çalışanlar ile devamlı açık alanlarda bulunan askerler, orman işçileri, çiftçiler ve doğada kamp yapanlar bulaş açısından yüksek risk grubunu oluşturmaktadır. Bunun dışında endemik bölgelere seyahat eden turistler ile deney hayvanları ile çalışan bilim adamları bulaş açısından risk altındadır (1,2,13,14,22). Sigara içenler içmeyenlere ve erkekler kadınlara göre daha yüksek bulaş riskine sahiptir (19). YAPTIĞI HASTALIKLAR Hantaviral enfeksiyonların spesifik belirtileri yoktur. Bu nedenle klinik olarak tanı koymak zordur. Çünkü erken belirtiler ve HFRS un hafif formu üst solunum yolunun viral enfeksiyonlarında olduğu gibidir. Kanama ve nefrit ancak HFRS lu hastaların 1/3 ünde mevcuttur. Hastalığın şiddeti, etken virüse bağlı olarak değişiklik gösterir (1). 1. Renal Sendromlu Hemorajik Ateş (HFRS) HFRS lu hastalarda hastalık, etken olan virüse bağlı olarak hafif, orta ve şiddetli bir seyir gösterir (25,28). Hâlihazırda HFRS na neden olan yedi hantavirüs alt tipi mevcuttur: Hantaan (HTNV), Dobrava (DOBV), Saarema (SAAV), Seoul (SEOV), Amur, Puumala (PUUV) ve Far East. Hastalığın en şiddetli formuna Asya da HTNV, eski Yugoslav cumhuriyetlerinde DOBV neden olmaktadır. PUUV ise orta şiddette hastalığa neden olur ve daha çok Orta-Kuzey Avrupa ve Balkanlar ile Rusya da görülmektedir. (16,18). Genel olarak virüs ile enfekte olan hastalarda, 2-3 haftalık inkübasyon periyodunu takiben tipik olarak beş klinik faz görülür (18): Ateşli Faz: İnkübasyon döneminden 2-3 gün sonra ortaya çıkan ani başlangıçlı, iştahsızlık, bulantı, kusma, konjunktival hemoraji, yüz-boyun ve göğüs üst kısmında flushing, göz ağrısı, baş ağrısı, ateş, halsizlik ve kas ağrısı ile karakterize bir dönemdir. Yüz, boyun, omuz ve göğüs üst kısmında çıkan eritematöz döküntü bu dönemin tipik bulgusudur. Bu faz 3-6 gün sürer. Hipotansif Faz: Ortalama olarak hastalığın beşinci gününde ortaya çıkar. Hipotansiyon, taşikardi, soğuk ve nemli cilt, algıda küntlük ve konfüzyon bu dönemin özelikleridir. 1-6 gün sürer. Oligürik Faz: Hipotansif ve oligürük fazda trombositopeni, proteinüri, bozulmuş kapiller endotelden plazma kaybı sonucu orta veya ciddi akut renal yetmezlik gelişebilir. Kanamalar peteşiyal tarzdadır ve ciddi kanama olguların sadece %10 nunda görülür. Ölümlerin %50 si bu dönemde görülür. Diüretik Faz: Diürezle klinik olarak düzelme görülmeye başlar. Hipotansiyon, elektrolit bozukluğu, viseral hemoraji, akciğer ve santral sinir sistemi tutulumu gibi komplikasyonlar bu fazda görülür. 1-2 hafta sürer. Konvelesan Faz: 3-6 hafta sürer, 4 aya kadar uzayabilir. İyileşmenin başladığı dönemdir. Fakat kas güçsüzlüğü, intensif tremor, hipostenüri ve oligüri görülür fakat iki ay içinde kaybolur. HTNV ve SEOV ye bağlı HFRS unda; nörolojik, gastrointestinal ve kardiyovasküler sitemlere ait organlarının tutulumuna bağlı olarak değişik belirti ve bulgular ortaya çıkabilir (13). 81

6 Fatalite hızı %1-15 arasında değişmektedir (29). Türkiye de hastaneye yatırılan hastalar arasında fatalite hızı %8 olarak bildirilmiştir (24). Epidemik nefropati ( Nephropatia epidemica, NE), HFRS nun hafif seyirli bir klinik şekli olup %0,1-0,4 fatalite oranı ile seyreder (30). HFRS unun ayırıcı tanısında; meningokokkal sepsis, leptospiroz, rekürren borelyoz ile diğer hemorajik ateş sendromları göz önünde bulundurulmalıdır. Periferal lökosit sayısındaki aşırı artış ve lökosit formülünde sola kayma nedeni ile diğer akut bakteriyel enfeksiyonlarla da karışabilir (22). 2. Hantavirus Pulmoner Sendrom (HPS) Bu klinik antitenin Amerika da tespit edilen ilk etkeni Sin Nombre virüsüdür. Bunun dışında en az 15 farklı virüs alt tipi daha saptanmıştır (18). HPS, HFRS undan daha az görülmesine rağmen daha şiddetli seyretme eğilimindedir (mortalite oranı %40). Klinik seyir dört döneme ayrılır (22): Ateşli prodrom dönemi, kardiyo-pulmoner dönem, diüretik dönem ve konvelesan dönem. İnkübasyon süresi gündür. Takiben 3-6 gün süren myalji, halsizlik ve öksürük ve burun akıntısı olmaksızın ateş görülür. Gastrointestinal semptomlar, baş ağrısı ve titreme diğer belirtilerdir. Febril fazdan sonra ani başlangıçlı akciğer ödemi ile karakterize kardiyopulmoner dönem görülür. Bu dönemde öksürük ve gastrointestinal belirtiler ön plandadır (13). Taşipne, taşikardi ve postüral hipotansiyon tipik bulgulardır. Hematolojik bulgular özellikle dikkat çekicidir. SNV enfeksiyonunda lökosit sayısı başlangıçta normal olmakla beraber genelde bakteriyel enfeksiyonlarla karışabilecek tarzda oldukça yüksektir (ortalama /mm3 olmak üzere /mm3). Periferik kanda ilave olarak myeloid seriye ait immatür hücreler (myelosit, promyelosit) görülür. Trombositopeni, akciğer ödeminden 2-3 gün önce ortaya çıkan ilk hematolojik anormalliktir. Trombosit sayısı her hastada /mm3 ün altındadır. Fakat bazı hastalarda /mm3 e kadar düşebilir. Kreatinin ve BUN artışı, şok ve hipovoleminin derecisini gösterir. Olguların çoğunda hematüri, proteinüri görülebilir. Bayou, Creek Canal, Andes virüsleri ile oluşan hastalıklarda böbrek yetmezliği diğerlerine oranla daha fazla görülür (22). Karaciğer enzim yüksekliği tüm vakalarda görülmesine rağmen nadiren normal değerin beş katını aşar. Fakat hiperbilirubinemi görülmez. Sepsiste veya postravmatik durumlarda görmeye alıştığımız ARDS tablosu, HPS da nadiren karşımıza çıkar. HFRS de olduğu gibi, etken olan virüs alt tipine göre değişir. Renal tutulum ve miyozit Bayou ve Black Creek (BCV) virüslerine bağlı hastalık tablosunda daha sıktır. İyileşen hastaların bir kısmında nöro-psikiyatrik semptomlar görülebilir (18). HPS ile HFRS nin ayırtedici klinik özellikleri Tablo 3 de gösterilmiştir (31). Tablo 3. HFRS ve HFS nin ayırt edici klinik özellikleri (31 no lu kaynaktan alınmıştır). Hastalık Patojenler Ayırt edici özellikler* HFRS (Orta-Şiddetli form) Fatalite oranı %1-15 HFRS (hafif form) Fatalite oranı <%1 HPS (Klasik tip) Fatalite oranı >%40 HPS (renal tutulumun ön planda olduğu tip) Fatalite oranı >%40 HTN, SEO, DOB PUU SN, NY BAY, BCC, Andes (*) En az/en çok görülme, (- ) nadir, (+) çok az, (++, +++, ++++) sık ve şiddetli Kanama +++ Azotemi-proteinüri +++/+++ Pulmoner kapiller geçirgenlik +/++ Myozit +/+++ Konjunktival kanama ++/++++ Göz ağrısı/myopi ++/++++ Kanama + Azotemi-proteinüri +/+++ Pulmoner kapiller geçirgenlik -/+ Myozit + Konjunktival kanama + Göz ağrısı/myopi ++/++++ Kanama + Azotemi-proteinüri + Pulmoner kapiller geçirgenlik ++++ Myozit - Konjunktival kanama -/+ Göz ağrısı/myopi - Kanama + Azotemi-proteinüri ++/+++ Pulmoner kapiller geçirgenlik +++/++++ Myozit ++/+++ Konjunktival kanama -/++ Göz ağrısı/myopi

7 HPS ayırıcı tanısında; pnömoni, akciğer ödemi, ARDS, riketsiyoz ve akut bakteriyel enfeksiyonlar (yüksek periferik lökosit sayısı nedeni ile) dikkat edilecek hastalıklardır (32). TANI Hantaviral enfeksiyonların tanısı temel olarak klinik-epidemiyolojik bulgular ve serolojik testler ile konur. Bununla beraber, hafif ve orta şiddette semptomlarla seyreden hastalarda sadece klinik bulgulara dayanarak tanı koymak neredeyse imkansızdır (1,18,22). Serolojik testler, hastalığın başlangıcında virüse karşı gelişen spesifik antikorları tespit etmek amacı yapılan ve uygulanmaları kolay testlerdir. Serumda virüse karşı gelişen IgM antikorlarının saptanması veya dört hafta ara ile alınan iki serum örneğinde IgG antikor düzeyinde meydana gelen dört katlık artış tanı koydurucudur. Tanıda kullanılan serolojik testler; immunfloresan antikor testi (IFAT), hemaglütinasyon inhibisyon (HI), ELISA, Western Blot (WB) LISA) ve Radioimmüno assay (RIA) yöntemleridir. Hantavirüslerin tiplendirilmesinde altın standart olan yöntem plak azaltma nötralizasyon testleridir (plaque reduction neutralization tests, PRNT). Ancak bu yöntemler gerek virüsün hücre kültürünün zorluğu, gerekse en az biyogüvenlik düzeyi-3 laboratuvar gerektirmesi nedeniyle pek çok yerde uygulanamamaktadır (33). Virüse karşı gelişen IgG sınıfı antikorlar HFRS olgularında 10 yıl, HPS olgularında ise üç yıl boyuca serumda kalabilirler. Serumda IgG nin saptanması ile yapılan seroepidemiyolojik çalışmalar, toplumun virüsle karşılaşma oranını tespit etmesi açısından önemlidir (34). Nükleik asit temelli testlerden olan rt-pcr; kan, akciğer dokusu ve çekirdekli kan hücrelerinden viral RNA nın tespiti, hantavirüs enfeksiyonun doğrulanması ve virüs alt tiplerinin saptanmasında kullanılmaktadır. Ayrıca belirtiler ortaya çıkmadan viral RNA yı tespit edebilmektedir. Klinik örneklerden virüs izolasyonu oldukça güç ve zaman aldığından tanısal amaçlı kullanımı sınırlıdır (14). TEDAVİ Halihazırda hem HFRS hem de HPS için kullanılabilecek spesifik bir tedavi yoktur. Tedavinin temeli destek tedavisidir. Hipotansif ve hemorajik belirtiler gelişmeden tanı konması ve hastaların hospitalizasyonu çok önemlidir. Hastaları sarsmadan ve hızlı bir şekilde hastaneye taşımalıdır. Hastalar; kan ve doku oksijenasyonu, kardiak output ve santral venöz basıncın izlenebileceği yoğun bakım ünitelerinde yapılmalıdır (14,28). Hastanın sıvı açığı, diürez miktarı ve böbrek fonksiyonları göz önünde bulundurularak sıvıelektrolit dengesi sağlanmalıdır. HFRS unda gerektiğinde uygulanan hemodializ/periton dializi hayat kurtarıcıdır. HPS olgularında ise mekanik ventilasyon ve uygun vazopressör ajanların kullanılması oldukça önemlidir (25). Ciddi seyirli HPS olgularında ekstrakorporal membran oksijenasyon (EMO) tedavisinin faydalı olduğu bulunmuştur (35). Kortikosteroidler; hantaviral enfeksiyonların standart tedavisinde yeri olmamasına rağmen ciddi seyirli HFRS ve HPS hastalarında kullanılmıştır. Novo ve ark. yaptığı bir çalışmada PUU virüsünün neden olduğu iki HPS olgusu steroid ve devamlı veno-venöz hemodiafiltrasyon kombinasyonu ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir (36). Bununla beraber, hantavirüs enfeksiyonlarının tedavisinde steroid kullanımı için ileri çalışmalar yapılmalıdır. Hayvan deneylerinde immün serumun HPS una karşı koruyucu olabileceği gösterilmiştir (37,38). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ünce 1997 yılında HFRS tedavisinde kullanılan ana ilaçlar arasına alınan Ribavirin, anti-hantaviral etkinliği hem in vitro hem de in vivo olarak gösterilmiş bir guanozin analoğudur. Etkisini viral replikasyonu inhibe ederek göstermektedir. Ribavirin, Çin de HFRS tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Klinik çalışmalar, ribavirinin hastanın oligürik faza giriş riskini, kanamaların ortaya çıkışını ve mortalite oranlarını düşürebileceğini göstermiştir (18). Bununla birlikte, ribavirinin HPS nin kardiyopulmoner fazda etkili olmadığı belirtilmektedir (39). KORUNMA VE KONTROL 1.Kemirgenlerle Mücadele Spesifik tedavisi bulunmayan hantavirus enfeksiyonlarından korunmada en etkin yol; virusu yayan kemirgen ve kemirgenlerin idrar, dışkı, salya gibi vücut sekresyonları ile temastan kaçınmaktır. Hastalığın bulaşma yolları, korunma ve kontrol önlemleri konusunda sağlık personeli bilgilendirilerek toplumun eğitilmesi sağlanmalıdır. Özellikle çocuklar, kemirgenler ile kemirgenlerin yuva yapabileceği yerlerde oynamamaları ve kemirgen veya yuvasını gördüklerinde acilen haber vermeleri konusunda eğitilmelidir. 83

8 Tablo 4. Kapalı yaşam alanlarında alınması gereken önlemler (22,40, 41) Kapalı ortamlardaki kemirgenleri yok etme çalışmalarına başlamadan önce, kapı ve pencereler en az 30 dk açık bırakılarak havalandırılmalıdır. Genel olarak kemirgenler tarafından kullanılabilecek yuva alanları ve yiyecek kaynakları azaltılarak kemirgenlerin yaşam alanları yok edilmelidir. Mutfakta yerlere dökülmüş gıda artığı bırakılmamalı ve kirli bulaşıklar bekletilmeden yıkanmalıdır. Evlerdeki çöpler, kemirgenlerin giremeyeceği ve sızdırmaz özellikli metal veya kalın plastik kaplarda biriktirilmelidir. Su ve gıdalar (evcil hayvan yemleri dahil) metal veya kalın plastikten yapılmış kapalı kaplarda muhafaza edilmelidir. Ev içerisinde devamlı olarak kemirgen tuzakları kullanılmalıdır. Kemirgenler canlı olarak yakalanmaya çalışılmamalı, eldiven kullanılarak müdahale edilmelidir. Ölü kemirgenler derince açılmış çukurlara gömülerek bu işlemlerden sonra eller mutlaka su ve sabunla yıkanmalıdır. Eve açılan çapı 0,5 cm veya daha büyük olan yarık ve çatlaklar çelik yünü veya çimento ile kapatılmalıdır. Kemirgenlerin atıkları ile kirlenmiş veya kirlenme ihtimali olan yüzeyler dezenfektan veya %10'luk çamaşır suyu (1 kısım çamaşır suyu 9 kısım suya ilave edilerek hazırlanacak hipoklorit çözeltisi) ile temizlenmelidir. Kemirgenlerin gezdiği alanlar süpürülerek temizlenmemeli ve ortam tozunun havaya kaldırılmasından kaçınılmalıdır. Ortam havası solunmamalı, koruyucu maske ve eldiven kullanılmalıdır. Depolarda kemirgenler için yuva ve gıda kaynağı olabilecek gereksiz eşyalar ve yiyecek artıkları bulundurulmamalıdır. Deney amaçlı hayvan laboratuarlarında çalışanlar mutlaka kişisel koruyucu donanım (maske, önlük, eldiven, gözlük vb) kullanmalıdır. Korunma ve kontrole yönelik alınması gereken diğer tedbirler Tablo 4-5'te belirtilmiştir (22,40,41). Kemirgen ve kemirgen ifrazatları ile korunmasız temas durumunda ilk olarak vücudun temas eden bölgesi cilt dezenfektanları ile temizlenmeli ve en kısa zamanda doktora müracaat edilmelidir. Hastalığa yakalananların karantinaya alınmasına gerek olmayıp sadece temel korunma önlemlerinin alınması yeterlidir (16-18,40). 2.Aşı Çalışmaları Asya da HFRS için hem hücre kültüründen hem de fare beyninden elde edilen inaktif aşılar geliştirilmiş ve insanlar üzerinde denenmiş olmasına Tablo 5. Dış ortamlarda alınması gereken önlemler (22,40,41) Kemirgen ve kemirgen yuvalarının bulunabileceği çalılık, otluk yarık-çatlakların çok olduğu bölgelerden uzak durulmalıdır. Kemirgenlerin sığınak olarak kullanabilecekleri malzemeler ve yiyecek kaynakları evlerden en az 30 m uzağa konulmalıdır. Evlerin etrafındaki 30 m çapındaki alan çim, çalı ve diğer sık otluklardan arındırılmalıdır. Toprak veya tahtadan yapılmış evlerin etrafı çatılarda kullanılan su sızdırmaz sac malzeme ile 30 cm yüksekliği ve toprağa 15 cm gömülecek şekilde kaplanmalıdır. Yeni inşa edilecek kulübe, barınak ve müştemilatlar çimentodan inşa edilmiş yüksek zemin üzerine oturtulmalıdır. Eğer mümkünse odun yığınları binalardan en az 30 m uzaklıkta oluşturulmalı ve bu yığınlar yerden en az 30 cm yükseklikte tutulmalıdır. Tahıl ve hayvan yemleri kemirgenlerin nüfuz edemeyecekleri yerlerde saklanmalıdır. Evlerin etrafında kemirgenlerin ilgisini çekebilecek yiyecekler bulundurulmamalı, su ve gıdalar kemirgenlerin nüfuz edemeyecekleri yerlerde saklanmalıdır. Saman balyaları paletler üzerinde depolanmalı ve saman yığınlarının içine rodentisit ile kemirici tuzakları yerleştirilmelidir. Evcil hayvanların yiyecekleri evlerin etrafına kontrolsüz bir şekilde bırakılmamalıdır. Çöpler kemirgenlerin nüfuz edemeyecekleri kaplarda biriktirilmeli ve bu kaplar yerden en az 30 cm yüksekte bulundurulmalıdır. Kemirgenlere yuva olabilecek çöp, terkedilmiş taşıtlar, atılmış lastikler ve buna benzer malzemeler evlerin etrafından uzaklaştırılmalıdır. Evlerin etrafındaki 30 m çapındaki alanda devamlı olarak yem takılmış kemirici tuzakları bulundurulmalıdır. Dış ortamlarda ulusal otorite tarafından onaylı rodentisitler kullanılmalıdır. Ancak; tabiata zarar verecek ve hedef olmadığı halde diğer hayvanların da ölmesine neden olabilecek tarzda yaygın rodentisit kullanımından kaçınılmalıdır rağmen hiçbirisi Dünya Sağlık Örgütü tarafından onaylanmamıştır. Bu aşıların kullanımı geliştirildikleri ülkeler ile sınırlı kalmıştır. Lisans alamayan bu aşılar; batı ülkelerinde, içeriklerindeki myelin basic protein in otoimmün ensefalite neden olma potansiyeli taşıdıkları gerekçesi ile pek kullanım alanı bulamamıştır. Kore de geliştirilen Hantavax isimli HTNV aşısı, son 10 yıldır satışta olmasına rağmen herhangi bir ciddi yan etki bildirilmemiştir. Çin de 84

9 geliştirilen HTNV ve SEOV ne karşı kullanılan dört farklı aşı mevcut olup %90 nın üzerinde koruyuculuk geliştirdiği bildirilmiştir. Halen Amerika da moleküler aşı geliştirme çalışmaları devam etmektedir (42,43). Avrupa da aşı çalışmaları; HFRS olgularının büyük kısmından sorumlu olan PUU virüsünün gerek hücre kültüründe izole edilmesindeki zorluklar gerekse fare beyninden elde edilen aşıların kullanımdan kaynaklanan endişeler nedeniyle istenen düzeyde değildir. Aynı zamanda Avrupa da HFRS nun bir diğer nedeni olan DOB ile PUU virüsleri arasında çok az antijenik yakınlık bulunduğundan, birine karşı gelişen bağışıklık diğerine karşı koruma sağlamamaktadır. Bu nedenle Avrupa için geliştirilecek aşının her iki virüsü de içermesi gerekmektedir (43). SONUÇ Etkeni dünyada henüz 1976 yılında izole edilmiş olmasına rağmen, hantavirüs ile ilişkili klinik tanımlamalar oldukça eskiye dayanmaktadır. Virüsün çok yeni saptandığı Türkiye de ileriki zamanlarda bildirimlerin artacağı değerlendirilerek bu konuda uyanık olunmalıdır. Çevresel faktörler (Global iklim değişikliği vb) kemirgenlerin coğrafik dağılımını, sayısını ve virüs taşıyıcı özelliklerini ve dolayısı ile hantaviral hastalıkların epidemiyolojisini etkileyebilir. Hantavirüsler tüm dünyada yaygın olarak görülmekle beraber bazı virüs tiplerinin dağılımı bazı bölgelerle sınırlıdır. Daha duyarlı ve daha hızlı tanı koyabilen testlerin geliştirilmesi ve sağlık personelinin bu konudaki farkındalığının arttırılmasıyla hantaviral hastalıkların daha kolay tespit edilmesini sağlayacaktır. Spesifik tedavi ve korunmada etkili bir aşının geliştirilmesi için önümüzde daha uzun bir yol vardır. Kemirgen ve kemirgen sekresyonları ile temastan kaçınmanın korunmada en etkili yol olduğu akıldan çıkarılmamalıdır. KAYNAKLAR 1 Lee HW. Hantaviruses: An Emerging Disease. Phil J Microbiol Infect Dis. 1996; 25(1): Johnson KM. Hantaviruses: history and overview; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2001; 256: Lee HW. Epidemiologic Feature of Korean Haemorhagic Fever and Research Activities on This Disease in The Republic of Korea. WHO Report. WPR/WG/RPD (HFRS)/ , p Bridson E. The English sweate (Sudor anglicus) and Hantavirus pulmonary syndrom. J Med Microbiol. 2000; 49(7): Hart CA, Bennett M. Hantavirus infections: epidemiology and pathogenesis. Microbes and Infections. 1999; 1: CDC. Update: hantavirus pulmonary syndrome-- United States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1993; 42(42): Haznedaroğlu T, Doğancı L, Gün H, Lee HW. Investigation of Hantavirus seroprevalans in Turkish soldiers by high density particle agglutination method. Antalya. 26th Congress of Turkish Microbiology Society, 1994, p Kavukçu S, Türkmen M, Salman Ş, Soylu A, Çamsan T. Ege Bölgesinde Hantavirüs İle İlişkili Nefropati Riski Nedir? Turk Nephrology, Dialysis and Transplantation Journal. 1997; 6(spl.3-4): Öktem MA. Hantavirüs ve kene ile bulaşan ensefalit virüsü enfeksiyonları. Ankem Derg. 2009; 23: Laakkonen J, Kallio-Kokko H, Öktem MA, Blasdell K, Plyusnina A Niemimaa J, et all. Serological Survey for Viral Pathogens in Turkish Rodents. Journal of Wildlife Diseases. 2006; 42(3): Çelebi G, Sönmez M.Hantavirus infections in Turkey. Flora. 2009; 14(4): Jonsson GB, Schmaljohn SC. Replication of Hantaviruses. Eds.: Scmaljohn SC, Nichol ST: Hantaviruses. Berlin. Springer-Verlag Press, 2001, p Lednicky JA. Hantavirus: a short review. Arch Pathol Lab Med. 2003; 127: McCaughey C, Hart CA. Hantaviruses. J Med Microbiol. 2000; 49(7): Makela S, Mustonen J, Ala-Houhala I, et all. Human leukocyte antigen-b8-dr3 is a more important risk factor for severe Puumala hantavirus infection than the tumor necrosis factor-alpha (-308) G/A polymorphism. J Infect Dis. 2002; 186(6): Muranyi W, Bahr U, Zeier M, Van der Woude F J. Hantavirus infection. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16(12): Mackenzie J, Plant A. Hantaviral Diseases. Eds.: Heyman ED: Control of Communicable Disease Manua. 18th edition. Balitmore. United Book Press, 2004, p Zhenqiang BI, Formenty PBH, Roth CE. Hantavirus Infection: a review and global update. J Infect Developing Countries. 2008; 2(1):

10 19 Heyman P, Vaherii A, Lundkvist A, Avsic-Zupanc T. Hantavirus infections in Europe: From virus carriers to a major public-health problem. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009; 7(2): Mulic R, Ropac D, Gizdic Z, Sikic N. What is new in the epidemiologic characteristics of hemorrhagic fever with renal syndrome in Croatia? Acta Med Croatica. 2003; 57(5): Hukic M, Kurt A, Torstensson S, Lundkvist A, Wiger D, Niklasson B. HFRS in North Bosnia. Lancet. 1996; 347(8993): Pan American Health Organization. Hantavirus in the Americas: Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention, and Control. us-americas.htm [Erişim tarihi: 15 Nisan 2010]. 23 Klempa B, Fichet-Calvet E, Lecompte E, et all. Hantavirus in African Wood Mouse, Guinea. Emerg Infect Dis. 2006; 12(5): Ertek, M, Buzgan T. An outbreak caused by hantavirus in the Black Sea Region of Turkey, January-May Eurosurveillance. 2009; 14(20): Vapalahti O, Mustonen J, Lundkvist A, Henttonen H, Plyusnin A, Vaheri A. Hantavirus infections in Europe. The Lancet Infect Dis. 2003; 3(10): Kallio ER, Klingstrom J, Gustafsson E, Manni T, Vaheri A, Henttonen H. A Prolonged survival of Puumala hantavirus outside the host: evidence for indirect transmission via the environment. J Gen Virol. 206; 87(8): Enria D, Padula P, Segura EL, Pini N, et all. Hantavirus pulmonary syndrome in Argentina. Possibility of person to person transmission. Medicina (B Aires). 1996; 56(6): Lazaro ME, Cantoni GE, Calanni LM, et all. Clusters of hantavirus infection, southern Argentina. Emerg Infect Dis. 2007; 13(1): Schutt M, Meisel H, Kruger DH, Ulrich R, Dalhoff K, Dodt C. Life-threatening Dobrava hantavirus infection with unusually extended pulmonary involvement. Clin Nephrol. 2004; 62(1): Settergren B. Clinical aspects of nephropathia epidemica (Puumala virus infection) in Europe: a review. Scand J Infect Dis. 2000; 32(2): Schmaljohn C, Hjelle B.Hantaviruses: A global disease problem. Emerg Infect Dis. 1997; 3(2): Peters CJ. Hantavirus Pulmoner Syndrome in the Americas. Eds.: Scheld WM, Craig WA, Huges JM: Emerging Infections. Washington D.C. ASM Press, 1998, p Hujakka H, Koistinen V, Kuronen I, et all. Diagnostic rapid tests for acute hantavirus infections: specific tests for Hantaan, Dobrava and Puumala viruses versus a hantavirus combination test. J Virol Methods. 2003; 108(1): Kallio-Kokko H, Vapalahti O, Lundkvist A, Vaheri A. Evaluation of Puumala virus IgG and IgM enzyme immunoassays based on recombinant baculovirus-expressed nucleocapsid protein for early nephropathia epidemica diagnosis. Clin Diagn Virol. 1998; 10(1): Crowley MR, Katz RW, Kessler R, et all. Successful treatment of adults with severe Hantavirus pulmonary syndrome with extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care Med. 1998; 26(2): Novo R, Gagnadoux MF, Le Guenno Y, et all. Chronic renal failure after Puumala virus infection. Pediatr Nephrol. 1999; 13(9): Custer DM, Thompson E, Schmaljohn CS, Ksiazek TG, Hooper JW. Active and passive vaccination against hantavirus pulmonary syndrome with Andes virus M genome segmentbased DNA vaccine. J Virol. 2003; 77(18): Hooper JW, Ferro AM, Wahl-Jensen V. Immune Serum Produced by DNA Vaccination Protects Hamsters Against Lethal Respiratory Challenge with Andes Virus. J Virol. 2008; 82(3): Mertz GJ, Miedzinski L, Goade D, et all. Placebocontrolled, double-blind trial of intravenous ribavirin for the treatment of hantavirus cardiopulmonary syndrome in North America. Clin Infect Dis. 2004; 39(9): United States of America, Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention. Hantavirus infectionsouthwestern United States: Interim recommendations for risk reduction. Morbidity and Mortality Weekly Report. 1993; 42: ii Yılmaz N. Hantavirüslerden Korunma. Refik Saydam Hıfzısıhha Merkez Başkanlığı. ntent&task=view&id=1380&itemid=483 [Erişim tarihi: 15 Nisan 2010]. 42 Schmaljohn C. Vaccines for hantaviruses. Vaccine 2009; 27(supl 4): Maes P, Clement J, Van Ranst M. Recent aproaches in hantavirus vaccine development. Expert Rev Vaccine 2009; 8(1):