LENFOMA TEDAVİSİNDE MONOKLONAL ANTİKORLAR: HEMATOLOJİDE BİYOTEKNOLOJİK ÜRÜNLER VE BENZERLERİ (BİYOBENZERLER)

Transkript

1 LENFOMA TEDAVİSİNDE MONOKLONAL ANTİKORLAR: HEMATOLOJİDE BİYOTEKNOLOJİK ÜRÜNLER VE BENZERLERİ (BİYOBENZERLER) Dr. Serdal KORKMAZ Sağlık Bilimleri Üniversitesi Kayseri Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği 22 Aralık 2016

2 SUNUM PLANI Genel Tanımlar - Biyolojik ürün nedir? - Biyobenzer ilaç nedir? - Biyoeşdeğer ilaç nedir? Biyolojik İlaç Üretim Basamakları? Biyobenzer İlaç Üretim Basamakları? - İmmünojenisite - Ekstrapolasyon - Değiştirilebilirlik ve Otomatik İkame - Farmakovijilans EMA, FDA, WHO rehberlerinin biyobenzerlere bakış açısı Karşılaştırmalı Çalışması Olmayan Biyolojik Ürünler (NCB)! ÖZET

3 ORİJİNAL İLACIN GELİŞTİRİLME / ONAYLANMA AŞAMALARI 1.Drug Discovery and Clinical Research.By SK Gupta, JP Medical Ltd, Jun 1, 2011 ISBN ,

4 BİYOTEKNOLOJİK (BİYOFARMASÖTİK / BİYOLOJİK) ÜRÜN? Canlı organizmalardan (bitki ve hayvan hücreleri, bakteri, virus, mantarlar) re-kombinant DNA (rdna) teknolojisi, kontrollü gen ekspresyonu, antikor metodları gibi biyoteknolojik yöntemler kullanılarak elde edilen protein ya da polipeptid yapıda biyolojik tıbbi ürünlerdir. Biyolojik ilaçların çoğu yüksek düzeyde saflaştırılmış proteinlerdir. Biyolojik ajanlar veya biyolojikler büyük ve komplex bir yapıya sahip olduklarından tam anlamıyla bir kopyasını yapmak mümkün değildir.. Örnek olarak; mabs ve büyüme faktörleri 1.Revers L, et al. CPJ/ RPC 2010;143:

5 Biyolojik Ürünlerin Üretim Süreci Oldukça Karmaşık.. 1.Kuhlmann M, et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:v4-v8

6

7 Basit biyolojik ve Kompleks biyolojik ajanların karşılaştırılması Moleküler karmaşıklık Basit biyolojik (örn: GSF) Basit yapı Kompleks Biyolojik (örn: Rituksimab) Büyük ve Kompleks yapı Etki mekanizması İyi anlaşılmıştır Karmaşık Tedavideki yeri Palyatif tedavi Küratif tedavi Sonlanım noktası Değerlendirmesi kolay (nötrofil sayımı) Değerlendirmesi zor ve uzun (PFS,OS)

8 BİYOBENZER İLAÇ? Önceden ruhsatlandırılmış bir referans/orijinal biyolojik ilaca, klinik ve klinik olmayan parametreler yönünden benzer şekilde geliştirilen ve benzer olduğu onaylanan ilaçtır. Biyobenzer ilaç, biyoeşdeğer ilaç ile karıştırılmamalıdır!! 1. Cortes J, et al. Breast Cancer Res Treat 2014;144:

9 Biyoeşdeğer (Jenerik) ilaç? Jenerik ilaçlar orijinal ilaçlarla aynı özelliklere sahip olan, hasta üzerinde aynı tedaviyi sağlayan ve orijinal ilaçların koruma süreleri bittikten sonra satışa sunulan ürünlerdir. Araştırıcı (innovator) firma tarafından geliştirilerek pazara verilen orijinal ilaçlar referans alınarak jenerik (eşdeğer) ilaçlar üretilir. Orijinal ilaç ile aynı etken maddeyi, aynı dozlarda içeren ancak farklı kuruluşlar (firmalar) tarafından üretilen bir ilacın orijinal ilaç yerine reçete edilebilmesi için biyoeşdeğerliğinin kanıtlanması gereklidir.

10 Biyoeşdeğer (Jenerik) ilaç? Jenerik (eşdeğer) ilaçlar kimyasal sentezle üretilmiş, kimyasal olarak sabit yapıda, küçük moleküllerdir. Biyobenzerler ise biyoteknolojik ürünler olup canlı organizmalar tarafından üretilmektedir. Molekül yapıları çok büyük ve karmaşıktır. Bu yüzden biyobenzerler, jenerik ürün olarak kabul edilemezler ve original ürünler ile karşılaştırma yöntemleri farklıdır.

11 GELENEKSEL KİMYASAL İLAÇLARLA BİYOLOJİK İLAÇLAR ARASINDAKİ FARK Küçük stabil yapı KİMYASAL BİYOLOJİK Orta ila çok büyük yapı, daha az stabil Sentetik moleküllerdir. Genelde doğal olarak bulunmaz Kimyasal reaksiyonlar aracılığıyla üretilir Yaklaşık 50 in-proses kalite testi İnsan vücudunda doğal olarak oluşan, önemli proteinlerle birçok benzerlik İnsan, hayvan ya da bakteriyel kökenli hücre kültürleri gibi değiştirilmiş canlı hücrelerden üretilir Yaklaşık 250 in-proses kalite testi Genelde birkaç gün içinde üretim Uzun üretim döngüleri (haftalar/aylar) Oda sıcaklığında uzun süre saklandığında genelde oldukça stabildir Sıklıkla ağızdan alınır Küçük stabil yapı ve basit imalat prosesi; Tam, birebir kopyası üretilebilir. Genelde soğutucuda saklanmalı; üretim ve saklama sırasında sıcaklık değişiklikleri etkililiği / güvenliliği etkileyebilir Büyük boy ve bileşimleri nedeniyle genelde enjeksiyon yoluyla uygulanır Son derece karmaşık imalat prosesi; tam bir kopyası üretilemez, ancak benzeri üretilebilir. 1. Nacak M et al, J Clin Anal Med 2012;3(2): 251-6

12 BİYOBENZER İLAÇLAR Onay almış ilk biyobenzerler (Bb) destek tedavisi amacıyla kullanılan büyüme faktörleridir.. Avrupa da 2007 yılında epoetin alfa ve filgrastim.. (günümüze kadar 16 Bb ürün EMA tarafından onaylandı) ABD de 2015 yılında filgrastim.. Kanser tedavisinde kullanılan bazı mab için patent süresi Avrupa da doldu ve ABD de de dolmak üzere.. Kısacası, iştah kabartıcı bir şekilde Bb üretimi kapıda 1. Cortes J, et al. Breast Cancer Res Treat 2014;144:

13

14 Bb ilaç üretim basamakları Biyobenzer üretim proğramının hedefi, Bb in orijinal/referans ürüne yüksek oranda benzer olduğunun ortaya konulmasıdır.. Referans biyolojik ürünün kompleks yapısı ve formülüne ulaşım imkanı olmaması nedeniyle reverse (zıt=ters) mühendislik yoluyla orijinal moleküle yüksek oranda benzeyen Bb i üretilir.. (Puzzle çözmek gibi veya bozup yeniden yapmak gibi bir işlem) Bb ilacın kabul süreci de EMA, FDA ve WHO nun önerileri doğrultusunda gerçekleşir.. Her bir basamaktaki verilerin kapsamı ve içeriği titizlikle takip edilmekte ve kanıta dayalı olarak yürütülmektedir.. Herhangi bir basamaktaki uyumsuzluk ajanın Bb olma ihtimalini ortadan kaldırmaktadır.. Örneğin; rituximab Bb çalışmalarından Samsung un SAIT101, Celltrion un CT-P10 Phase I ve Teva nın TL011 (in rheumatology) geçici veya kalıcı olarak durdurulmuştur.

15 Bb ilaç üretim basamakları

16 BİYOBENZER İLAÇ ÜRETİM BASAMAĞINDAKİ METODLAR FARKLI OLABİLİR 1. Nacak M et al. J Clin Anal Med 2012;3(2): 251-6

17 Bb ilaç üretiminde hasta populasyonu Rehberlerin önerisi doğrultusunda Bb klinik çalışmalarında sensitif ve homojen hasta populasyonuna yer verilmektedir. Amaç; etkinlik, güvenlik, immunojenisitede ortaya çıkan bir potansiyel farklılığın hasta populasyonuna değil de Bb e bağlı olduğunu gösterebilmek.. Homojen populasyon denildiğinde; çalışma populasyonundaki hastaların tm evresinin, hastalık ciddiyeti ve tedavi basamağının aynı evre olması Sensitif populasyon denildiğinde; çalışma populasyonunda molekülün klinik ilişkili fonksiyonlarındaki küçük değişiklikleri dahi erken saptamaya elverişli olması.. Bunun için de; 1- Referans ürünün temel çalışmasından bir alt grubun seçilmesi veya 2- Kombinasyondan ziyade tek ajanın etkinliğinin değerlendirilmesi Ancak, bu her iki terim de halen tartışılıyor..

18 Bb ilaç üretimi ve yanıtlar Kanser alanındaki orijinal ilaç çalışmalarında primer endpoint olarak ya OS ya da PFS veya DFS kullanılmakta.. OS; randomizasyondan ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanabilir ve direkt klinik etkinliği gösteren altın standart tek parametre.. Ancak, diğer yanıtlara nazaran OS elde etmek daha güç.. Çünkü, daha geniş hasta serilerine, daha uzun zaman ve maliyete neden oluyor.. Bu da potansiyel olarak etkili bir ajanın gecikmeli olarak pazara girişine neden olmakta.. EMA a göre de; OS/PFS gibi yanıtlar, referans ajan ile Bb ürünü kıyaslamak açısından uygun değil.. Çünkü, tm yükü, ECOG, daha önce alınan tedaviler, zemindeki hastalıklar gibi bir takım faktörler nedeniyle bu yanıtlar etkilenebilmekte ve her iki ürün arasında kıyas yapmayı zorlaştırmaktadır.. Unutmayalım ki, karşılaştırma çalışmalarında hedef; Bb in referans ürünle benzer etkinlik ve güvenliğe sahip olup olmadığını ortaya koymaktır. Referans ürün ile yukarıda bahsi geçen yanıtlar zaten önceden elde edilmiştir. Bu nedenle ORR (CR veya PR elde edilen hastaların oranı) gibi yanıtlara, Bb in klinik etkinliğini değerlendirmek için daha çok itibar edilmekte..

19 Bb ilaç üretimi ve yanıtlar ORR ile OS ve PFS in de her zaman ve her hastalık için birbirleriyle örtüştüğünü de söylemek pek mümkün değil Yine de PFS, ORR e göre daha sensitif bir endpointdir, ancak klinik çalışmanın süresini uzatmaktadır. Bb için EMA nın önerisi primer endpoint olarak aktiviteyi daha sensitif ortaya koyabilmek adına ORR kullanılması yönünde.. Son onay için de en az bir veya iki karşılaştırmalı klinik çalışma gereklidir. Bu çalışma veya çalışmalardan en az biri; Bb in güvenilir, saf ve klinik olarak etkili olduğunu ortaya koyacak immunojenisite, farmakokinetik veya farmakodinamik değerlendirme verilerini ortaya koymalıdır..

20 İMMÜNOJENİSİTE? Vücuda giren immünojenin immün yanıtı tetikleyerek antikor oluşturma riskidir.. Antikor oluşumu sonucunda ortaya çıkabilecekler ise; yan etki, etkisizlik İmmünojenisite Kliniğe yansımayacak kadar hafif Küçük Moleküllü Biyolojik İlaçlar Küçük boyutları nedeniyle immün sistem tarafından tanınmaları zordur Potansiyel olarak ölümcül Büyük Moleküllü Biyolojik İlaçlar Büyük yapıları ve kompozisyonları gereği immün yanıtı tetikleme potansiyeli 1. Sharma B et al. Biotechnology Advances 2007;25:

21 İmmunojenisite İmmunojenisite preklinik çalışmalar ile öngörülemez ve spesifik hedef populasyonda klinik olarak değerlendirilmelidir. İmmunojenisite değerlendirilirken mümkün olduğunca daha önceden referans ürünü kullanmış hastaların çalışmaya alımından kaçınılmalıdır.. (ilaca karşı Ab gelişmiş olma ihtimali) mab un dozu da önemlidir; çünkü, yüksek dozlarda mab lar ilaca karşı Ab gelişimini inhibe edebilir. Eğer klinik olarak mümkünse düşük dozda ilaç kullanımı kıyaslama açısından daha net bilgi verir.

22 EKSTRAPOLASYON? Her hangi bir endikasyonda gerekli deneylerle etkililiğini kanıtlamış bir biyobenzerin, ek klinik araştırmalara ihtiyaç duymadan başka bir endikasyonda kullanım izni almasına 'ekstrapolasyon' denir. 1. CHMP,EMA Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies non-clinical and clinical issues. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010, 12/06/WC pdf. Son erişim tarihi:

23 Ekstrapolasyon Orijininal ürün İnfliximab (Remicade); Crohn s hastalığı, ülseratif kolit, ankilozan spondilit, psöriasis, psöriatik artrit gibi bir takım hastalıklarda endikasyonu (+) İnfliximab Bb i olan Remsima R and Inflectra R sadece RA ve AS için onaylı olmasına rağmen EMA tarafından tüm endikasyonlarda kullanılmak üzere onay almıştır..!!! Kısaca, bir ajan belirli bir endikasyon için güvenilir ve etkili iken, bir başka endikasyonda aynı etkinliği gösteremeyebilir. Dolayısıyla, gelecek endişeler nedeniyle ekstrapolasyonun pek de arzulanan ve yaygınlaşması beklenen bir hadise olmadığı aşikardır

24 EKSTRAPOLASYON AÇISINDAN EMA GÖRÜŞÜ * Ekstrapolasyonun yapıldığı durumlarda neden daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmadan ekstrapolasyon yapıldığı bilimsel olarak açıklanmalıdır. * Bu bilimsel kanıtlar aşağıdaki kıstasları karşılamalıdır: Hastalıkların benzerliği (etiyolojik, patofizyolojik, klinik sunum, vb. açılardan) İlacın yayılım ve etki benzerliği (etki mekanizması, farmakokinetik ve farmakodinamik açıdan) Klinik etkililik ve güvenlilik hedeflerinin ulaşılabilirliği ve benzerliği 1. CHMP,EMA Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies non-clinical and clinical issues. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010, Son erişim tarihi:

25 DEĞİŞTİRİLEBİLİRLİK (INTERCHANGEABİLİTY)? Değiştirilebilirlik; bir ilacın, eşdeğer olduğu kanıtlanmış bir diğer ilacın yerine kullanılabileceğini gösteren bir ifadedir. Değiştirilebilirlik için bilimsel kanıt ve sağlık otoritesi onayı gereklidir. Jenerik ürünlerin, orijinal ürünler ile değiştirilebilir olduğu tüm dünyada kabul edilmektedir. Bb de değiştirilebilirlik için henüz rehber düzeyinde bir bilimsel kanıt olmadığından genelde öneri bazında değerlendirilmektedir. Değiştirilebilirliğin immunojenisite üzerine net etkisinin ne olduğu/olacağı da henüz açık kapılardan birisi FDA değiştirilebilirliğe standart getirmek amacıyla; - Referans üründe olduğu üzere, Bb in kullanıldığı her hastada aynı klinik sonucu ortaya koyacağı beklenmeli - Referans ürünle Bb ürün değiştirildiğinde, güvenlik veya etkinliğin azalması gibi riskler, sadece referans ürünün kullanılması ile ortaya çıkabilecek riskten daha büyük olmamalı

26 OTOMATİK İKAME (AUTOMATİC SUBSTİTUTİON)? Bir ürünün eczanede, doktor onayına ihtiyaç duyulmadan, orijinal ürünün yerine verilmesine 'otomatik ikame' denir. Biyobenzerlerin orijinal ürün ile otomatik olarak ikamesi (veya tam tersi) izlenebilirliğe ve farmakovijilans aktivitelerine zarar riski taşıyabilir. * Otomatik ikameye izin sağlık otoritesinin yetkisine bağlıdır. 1.Mellstedt H et al, Annals of Oncology 2008;19:

27 FARMAKOVİJİLANS? Pharmacon + Vigilancia (ilacın zararlı etkilerine karşı uyanık olmak) * Advers etkilerin ve beşeri tıbbi ürünlere bağlı diğer muhtemel sorunların (suistimal, zehirlenme, etkisizlik) saptanması, değerlendirilmesi, tanımlanması ve önlenmesi ile ilgili bilimsel çalışmalardır. * Hem orijinal ürün hem de Bb için onay alındıktan sonra da devam etmesi gerekli süreklilik arzeden bir basamaktır. * Tüm biyolojik ajan üretici firmaları (Bb üreticileri de dahil) post-marketing güvenlik izlem proğramı ve yan etki bildirimi gibi konuların takibi açısından primer sorumludur. 1.İyi Farmakovijilans Uygulamaları Kılavuzu.EK I TANIMLAR. erişim tarihi:

28 FARMAKOVİJİLANS TAKİBİ Sorumlu belli İkinci ilaca mı bağlı? Sorumlu önceki ilaç mı? Araya giren ilaç mı? İkisinin ardışık kullanılması mı? Sorumlu ilaçların hangisi?

29 Maliyet Bb üreticileri, orijinal ilacın üretimindeki bir takım basamakları otomatik olarak atlamasına rağmen (faz II çalışmaya gerek olmaması, her zaman hayvan çalışmalarının gerekli olmaması gibi) halen üretim maliyeti açısından hedefe ulaşabilmiş değil.. Ancak, teknoloji olarak kendilerini ciddi oranda geliştirmekteler.. Avantaj; pazarlama kısmında 2010 yılından bu yana en çok kullanılan 10 Bb in Avrupa sağlık sistemine 1.4 billion kazandırdığı Önümüzdeki 10 yılda ABD de Bb in sağlık sistemine 9-12 billion $ arasında kazandıracağı tahmin ediliyor..

30 Maliyet ülkeden ülkeye değişiyor, genelde Bb ler %20-80 arasında tasarruf sağlıyor Orijinal Fiyat Biyobenzer - Neupogen (Filgrastim) tek vial [Amgen] $ vs $ vs 13.5 $ - Tevagrastim (Filgrastim) tek vial [Teva] - Zarzio (Filgrastim) tek vial [Sandoz] - Eprex (Epoetin alfa) 30 IU (hem fix hem de kilo bazlı dozda) [Janssen] 7168 vs Binocrit (Epoetin alfa) 30 IU (hem fix hem de kilo bazlı dozda) [Sandoz] - Remicade (infliximab) 100 ml vial [Janssen/MSD] 419 vs Inflectra [Hospira] ve Remsima [Celltrion] (infliximab) 100 ml vial

31 EMA, FDA ve WHO; Biyobenzerlere Yönelik Rehberleri Biyobenzerler için detaylı bir ruhsatlandırma prosedürünü oluşturan ilk bölge Avrupa Birliği WHO Nisan 2010 da biyobenzerler için tavsiye niteliğinde olan kılavuzunu yayınladı, Temmuz 2016 da monoklonal antikorlara özel rehberini yayınladı. FDA ilk kılavuzunu 2012 de yayınladı da ABD de ilk monoklonal antikor romatoloji alanında onaylandı.

32 EMA bakış açısı; Non-klinik çalışmalar Non-klinik çalışmalar, klinik çalışmalardan önce yapılmalıdır Step 1 (in vitro): aşağıdaki özellikler değerlendirilir; - Binding to target antigen(s) - Binding to representative isoforms of the relevant three Fc gamma receptors (FcγRI, FcγRII and FcγRIII), FcRn and complement (C1q) - Fab-associated functions (e.g. neutralization of a soluble ligand, receptor activation or blockade) - Fc-associated functions (e.g. antibody-dependent cellmediated cytotoxicity, ADCC; complement-dependent cytotoxicity, CDC; complement activation) ortaya konulmalıdır.

33 EMA bakış açısı; Non-klinik çalışmalar Step 2: in vivo çalışma yapılmasına ihtiyaç var mı? sorusuna yanıt alınmalıdır. Eğer step 1 de karşılaştırma sonucu yeterli görülürse ve herhangi bir endişe ortada yoksa in vivo çalışma yapılmasına gerek yoktur. Ancak, aşağıdaki durumlarda yapılmalıdır; - Referans üründe tespit edilmemiş bir kalite özelliğinin varlığı (örn; yeni bir post-translasyonel modifikasyon yapısı) - Kalite özelliğinin, referans üründe ölçülenden daha farklı miktarlarda var olması - Formulasyonda farklılık olması

34 EMA bakış açısı; Non-klinik çalışmalar Step 3 (in vivo): eğer step 2 de değerlendirme sonucu in vivo çalışmanın gerekliliğine karar verilirse Bb in farmakokinetik ve/veya farmakodinamik ve güvenlilik özelliklerini ortaya koymak açısından planlanır. Bu basamakta doz toksisite çalışmalarının yapılması önerilmemektedir. Hayvanlarda immunojenisite değerlendirmesi, genelde insanlarda immunojenisiteyi predikte etmemektedir.

35 EMA bakış açısı; klinik çalışmalar Referans ürün ile Bb ürün mutlaka karşılaştırmalı klinik çalışmalar ile kıyas edilmelidir. Step 1 (farmakokinetik ve farmakodinamik): PK çalışmalar ile hedefe yönlenme, lineer ve non-lineer PK, yarılanma zamanı gibi özellikler ortaya konulur. PK çalışmalar PD çalışmalar ile birlikte yapılabilir. PD ile doz-konsantrasyon-cevap veya zaman-cevap ilişkisi ortaya konulmaya çalışılır. PD çalışmalar hele de küçük farklılıkları saptayabilecek hassasiyete sahipse daha değerli sonuçlar elde edilebilir.

36 EMA bakış açısı; klinik çalışmalar Step 2 (klinik etkinlik): randomize, çift-kör, paralel grup karşılaştırmalı klinik çalışmalar ile etkinlik değerlendirilir. Klinik güvenlik: Bb ile özellikle daha önceden referans üründe tesbit edilmiş advers reaksiyonların sıklığı, ciddiyeti ve tipi açısından karşılaştırma yapılmalıdır. Tüm bu basamaklar total olarak kanıta dayalı olacak şekilde değerlendirilerek Bb in onay alıp almayacağı belirlenmektedir.

37 FDA ve WHO gözünden Bb FDA ve WHO da aslında EMA ile aynı görüşte.. Kısaca her iki klavuz da; Bb in yapısal ve fonksiyonel özellikleri ortaya konmalı non-klinik testler yapılmalı insan PK ve PD verileri elde edilmeli klinik immünojenisite verileri olmalı son olarak da karşılaştırmalı klinik çalışmalar yapılmış olmalı ki ben de total olarak değerlendireyim ve onaylayayım diyor..

38 TÜRKİYE KILAVUZU Tam ve bağımsız ürünün dosya bilgileri referans ürünle karşılaştırılması Tam ve bağımsız ürünün dosya bilgileri referans ürünle kapsamlı olarak karşılaştırılması Tam ve bağımsız ürünün dosya bilgileri Kısaltılmış program, molekülün karmaşıklığına bağlı olarak subkronik toksisite çalışması (4 hafta), Lokal tolerans, FK/FD çalışması Klinik öncesi tam çalışma Biyoeşdeğerlilik çalışması Faz I;FK/FD çalışması (farmakokinetik/farmakodinamik) Faz II çalışması gerekmemektedir. Faz III çalışması (Gerektiğinde her bir endikasyonda ) Risk Yönetim Planı Faz I çalışması Faz II çalışması Faz III çalışması (Tüm endikasyonlarda) Risk Yönetim Planı FK: Farmakokinetik FD: Farmakodinamik 1. Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

39 Karşılaştırmalı Çalışması Olmayan Biyolojik Ajanlar [Non-Comparable Biologics (NCB)] Bb ajan ile intended copies (non-comparable biologics = NCB) kavramları birbirine karıştırılmamalı Onaylı orijinal biyolojik ürün ile direkt olarak karşılaştırılabilirlik analizleri yapılmayan kopya biyolojik ürünlerdir. Kılavuzlarda belirtilen kalite, güvenlilik ve etkililik gibi temel alanlarda onaylı referans ürüne benzerlik göstermemektedir. NCB ile referans biyolojik ürün arasında kafa kafaya karşılaştırmalı çalışma olmayabileceği gibi, bazı durumlarda NCB ler orijinal ürünün etkililik ve güvenlilik verilerini kullanmaktadır. Bazı ülkelerde bulunan bu kopyaların karşılaştırılmalı çalışmalarının olmadığı, Bb olduğunun kanıtlanmadığı ve EMA-FDA-WHO gibi düzenleyiciler tarafından onayının bulunmadığı unutulmamalıdır Nisan 2007 de, Dr. Reddy s Laboratories (Hyderabad, India) rituximab Bb i olduğunu iddia ettikleri Reditux u Hindistan, Bolivya, Şili ve Peru da piyasaya sürdü, ancak, bu molekül gerçek bir Bb olmadığından EMA ve FDA tarafından onaylanmadı.

40 ÖZET

41 ORİJİNAL VE BİYOBENZER MOLEKÜLLER İÇİN KLİNİK ÇALIŞMA GEREKLİLİKLERİ Biyobenzer Orijinal Hassas ve homojen Hasta Popülasyonu Herhangi bir hasta popülasyonu Orijinal ürünle karşılaştırma Klinik Tasarım Standart tedaviye karşı üstünlük Sonlanım noktaları (ORR) Çalışma sonlanım noktaları Sonlanım noktaları (OS ve PFS) Orijinal ile benzer güvenlilik profili Güvenlik Tedavi standardına karşı kabul edilebilir risk-yarar profili Orijinal ile benzer immunojenisite profili İmmunojenisite Tedavi standardına karşı kabul edilebilir risk-yarar profili Bilimsel gerekçesi varsa mümkün Ekstrapolasyon Mümkün değil /Her bir endikasyon için klinik çalışma gereklidir 1 Cortes J, et al. Breast Cancer res Treat 2014;144:

42 Biyobenzer İlacın Onaylanma Aşamaları Düzenleyici Kurumların Karşılaştırılması EMA AB tarafından geliştirilmiş bir yaklaşım Üye ülke seviyesinde karar verilir. AB INN sistemini kullanmaktadır fakat diğer biyolojik ürünlerden ayırt edilebilmesi için ek olarak ticari ismin kullanılmasını tavsiye etmektedir. Orijinal ürün AB de ruhsatlı olmalıdır fakat AB-dışı ruhsatlı rakibini kullanmak mümkündür. WHO AB ilkelerini takip ediyor, monoklonal antikorlara özel klinik ve klinik-dışı kılavuz yayınlamıştır. WHO kılavuzunda değinilmemiştir. Her birim durum için bilimsel olarak temellendirildiğinde izin verilir. Ruhsat öncesi ve sonrası insanlarda incelenmelidir. WHO kılavuzu uyarınca AB ve ABD de bütün ürünler için farmakovijilans takibi gereklidir. Orijinal ürün tam dosya bazlı ruhsatlı olmalıdır. FDA Ürüne özel kılavuzun olmaması dışında AB ye benzer bir yaklaşım. Değiştirilebilirlik biyobenzerlikten daha yüksek bir standarttır. Pazardaki yan etkilerin farklılaştırılması süreci için yeterli takip gerekmektedir fakat bu durumu detaylandırılmamış.. ABD-dışı veriler ABD deki ruhsatlı ürün ile ilişki olarak kabul edilebilir. WHO ya Özgü FDA e Özgü EMA ya Özgü Genel Kılavuz 1.WHO. Guidelines on biosimilars EMA. Overaching guideline on biosimilars 2014: CHMP/437/04 Rev 1. 3.EMA. Guideline on immunogenicity 2007: EMEA/CHMP/BMWP/14327/ FDA. Guidance on biosimilarity FDA. Guidance on quality 2015:Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic Protein Product to a Reference Product 6.FDA. Draft guidance, Q&A on BPCI Act

43 ORİJİNAL BİYOLOJİK VS BİYOBENZER ADAYI VS NCB Orijinal İlaç Benzer Biyolojik İlaç Karşılaştırmalı Çalışması Olmayan Biyolojik İlaç Kalite Tüm kalite testleri Tüm kalite testleri + karşılaştırmalı benzerlik testleri Kalite testlerinin kapsamı bilinmemektedir. Orijinal ilaca benzerliği gösteren testleri içermeyebilir Güvenlilik İmmünojenisiteyi de içeren klinik ve klinik-dışı güvenlilik verileri Biyobenzerlik iddiasını destekleyen, immünojenisite değerlendirmesini içeren klinik ve klinik-dışı güvenlilik verisi. Çalışmalar orijinal ve benzer arasında karşılaştırmalı olarak tasarlanır. Güvenlilik verisinin kapsamı bilinmemektedir. Orijinal biyolojik ilaca benzerlik değerlendirmelerini içermeyebilir. İmmünojenisite verisi oldukça kısıtlı olabilir veya hiç bulunmayabilir. Etkililik Başlıca etkililik çalışmalarından alınan tüm veriler Karşılaştırmalı farmakokinetik, farmakodinamik ve etkililiği içeren karşılaştırmalı klinik program hedeflenir, İstatistiki gücü orijinal ilaç ile noninferiorite veya eşdeğerliği gösterecek şekilde tasarlanır. Klinik data içermeyebilir veya oldukça kısıtlı olabilir. Çalışmalar referans ilaç ile noninferiorite veya eşdeğerliği gösterecek güçte olmayabilir. Çalışmalarda orijinatör referans ürün yer almayabilir. 1 IFPMA Policy Statement: Non-comparable Biotherapeutic Products

44 Onaya giden süreç orijinal ürün için de Bb için de kolay değil, zorlu bir süreçtir.. Monoklonal antikorların geliştirilme süreci preklinik ve klinik çalışmaları ayrıca ruhsat sonrası risk değerlendirme programlarını kapsayacak şekilde olmalıdır. Bb ajanın, orijinal biyolojik ilaçla arasında güvenlik, saflık ve etkililik açısından anlamlı bir farklılık yoktur.. (EMA, FDA, WHO) Birçok ülkenin orijinal ilaca ulaşamadığı bilinen bir gerçek.. Sağlık sistemi açısından önemli bir tasarruf sağladığı da aşikar Bu nedenle; Bb in gelecekte kullanımına kesin gözüyle bakılabilir.. Rekabetin artacağı ve ilaç fiyatlarının yeniden düzenleneceği kesin Biz ne yapabiliriz?

45 SAĞLIK OTORİTESİ KLİNİSYENLER HASTA SEKTÖR MEDYA

46 TEŞEKKÜRLER..