Transplantasyon ve Genetik

Transkript

1 DERLEME Transplantasyon ve Genetik Yasemin SOYSAL, a Murat TOSUN b a Tıbbi Genetik AD, b Histoloji ve Embriyoloji AD, Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Afyonkarahisar Yazışma Adresi/Correspondence: Yasemin SOYSAL Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik AD, Afyonkarahisar, TÜRKİYE yasemin_soysal@yahoo.com ÖZET Hücrelerin, dokuların veya organların bir kişide veya iki kişi arasında bir yerden başka bir yere taşınması olarak tanımlanan transplantasyon modern tıbbın en önemli başarılarından birisidir. Genlerin transplante edilen dokuların kabul ve red edilmesinde rolü bulunmaktadır. Major Histokompatibilite Kompleksi (MHC) genleri moleküler seviyede vücudun kendinden olmayanı kendinden olandan ayırt etmesini sağlar. Akut organ reddini en aza indirmek için alıcı ve verici MHC tipleri açısından eşleştirilir. Alıcı ve verici çok iyi bir şeklide eşleştiği halde graft rejeksiyonunun olduğu vakalar da vardır. Gen yapısını değiştiren polimorfizm ve mutasyonların organ ömrü ve graft reddi üzerinde etkileri olabileceği önemli bir araştırma alanıdır. Anah tar Ke li me ler: Transplantasyon; polimorfizm, genetik; immünoloji; genetik; immünogenetik ABS TRACT Transfer of cells, tissues or organs from one site in an individual to another, or between two individuals is known as transplantation and it is one of the most important success of modern medicine. Genes have roles on the acceptance and rejection of transplanted organs. Major Histocompatibility Complex (MHC) genes at the molecular level allows the body to distinguish self than the non-self. To minimize acute organ rejection in the recipient and donor MHC types are matched. In spite of matching the recipient and donor MHC there are also cases that graft rejection occurs. Changes in gene structure like polymorphisms and mutations may have effects on graft survival and graft rejection and it is an important research area. Key Words: Transplantation; polymorphism, genetic; immunology; genetics; immunogenetics Tur ki ye Kli nik le ri J Gen Surg-Special Topics 2013;6(1):185-9 Copyright 2013 by Türkiye Klinikleri odern tıp insan ömrünü uzatacak teknik başarılara imza atmaktadır. Bu başarılardan birisi de bir insandan diğerine bütün bir organın veya dokunun başarılı bir şekilde nakledilmesidir. Transplantasyon hücrelerin, dokuların veya organların bir kişide veya iki kişi arasında bir yerden başka bir yere taşınması olarak tanımlanabilir. Transplant biyolojisi biliminde karşılaşılan ilk engel alıcı (recipient) ve verici (donor) arasındaki genetik farklılıktır. Alıcı ve verici arasındaki genetik ilişkiyi yansıtan dört temel transplant tipi vardır. Bunlar otograft, syngraft, allograft ve xenograft olarak adlandırılmışlardır. Günümüzde, en sık uygulanan transplantasyon formu Allograft olarak bilinen, aynı türün üyeleri içinde tek yumurta ikizi olmayan kişiler arasında doku ve organ transferidir. Turkiye Klinikleri J Gen Surg-Special Topics 2013;6(1) 185

2 Yasemin SOYSAL ve ark. TRANSPLANTASYONDA İMMÜNOGENETİK 1940 larda başlayan araştırmalar genetikçilere memelilerde bazı genlerin transplante edilen dokuların kabul veya red edilmesinde rolü olduğu yönünde ipuçları vermiştir. Bu gruptaki genler Major Histocompatibilty Complex (MHC) genleri olarak adlandırılmıştır. Transplantasyon uygulamalarında immün cevabın rolü çok önemlidir. Immün sistemin organizmayı yabancı moleküllere ve mikroorganizmalar karşı savunma ve yabancı molekülleri tanıma görevi başlıca doku uygunluk antijenleri yani MHC molekülleri tarafından gerçekleştirilmektedir. 1 Bu tip uygulamalarda hem doğal hem de kazanılmış bağışıklığın aktif hale gelmesi nedeniyle tedavi sonrasında hastanın immün sisteminin doku reddini önleyecek şekilde kontrol altında tutulması mutlaka gereklidir. Allograft transplantların uyumunda/reddinde MHC genleri tarafından kodlanan Class I ve Class II MHC molekülleri çok önem taşır. 2 Normal koşullarda esas görevi Antijen Sunucu Hücrelerde (APC) ve enfekte hücrelerde patojenin epitopunun T hücrelerine sunulması olan bu moleküller doku ve organ transplantasyonlarında benzer mekanizmaları aktive ederek verici-alıcı uyumsuzluğunda nakledilen dokudaki antijenlerin tanınmasına ve yok edilmesi için T-lenfositlere sunulmasında aracılık ederler. 3,4 Bu genlerin insandaki karşılığı Human Leukocyte Antigen (HLA) olup bu hücre yüzey molekülleri insanda 6. kromozomda yer alan 200 civarında gen tarafından kodlanırlar. 2-5 Kromozom üzerindeki MHC gen lokusu ürettikleri gen ürünleri ile dokularda ve organlarda doku reddi için hedef belirlenmesinde önemli rol oynarlar. HLA Class I molekülleri tüm nükleuslu hücrede bulunmaktadır ve HLA A, -B ve C tipleri vardır. Bu moleküllerin 2 polipeptid zinciri olup bunlardan α polipeptid zincirleri (α 1,α 2,α 3 ) MHC lokusu tarafından kodlanırken β 2 mikroglobulin ler kodlanmamaktadır. 3-5 Diğer yandan HLA Class II moleküller Dendritik hücreler (DC), B lenfositler, timus, epitelyal retiküler hücreler ve makrofajlarda bulunur. Bu moleküllerinde α ve β olmak üzere 2 polipeptid zinciri olup her ikisi de MHC gen lokusları tarafından kodlanırlar. T-helper (T h ) lenfositler yüzeyindeki CD4 antijeni ile MHC Class II moleküllerinin β 2 bölgesine tutunma özelliğine sahiptir. Diğer yandan T-cytotoxic (T c ) lenfositler MHC Class I moleküllerinin α 3 bölgesine CD8 yüzey molekülleri aracılığıyla tutunurlar 2. Bu moleküllerinde HLA-DP, -DM, -DOA, -DOB, -DQ ve DR tipleri vardır. 4,5 TRANSPLANTASYON VE GENETİK Transplantasyonda HLA uyumluluğu çok önemli olup dolaşımda anti-hla antikorların tespiti doku reddinin takibi için kullanılmaktadır. 2-6 Hızlı doku reddinde en önemli nedenin MHC gen uyuşmazlığı olduğu bilinmektedir. 2 Bu vakalarda daha ameliyat sırasında damar anastomozu yapılır yapılmaz nakledilen organın görünüşünde değişim ve bozulma dikkati çekebilir. 6 Diğer akut ve kronik red olaylarında ise transplantasyon sonrası uyumluluk olmaması durumunda, nakledilen doku veya organ konakçı bağışıklık sistemindeki MHC ler tarafından hemen tanınma başlar. Hemen sonrasında bu dokuda T c lenfositlerin etkisiyle hızlı bir parankimal ve endotelyal yıkım başlarken T h lenfositlerin etkisiyle damar geçirgenliği artışı ve mononükleer hücre göçü gözlenir. Bu hücreler içindeki başta makrofajlar olmak üzere tüm hücreler dokuda hızlı bir iskemi ve yıkımı başlatarak dokunun nekrozuna neden olurlar. Bununla birlikte, her ne kadar T hücre bağımlı doku reddi çok daha sık gözükse de antikor üretimine bağlı olarak doku reddi olan durumlarda söz konusudur. Bu vakalarda nakledilen dokudaki MHC lere karşı üretilen alloantijenler, kompleman sistemi katkısıyla birlikte doku reddine neden olurlar. 5,6 Doğal bağışıklık sürecinde APC ler içinde yer alan DC lerin nakledilen dokuda aktive olup alıcı lenf nodlarında kazanılmış bağışıklık sistemini aktive etmesi de doku reddinde önem arz eden bir durumdur. T hücreleri verici MHC moleküllerini direkt olarak APC leri aktive ederek veya indirekt olarak alıcı APC üzerindeki kendi MHC leri ile etkileşerek aktive edebilir. Bununla birlikte indirekt aktivasyon daha geç işleyen bir süreçtir. Dolayısıyla akut doku reddi durumunda direkt tanınma etkinken uzun süreli red durumunda indirekt tanınma daha önemlidir. 6 GENETİK KAVRAMLAR Gen, bir organizmanın fenotipini belirleyen başlıca fiziksel ve fonksiyonel birimdir. Genetik kod Adenin (A), Guanin (G), Sitozin (C) ve Timin (T) bazlarının şeker ve fosfat gruplarıyla birlikte oluşturdukları nükleotid dizisinden oluşmaktadır. DNA bazlarının dizisi her genin fonksiyonunu belirler. DNA dizisinde bir değişim (mutasyon) gen fonksiyonunu etkileyebilir ve organizmanın fenotipini değiştirebilir. Protein kodlayan genlerin ekspresyonu oldukça komplekstir ve üç temel basamağı içerir: transkripsiyon, ribonükleik asit (RNA) işlenmesi ve mrna nın son protein ürününe dönüşmesi. Gen ekspresyonu hücre içinde çok iyi bir şekilde kontrol edilmektedir ve hücrenin tipi ve fonksiyonuna göre hücre genlerinin sadece bir kısmını ifade etmektedir. Benzer şekilde genleri açmak ve kapamak işlemi olan gen regü- 186 Turkiye Klinikleri J Gen Surg-Special Topics 2013;6(1)

3 TRANSPLANTASYON VE GENETİK lasyonu normal gelişimin önemli bir parçasıdır ve genlerin organizmanın farklı gelişim basamaklarında farklı şekillerde ifade edilmesine izin verir. 7 İnsan popülasyonunda DNA dizisi %99.9 oranında özdeştir, %0.1 oranındaki fark bireylerin birbirlerinden farklı olmasını sağlamaktadır. Polimorfizm bireyler arasında normal varyasyonlara yol açan genomda kalıtılabilir farklılıklardır. Bu genetik varyasyonların çoğu fenotipi etkileyebilir, hastalığa neden olmaz ancak hastalığa yatkınlık nedeni olabilirler. Bir DNA değişikliğinin polimorfizm olarak adlandırılabilmesi için ilgili popülasyonda en az %1 oranında görülmesi gerekmektedir. Polimorfizme örnek olarak ABO, Rh kan grubu, insan lökosit antijen sistemi (HLA) verilebilir. 8 Daha az sıklıkla görünen mutasyonlar ise, protein yapı ve fonksiyonunu değiştirerek hastalığa neden olabilirler. 7 Bir kromozom zincirinde tek bir nükleotidin bir diğeriyle yer değiştirmesi sonucunda oluşan mutasyonlar tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olarak adlandırılırlar. 7 İnsanlarda en sık gözlenen polimorfizm tipi olan SNP ler kişinin bir hastalığa yatkınlığını veya ilaçlara verdiği cevabı etkileyebilirler. 8 Günümüze kadar yaklaşık 25 milyon sık ve nadir görülen SNP dbsnp bilgi bankasında rapor edilmiştir. 7 TRANSPLANTASYON VE GENETİK ETKİLER Transplantasyon sonrası doku reddi konusunda son on yılda belirgin iyi gelişmeler olmasına rağmen allograftın uzun vadeli ömrü konusunda halen yeterli iyileşme olmadığı görülmektedir. 9 Vericinin organlarının kalitesini etkileyen proteinlerin üretilmesi, nakledilen organların reddi ve immünosupresif ilaçlara verilen cevap genetik kontrol altındadır. 7 Bu nedenle, az, çok veya anormal protein üretimine neden olan genetik markerların belirlenmesi verici ve alıcının karşılaştırılmasında (matching) veya immünosupresif tedavinin dozunun belirlenmesinde önemli olabilir. 7 Son yıllarda yapılan pek çok araştırmada sitokinler, büyüme faktörü ve denetim (effector) moleküllerin gen polimorfizmleri ile böbrek, karaciğer, kemik iliği ve kalp transplantasyonunda, transplantasyonun çeşitli parametreleri olan akut rejeksiyon, geciken graft fonksiyonu (Delayed Graft Function-DGF), kronik allograft nefropati (Chronic Allograft Nephropathy-CAN), kardiyovasküler mortalite ve farmakokinetik arasında ilişki olduğu bildirilmiştir. 10,11 SİTOKİN VE KEMOKİNLER Sitokinler ve kemokinler immüniteyi, inflamasyonu ve hematopoezisi düzenleyen ve bunlara aracılık eden protein ailelerini oluştururlar. 11 Bunların üretim, bağlanma ve sinyal yolaklarında genetik nedenle oluşan farklılıklar bu kişilerin immün cevaplarını belirgin şekilde etkilemektedir. 11 Sitokin ailesi interlökinleri (IL), interferonları (IFN), tümör nekroz faktörleri (TNF) içerir. 9 TNF-α, IL-10, IL-6 ve IFN-γ nın genetik varyasyonları ve transplantasyonla ilişkisi pek çok araştırmacı tarafından araştırılmıştır. 11 TNF-α inflamatuar bir sitokindir, MHC klas II antijen ekspresyonunu arttırarak makrofaj fonksiyonunu uyarır, böbrek ve karaciğer tranplantasyonunun akut ve kronik reddinde etkilidir. 9 TNF-α nın promotör bölge içinde yer alan -308(-308G/A) pozisyonundaki tek nükleotid polimorfizminin (SNP) in vitro şartlarda transkripsiyon ve protein ekspresyonunda 6-7 kat artışa neden olduğu bildirilmiştir. 12 Pek çok çalışmada böbrek ve karaciğer nakillerinde bu SNP ve reddi arasında ilişki olduğu bildirilmiş olmasına rağmen diğer çalışmalarda bu bilgi doğrulanmamıştır. 13,14,15 IL-10 geni promotör bölgesindeki 3 polimorfizmin (-1082 (A/G), -819 (C/T), -592 (C/A)) uyarılmış lökositlerde farklı seviyelerde IL-10 üretimine neden oldukları bildirilmiştir G, -819C ve -592C allelleri yüksek IL-10 üreticileridirler. 16 Bu SNP lerin antijen sunan hücrelerde IL-10 un T-hücre aktivasyonunu ve MHC ekspresyonunu azaltma kabiliyetinden ötürü faydalı etkileri olabilir. 17 Bu allellerin yüksek oranda IL-10 üretimine neden oldukları bulunmuş olmasına rağmen pek çok çalışmada böbrek ve karaciğer nakillerinde red veya graft yaşam süresi açısından bir ilişkileri saptanmamıştır. 13,16 Etnik kimliğin graft ömrü üzerindeki etkisini gösteren bir çalışmada yüksek IL-10 üretimine neden olan genotip ile akut böbrek reddi arasında Afrikalı Amerikan hastalarda kuvvetli bir ilişki olduğunu bildirilmiştir. 18 IL-6 T-hücre farklılaşmasının önemli bir belirleyicisidir. IL- 6 nın promotör bölgede bulunan -174G/C polimorfizmi IL-6 üretimini arttırmaktadır. Böbreklerde akut red oranı ile bir ilişkisi bulunmamış iken G- allelinin uzun dönem böbrek graft ömründe olumlu etkisi olduğu bildirilmiştir. 19 ADHEZYON MOLEKÜLLERİ Yasemin SOYSAL ve ark. Adhezyon moleküllerinin allograft rejeksiyonunda anahtar rol oynadıkları düşünülmektedir. 9 E-selektin (CD62E), L-selektin (CD62L) ve P-selektin gibi selektinler ve tek-zincir transmembran glikoproteinleri endotelyuma lökosit tutunması ve yürütülmesinde yer alırlar. İntraselüler adhezyon molekülleri-1 (ICAM-1) ve platelet/endotelyal hücre adhezyon molekülü-1 (PECAM-1) endotelyum üzerinde hareket için gerekli- Turkiye Klinikleri J Gen Surg-Special Topics 2013;6(1) 187

4 Yasemin SOYSAL ve ark. dirler. 11 Bu moleküller ile ilgili olan pek çok polimorfizm analiz edilmiştir. ICAM-1 geninde 469E/K ve 241 G/R SNP bölgesi böbrek ve kalp nakli alıcılarında araştırılmıştır. Böbrek transplantlarında 469E/K SNP sinin graft ömründe azalma ile ilişkili olduğu, kalp transplantlarında aynı allelin alıcı veya verici olup olmadığına bakılmaksızın koruyucu etkisi olduğu bildirilmiştir R alleli böbrek fonksiyonu azalmış böbrek nakli grubunda daha yaygındır, kalp nakli alıcılarında etkisi doğrulanmamıştır. Aynı çalışmada E-selektin (128S/R) ve L-selektin de (206F/L) genetik varyasyonlar araştırılmış ve hem kalp hem de böbrek nakli alıcılarında bir etkileri olduğu bulunmamıştır. 21 KOSTİMULATOR MOLEKÜLLER Kostimulator yolağını hedef alan tedavi edici ajanlar üzerinde çalışmalar devam etmektedir. En iyi tanımlanan bağlantı T-hücre aktivasyonu için gerekli uyarımı sağlayan CD28/B7-1/B7-2 ekseninde olmuştur. 11 CTLA4 bir CD28 homologu olup T-hücre proliferasyonu için sinyallerin negatif düzenleyicisidir ve immün cevapta kritik rol oynar. 22 CTLA4 genindeki (AT) 92 ve (AT) 94 mikrosatellit polimorfizmlerinin karaciğer ve böbrek transplant alıcılarında akut red insidansında artışa neden oldukları, ayrıca (AT) 100 allelin etnik kimlikten bağımsız olarak karaciğer transplant alıcılarında akut red ile ilişkili olduğu bulunmuştur. 11 Karaciğer transplantasyonu hastalarında, CTLA4 geninin +49A/G tek nükleotid polimorfizmi G/G genotipi bulunan kişilerde akut red insidansında azalmaya neden olduğu bildirilmiştir. 23 RENİN-ANGİOTENSİN SİSTEMİ Hipertansiyonun transplantasyon sonrası morbidite ve mortaliteye neden olan sık karşılaşılan bir komplikasyon olması nedeniyle renin-angiotensin sistemi transplantasyon hastalarında araştırma konusu olmuştur. 9 Bu konuda en fazla çalışılan anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) geninde 289 baz çiftlik Alu dizisinin insersiyon veya delesyonu nedeniyle oluşan genetik varyanttır (ACE I/D). Kişide ACE D/D alleli bulunduğunda dolaşımda ve doku düzeyinde ACE düzeyi artar, bu da koroner arter hastalığı riskini, sol ventriküler hipertrofiyi veya glomerulonefritis de kronik böbrek hastalığının ilerlemesini sağlar. 11 Retrospektif olarak yapılan bir çalışmada ACE D/D genotipini taşıyan karaciğer transplantasyonu hastalarının kronik renal yetmezlik geliştirme riskinin belirgin derecede yüksek olduğu bulunmuştur. 24 ACE geni ile ilgili D allelinin böbrek ve kalp transplantasyonunda olumsuz etkisi olduğunu gösteren yayınlar olmakla birlikte bu veriyi desteklemeyen yayınlar da mevcuttur. 9,25 KOAGÜLASYON VE AGREGASYON TRANSPLANTASYON VE GENETİK Böbrek transplantasyonunda hiperkoagulasyonun ölümcül etkisi bilinmektedir. 26 Kalıtımsal trombofilinin en sık görülen nedeni faktör V 506 G/A mutasyonudur. Yapılan bir çalışmada faktör V mutasyonunun böbrek transplantasyonunda olumsuz etkileri bildirilmesine karşın 27 karaciğer transplantasyonu ile faktör V mutasyonu arasında bir ilişki bildirilmemiştir. Karaciğer transplantasyonunda alıcının genotipinin etkisinin olmaması faktör V vericinin karaciğeri tarafından üretildiği için normal kabul edilemektedir. 11 Kalıtılan diğer bir trombofili faktörü ise protrombin G/A polimorfizmidir. Bu polimorfizmde uzun dönem böbrek graft ömründe azalma ile ilişki bulunmuştur. 28 Bununla birlikte, 1300 hastayla yapılan bir çalışmada bu bilgi doğrulanmamıştır. 26 Akut red ve kronik allograft disfonksiyonunda yer alan immunolojik ve nonimmünolojik faktörlerin karmaşıklığından ötürü bu süreçte bulunan genetik belirleyiciler poligenik yapıdadır ve bu nedenle tek bir mutasyonla muhtemelen ilişkili değillerdir. 9 Genetik çalışmalarda çelişik sonuçların bildirilmiş olması nedenleri içinde hasta sayılarının az olması nedeniyle farkı tespit etmede çalışmanın gücünün yetersiz kalması, linkage disequilibrium a yani allellerin 2 veya daha fazla lokusta rastgele olmayan etkileşime olanak vermemesi, genetik kökenlerin farklı olması, araştırmaların sonlandırılma noktalarının yetersiz belirlenmiş olması, çalışılan hastalarla ilgili diğer değişkenlerin (immünsupresive protokol, altta yatan ve eşlik eden hastalıklar, verici faktörleri) kontrol edilmesinde yetersiz kalınması sayılabilir. Organ transplantasyonunda genetik varyasyonların etkisini araştırmak belirli sınırlamaları olan bir konu olmasına rağmen ilginç ve ümit vadeden bir araştırma konusu olarak görünmektedir. 188 Turkiye Klinikleri J Gen Surg-Special Topics 2013;6(1)

5 TRANSPLANTASYON VE GENETİK Yasemin SOYSAL ve ark. KAYNAKLAR 1. Bontadini A. HLA techniques: Typing and antibody detection in the laboratory of immunogenetics. Methods 2012;56(4): Eremin O, Sewell H. Transplantation Immunology. In: Bolton EM, Bradley JA, eds. Essential Immunology for Surgeons. Oxford, Newyork: Oxford University Press; p Kierzenbaum.A.Immune-Lymphatic System. Histology and Cell Biology. 2 nd ed. Philadelphia: Mosby; p Gartner LP, Hiatt JL. Lymphoid System. Color Textbook of Histology. 3 rd ed. Philadelphia: WB Saunders; p Young B, Lowe JS, Stevens A, Heath JW. Immune System. Wheater s Functional Histology 5 th ed. Philadelphia: Churchill-Livingstone; p Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Diseases in The Immune System. Robbins Basic Pathology. Philadelphia: WB Saunders; p Santiago-Sim T, Colosimo S, Powner DJ. Introduction to genetic processes in transplantation. Progress in Transplantation 2012;22(2): Giray Bozkaya Ö. Klinisyenler için Mutasyon ve Polimorfizm. Türkiye Klinikleri J Pediatr 2009;18(2): Marder B, Schröppel B, Murphy B. Genetic variability and transplantation. Curr Opin Urol 2003;13(2): Girnita DM, Ohmann EL, Brooks MM, Webber SA, Burckart GJ, Ferrell RE, et al. Gene polymorphisms impact the risk of rejection with hemodynamic comprimise: A multicenter study. Transplantation 2011;91(12): Krüger B, Schröppel B, Murphy BT. Genetic polymorphisms and the fate of the transplanted organ. Transplantation Reviews 2008;22(2): Wilsons AG, Symons JA, McDowell TL, McDevitt HO, Duff GW. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94(7): Hahn AB, Kasten-Jolly JC, Constantino DM, Graffunder E, Singh TP, Shen GK, et al. TNFalpha, IL-6, IFN-gamma, and IL-10 gene expression polymorphisms and the IL-4 receptor alpha-chain variant Q576R:effects on renal allograft outcome. Transplantation 2001;72(4): Alakulppi NS, Kyllonen LE, Jantti VT, Matinlauri IH, Partanen J, Salmela KT, et al. Cytokine gene polymorphisms and risks of acute rejection and delayed graft function after kidney transplantation. Transplantation 2004; 78(10): Dmitrienko S, Hoar DI, Balshaw R, Keown PA. Immune response gene polymorphisms in remal transplant recipients. Transplantation 2005;80(12): Turner D, Grant SC, Yonan N, Sheldon S, Dyer PA, Sinnott PJ, et al. Cytokine gene polymorphism and hearth transplant rejection. Transplantation 1997;64(5): Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O Garra A. Interleukin-10 and the interleukinreceptor. Annu Rev Immunol 2001;19: Hutchings A, Guay-Woodford L, Thomas JM, Young CJ, Purcell WM, Pravica V, et al. Association of cytokine single nucleotide polymorphisms with B7 costimulatory molecules in kidney allograft recipients. Pediatr Transplant 2002;6(1): Muller-Steinhardt M, Hartel C, Muller B, Kirchner H, Fricke L. The interleukin promoter polymorphism is associated with long-term kidney allograft survival. Kidney Int 2002;62(5): Borozdenkova S, Smith J, Marshall S, Yacoub M, Rose M. Identification of ICAM-1 polymorphism that is associated with protection from transplant associated vasculopathy after cardiac transplantation. Hum Immunol 2001; 62(3): McLaren AJ, Marshall SE, Haldar NA, Mullighan CG, Fuggle SV, Morris PJ, et al. Adhesion molecule polymorphisms in chronic renal allograft failure. Kidney Int 1999;55(5): Yabu JM, Vincenti F. Novel immunosupression: small molecules and biologics. Semin Nephrol 2007;27(4): Tapirdamaz O, Pravica V, Metselaar HJ, Hansen B, Moons L, van Meurs JB, et al. Polymorphisms in the T cell regulatory gene cytotoxic T lymphocyte antigen 4 influence the rate of acute rejection after liver transplantation. Gut 2006;55(6): Gallon L, Akalin E, Lynch P, Rothberg L, Parker M, Schiano T, et al. ACE gene D/D genotype as a risk factor for chronic nephrotoxicity from calcineurin inhibitors in liver transplant recipients. Transplantation 2006;81(3): Beige J, Offermann G, Distler A, Sharma AM. Angiotensin-converting-enzyme insertion/ deletion genotype and long-term renal allograft survival. Nephrol Dial Transplant 1998;13(3): Meyer M, Laux G, Scherer S, Tran TH, Opelz G, Mytilineos J. No association of factor VLeiden, prothrombin G20210A, and MTHFR C677T gene polymorphisms with kidney allograft survival: a multicenter study. Transplantation 2007;83(8): Hocher B, Slowinski T, Hauser I, Wetter B, Fritsche L, Bachert D, et al. Association of factor V Leiden mutation with delayed graft function, acute rejection episodes and longterm graft dysfunction in kidney transplant recipients. Tromb Haemost 2002;87(2): Fischereder M, Schneeberger H, Lohse P, Krämer BK, Schlöndorff D, Land W. Increased rate of renal transplant failure in patients with the G20210A mutation of the prothrombin gene. Am J Kidney Dis 2001;38(5): Turkiye Klinikleri J Gen Surg-Special Topics 2013;6(1) 189