Biyobenzer İlaçlarda Güvenlilik Takibi Farmakovijilans. Prof.Dr.Semra Şardaş Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Toksikoloji Anabilim Dalı

Transkript

1 Biyobenzer İlaçlarda Güvenlilik Takibi Farmakovijilans Prof.Dr.Semra Şardaş Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Toksikoloji Anabilim Dalı

2 İlaçların güvenliliğinin şeffaf olarak izlenebilmesi hasta güvenliği için önemlidir. Farmakovijilans sisteminin doğru uygulanması ancak ürün ile ilgili advers reaksiyonların açıkça belirlenebilmesi/takip edilebilmesi ile mümkündür.

3 İLACIN RUHSATLANDIRILMASI SIRASINDA NELERİ BİLİYORUZ? Tespit Edilen Risk

4 ARASI PİYASADAN GERİ ÇEKİLEN İLAÇLAR Etkin madde Onay Geri çekme Kullanım Alanı Riski Mibefradil Hipertansiyon / kronik kararlı angina İlaç-ilaç etkileşimleri; Torsades de pointes Bromfenak Non-steroidal antienflammatuar Akut karaciğer yetmezliği Terfenadin Antihistaminik Torsades de pointes; İlaç-ilaç etkileşimleri Astemizol Antihistaminik Torsades de pointes; İlaç-ilaç etkileşimleri Grepofloksasin Antibiyotik Torsades de pointes Etretinat Psöriyazis (Sedef Hastalığı) Doğum kusuru Alostreon* (2002)* Kadınlarda, irritabl bağırsak sendromu İskemik kolit; Kabızlık komplikasyonları Sisaprit Mide yanması Torsades de pointes; İlaç-ilaç etkileşimleri Troglitazon Diyabet Akut karaciğer yetmezliği Serivastatin (2002)* Kolesterol düşürücü Rabdomiyoliz; ilaç-ilaç etkileşimler Rapokuronyum Anestezi Bronkospazm Levometadil Opiyat bağımlılığı Fatal aritmi Rofekoksib Ağrı kesici Kalp krizi; inme

5 ARASI PİYASADAN GERİ ÇEKİLEN İLAÇLAR Etkin madde Onay Geri çekme Kullanım Alanı Riski Valdekoksib Ağrı kesici Deri reaksiyonları (SJS) Natalizumab (2006)* Multiple sklerozis Beyin enfeksiyonu Teknetyum fanolesomab Tanı amaçlı Kardiyopulmoner arrest Pemolin Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Karaciğer yetmezliği Pergolid Parkinson hastalığı Valvüler hastalık (Kapakçık bozukluğu) Tegaserod Kabızlık ile birlikte irritabl barsak sendromu Angina; kalp krizi; inme Lumiracoxib Prexige Ağustos 2007 NSAID Osteoartirit Karaciğer toksisitesi Efalizumab) (Raptiva ) Sibutramin (Reductil ) Mayıs 2009 Psoriasis Multifocal leukoencephalopathy Ocak 2010 Obezite tedavisi- Kardiyovasküler risk Rosiglitazon Eylül 2010 Diyabet Kardiyovasküler risk,

6 Advers Olay Bildiriminin Önemi ve Gerekliliği Efalizumab ( ) Psoriasis Fatal brain infection

7 Sorunlar Ruhsat verildiği sırada tıbbi ürünün güvenliliği hakkında sahip olunan bilgiler nispeten sınırlıdır.klinik ilaç araştırmalarında yer alan gönüllü sayısının sınırlı olması nedeniyle, sadece sıklıkla görülen advers ilaç reaksiyonları saptanabilmektedir İlacın tam güvenlilik profili için aşağıdaki tüm bilgilere ihtiyaç vardır: Nadir görülen advers reaksiyonlar Gecikmiş advers reaksiyonlar Kronik maruziyetten kaynaklanan advers reaksiyonlar Genetik faktörlere bağlı advers reaksiyonlar Gebelikte ilaç kullanımı sonucu görülen advers reaksiyonlar İlaç etkileşimlerinden kaynaklanan advers reaksiyonlar Çalışılmamış popülasyonlarda görülen advers reaksiyonlar (çocuklar, yaşlılar, ko-morbiditeler) Suiistimalden ve ilaç hatalarından kaynaklanan advers reaksiyonlar Endikasyon dışı kullanım sonucu meydana gelen advers reaksiyonlar

8 Farmakovijilans Kronolojisinde Önemli Olaylar 1848 Almanya, Kloroforma bağlı ölüm bildirimi ve Lancet in başlattığı komisyon çalışması ile advers etkilerin izlenmesi ve toplanması ABD, Farmasötik ürünlerin saf ve kontaminasyondan arındırılmış olması yönündeki FDA kararı ABD, Sulfonamid solubilizasyonunda dietilenglikol kullanımına bağlı renal yetmezlik;107 ölüm vakası 1961 Dr. William Mc Bride talidomide bağlı fötal anamoli ve fokomeli vakalarında %20 artış gözlemesi ve diğer ülkelerden gelen bildirimler (400 vakadan fazla)

9 McBride WG. Thalidomide and Congenital Abnormalities. Lancet, December 16th,1961 TALİDOMİD VE KONJENİTAL ANOMALİLER Konjenital anomaliler bebeklerin yaklaşık %1-5 inde bulunmaktadır. Geçtiğimiz aylarda gözlemlediğime göre hamilelikleri döneminde antiemetik veya sedatif olarak talidomid ( Distaval ) ilacını kullanan kadınlardan doğan bebeklerde şiddetli anomali insidansı neredeyse %20 dir. Bu anomaliler mezenkimadan gelişen yapılarda-ör., kemikler, sindirim sistemi kaslarında mevcuttur. Polidaktili, sindaktili ve uzun kemik gelişim bozukluğu (kısa femur ve radius anomalileri) nedeniyle kemik gelişiminin ciddi şekilde etkilendiği gözükmektedir. Hamilelikleri döneminde bu ilacı kullanan annelerden doğan bebeklerde buna benzer anomalileri gören başka okuyucularınız var mı? W.G. McBRIDE

10 Bilimsel Gerçekler J Lazarou JAMA 1998 Hastane başvurularının %5 i Advers İlaç Reaksiyonu (AİR) AİR hastanede meydana gelen ölümlerin en sık görülen 5. nedeni Avrupa da her yıl AİR bağlı olarak 197,000 ölümün meydana geldiği tahmin edilmekte AİR larının Avrupa Birliğindeki maliyeti yılda 70 milyar Euro (Ann O Connor, Director of Human Products Authorisation and Registration, 2012)

11 İlaçlara bağlı mortalite ve morbidite sorunlarının azaltılması, ilaç güvenliğinin monitorize edilmesine yönelik olarak; Ulusal düzeyde bir farmakovijilans politikası ve planının bulunması ve sorumlu, yetkin ulusal bir farmakovijilans merkezinin kurulmasını, Ulusal farmakovijilans programının desteklenmesini ve gerekli yasal düzenlemelerin yapmasını önermektedir.

12 Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Risk Yönetimi Daire Başkanlığı Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) Farmakovijilans Risk Yönetimi Birimi Kontrole Tabi Maddeler Birimi

13 1985 DEN BUGÜNE TÜRKİYE DE İLAÇ GÜVENLİLİĞİ İLE İLGİLİ MEYDANA GELEN GELİŞMELER Türk İlaç Advers Etkilerini İzleme ve Değerlendirme Merkezi nin (TADMER) kuruluşu DSÖ Uluslar arası İlaç İzleme İşbirliği Merkezine Üye Olunması Bakan Oluru ile İlaç Güvenliği İzleme, Değerlendirme ve Danışma Komisyonu nun kurulması Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğini İzleme, Değerlendirme ve Danışma Komisyonu nun kurulması Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirmesi Hakkında Yönetmelik in yayımlanması Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirmesi Hakkında Yönetmelik in yürürlüğe girmesi TADMER in adının TÜFAM olarak değiştirilmesi Beşeri Tıbbi Ürün Ruhsatı Sahipleri için Farmakovijilans Kılavuzu nun oluşturulması Farmakovijilans Denetimlerinin Raporlanması ve Yürütülmesine İlişkin Kılavuzlar Risk Yönetim Sistemler i Kılavuzu TİTCK Risk Yönetimi Daire Bşk. Yenilenen Yönetmelik Ve Klavuzlar

14

15 Advers Olay Bildiriminin Önemi ve Gerekliliği Hekim Eczacı Diş Hekimi Hemşire Hasta Sağlık Mesleği Mensubu Hasta FV İrtibat Noktası Teşekkür Ruhsat Sahibi TÜFAM Advers Etki Bildirimlerinde Veri Akışı DSÖ Uluslararası İlaç İzleme Programı Halen DSÖ veri tabanına düzenli olarak veri gönderilmektedir. DSÖ-UMC VigiFlow

16 Milyon Advers Olay Bildiriminin Önemi ve Gerekliliği DSÖ VERİ TABANI (VIGIBASE) AĞUSTOS Raporların ilk 1 milyona ulaşması 25 yıl sürmüşken, bu sayı son 5 yılda hızla artmış ve her yıl neredeyse birer milyon yeni rapor VigiBase e eklenmiştir.

17 Advers Olay Bildiriminin Önemi ve Gerekliliği DSÖ Vigidata base Advers İlaç Reak. Bildiriminde Yüksek Gelirli Ülkeler Ön planda %1.8 Bu oran 2009 yılında % 0.4 Ağustos 2014 Düşük ve orta gelir seviyeli ülkelerden gelen raporların oranı (%1.8) %98.25 Yüksek gelirli ülkelerden gelen raporların oranı (%98.25)

18 Ruhsat sonrası/pazarlama Sonrası Güvenlilik Nisan 2014 Yönetmelik

19 İLAÇ İLE İLGİLİ RİSKİ YÖNETEBİLMEK İÇİN Klinik Araştırmalar Faz 1 Faz 2 Faz 3 Faz 4 Spontan raporlar Literatür Epidemiyolojik çalışmalar Veri tabanları Riskin tespit edilmesi Tedbirler etkin/yeterli mi? RİSK YÖNETİMİ Riskin tanımlanması Risk minimizasyonu ve iletişimi 19/107 Riskin değerlendirilmesi

20 Risk Yönetim Kılavuzları AB Risk Yönetim Planı... (EU-RMP) (Kasım 2005) ABD Risk Değerlendirme ve Minimizasyon Stratejileri (REMS) (Eylül 2009) TR Risk Yönetim Sistemleri Kılavuzu (2011) Risk minimisation / Risk management Bir advers etkinin gerçekleşme olasılığını veya oluşması halinde şiddetini azaltmak amacıyla uygulanan riski minimize etmeye yönelik faaliyetlerdir.

21 Risk Yönetim Planı Hangi İlaçlar İçin Gerekli? Yeni bir etkin madde içeren ilaçlar, Biyoteknolojik ilaçlar, Biyobenzer ilaçlar Biyoteknolojik kaynaklı veya biyobenzer ruhsatlı ilaçlar için yeni üretim işlemi kullanılması durumunda, Ruhsat öncesi veya ruhsat sonrası Kurum tarafından istenmesi halinde, İlacın yaşam döngüsünün herhangi bir evresinde tespit edilen bir güvenlilik sorunu olduğunda

22 BİLDİRİMLERİN ARTTIRILMASINI SAĞLAMAK (2014)

23 EK İZLEME KAVRAMI (2014) Ters siyah eşkenar üçgen sembolü İlacın güvenli olmadığı anlamına gelmemektedir. Sağlık mesleği mensuplarının ve hastaların ilacın güvenli kullanımını sağlayacak ek bilgilere dikkat çekmek Belli ilaçların izlenmesini yoğunlaştırmak ve özellikle de advers reaksiyonların bildirimini teşvik etmek için ek izleme kavramı oluşturulmuştur. Temel amaç, ilaçların klinik uygulamadaki güvenli ve etkili kullanımını etkileyecek ek bilgilerin derhal toplanmasını sağlamaktır.

24 Farmakovijilans Planı Farmakovijilans Planı Güvenlilik Spesifikasyonunu temel alarak, tespit edilen güvenlilik sorunlarına yönelik tedbir önerilerinde bulunur. RUTİN FV Özel bir sorun yaşanmayan tıbbi ürünlerde rutin farmakovijilans faaliyeti yürütmek yeterli olacaktır. İLAVE FV Tespit edilmiş önemli risklerin, önemli potansiyel risklerin ya da önemli bilgi eksikliğinin olduğu tıbbi ürünlerde ilave faaliyetler tasarlanmalıdır.

25 Ruhsat sonrası/pazarlama Sonrası Güvenlilik Risk Yönetim Planı Net Tanım ;KÜB/KT (endikasyon,uygulama şekli ile ilgili riskler dahil eksiksiz bilgi) Yüksek risk grupları için öneri Doktor Bilgilendirme Mektupları Dış Ambalaj ile ilgili özellikler (uyarı metni gerekli mi?) Güvenlilik Kaygısı RİSK MİNİMİZASYON PLANI İlacın yasal statüsü Kimler Reçete edebilir Sınırlı dağıtım Eczane seviyesinde kontrol Reçete sayısı,kutu sayısı ve geçerliliğinin kontrolü(sgk işbirliği) Bilgilendirilmiş gönüllü oluru Güvenlik İzlem Formu Hasta kayıtları, web tabanlı izleme Periyodik Yarar Risk Değerlendirme Raporları Bilgi aktarımı,önerilen eğitim programı Eğitici Materyali (SSM,Hasta,Hekim,Eczacı, Şirket personelinin eğitilmesi,broşür,bilgilendirme)

26 Ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması Tanımlanmış ve potansiyel risklerin tespit edilebilmesi için gerekli klinik çalışmaların yürütülmüş olması gerekmektedir. Farmakovijilans gerekli gördüğünde ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması(vaka kontrol çalışmaları, kohort çalışmalar, karşılaştırmalı klinik çalışmalar veya preklinik çalışmalar gibi) isteyebilir. Bu klinik çalışmaların uluslararası güvenilir merkezlerde İyi Klinik Uygulamalar prensiplerine uygun şekilde yürütülmesi gerekmektedir.

27 Ruhsat sonrası/pazarlama Sonrası Güvenlilik OLGUNLAŞMIŞ ÜRÜN 27

28

29 Yeteri Kadar Tanınıyor mu? Physicians knowledge of biosimilars remains insufficient ASBM EUROPEAN PHYSICIANS SURVEY ON BIOSIMILARS: KEY FINDINGS ON KNOWLEDGE, NAMING, TRACEABILITY AND PHYSICIANS CHOICE

30 Biyolojik ilaç ile tedavi hakkındaki karar Physicians are very serious about their leading role in deciding whether a patient should receive an originator biologic medicine or a biosimilar. Written on prescriptions should be respected (74%) and that it is not acceptable for a pharmacist to determine which biologic medicine to dispense at initiation of treatment (62%).

31 Hasta Güvenliği ENDİŞELER Abartılı farmakolojik reaksiyonlar? İmmünojenisite / raporlar?/ Takibi Ekstrapolasyon / Klinik Çalışmalar? Güvenliliğin Takibi /PASS Çalışmaları? İsimlendirme? Hastanın referans ürün veya biyobenzerini kullanacağı hakkındaki nihai karar kimindir? Eczanede değişim? KÜB bilgileri biyobenzer ürün olduğuna dair bilgi yer almalımıdır? Firmanın farmakovijilans sistemi?

32 İmmünojenisite Vücuda dışarıdan alınan bir antijenin bağışıklık sistemi yanıtını tetikleme kapasitesidir. Bu, ilacın hem güvenliliğini hem de etkililiğini değiştirebilir. İmmün yanıtı tetikleyebilme derecesi Kliniğe yansımayacak kadar hafif Potansiyel olarak ölümcül Büyük moleküllü biyolojik ilaçlar Büyük yapıları ve kompozisyonları gereği immün yanıtı tetikleme potansiyeli Küçük moleküllü kimyasal ilaçlar Küçük boyutları nedeniyle immün sistem tarafından tanınmaları zordur. İmmünojenisite

33 İmmünojenisiteye Etkileyen Faktörler Hastaya özgü Hastanın genetik predispozisyonu Tedavi edilen hastalığı Hastanın bağışıklık durumu Ürüne özgü Saflığın korunamaması İmalat proseslerinden kaynaklanan yapısal değişiklikler İlacın uygulanış şekli

34 İmmünojenisite Testlerine Olan İhtiyaç Yeni testlerin geliştirilmesi (Standard, valide olmuş), tercihen 2 ayrı yöntemin hem biyobenzer hem de referans ürüne uygulaması. Klinikte Nötralize Antikor gelişmesini tespit edebilecek yeni testlere ve bu testleri uygulayıp yorumlayacak iyi yetişmiş personele ihtiyaç vardır. Spontan ADR raporları nötralize antikor gelişimini tespit etmeye yönelik olmayacaktır. Kronik uygulaması olan biyobenzer ürünler için immünojenisiteye yönelik ruhsat öncesi en az 1 yıllık veriler gereklidir. İmmunojenisite verilerinin sunumuna yönelik özel klavuzlara ihtiyaç var. Dolayısıyla, nötralizan antikor ölçümü post market çalışmalarda son derece önemlidir.

35

36 Biyobenzerlerin Ruhsatlandırılması; Benzerliğin Kanıtlanması, Klinik Çalışmalar, Ekstrapolasyon Biyobenzer ilaçların jenerik ilaçlardan farklı ruhsatlandırma standartları olmalıdır. Değerlendirme ürün bazında yapılacağı için, moleküle özgü kılavuzlar da yayımlanmalıdır Biyobenzerler, referans ürünle analitik olarak karşılaştırılmalı ve ürünün güvenlilik ve etkililiği klinik çalışmalarla desteklenmelidir. Kurum gerekli gördüğünde ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması (PASS), gözetim çalışması istenmelidir.»

37 Biyobenzer Ürünlerde İsimlendirme Doğru farmakovijilans için, hekimlerin, eczacıların ve hastaların biyolojik ürünleri kolayca ayırt edebilmesi önemlidir. (Birden fazla üründe aynı Uluslararası Mülkiyeti Haiz Olmayan İsimlendirme (INN) kullanılıyorsa, advers olayların spesifik bir ürün ile uygun şekilde ilişkilendirilmesini zorlaştırmaktadır ) Şüpheli ürünün kesin olarak tanımlanmasını sağlamak için, biyolojik ürünler Advers Olay Raporunda açıkça tanımlanabilir olmalı, marka adı ve seri numarası belirtilmelidir.

38 Biyobenzer Ürün Bilgisi (KÜB/ KT) Biyobenzerler, referans ürünleri ile aynı olmadıkları için, KÜB/KT değerlendirilmesinde jenerik ürün yaklaşımı uygun değildir. Transparan bir KÜB/ KT si olmalıdır. Bu bakımdan, biyobenzer ürünün KÜB/ KT si; hem biyobenzer ürünün kendi çalışmalarından hem de referans biyolojik ürünün çalışmalarından hangi verilerin elde edildiğini açıkça belirtmeli ve eğer var ise hangi endikasyonlarda ekstrapolasyon yapıldığını göstermelidir.

39 Herhangi Bir Biyolojik İlaç İle Tedavi Hakkındaki Karar ve Otomatik İkame Hastaların bireysel ihtiyacını en iyi kendi hekimleri değerlendirebilir. Bu nedenle bir hastanın hangi tedaviyi kullanacağı hakkındaki nihai karar hekiminin olmalı mıdır? Eczanede otomatik ilaç değiştirilmesi, biyobenzer ilaçların izinin sürülmesini ve güvenliliğinin takibini güçleştireceğinden değiştirmenin yapılmaması hususu? Eczane düzeyinde ikame yapılılabilirmi?

40 Teşekkürler DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM