Tip 2 Diyabetes Mellitus Tedavisinde güncelleme 2013: Farmakolojik ajanların pankreatik ve ekstrapankreatik etkileri METFORMİN- PİOGLiTAZON

Transkript

1 Tip 2 Diyabetes Mellitus Tedavisinde güncelleme 2013: Farmakolojik ajanların pankreatik ve ekstrapankreatik etkileri METFORMİN- PİOGLiTAZON Dr. Murat Sert Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları B.D.

2 TİP 2 DİYABET TEDAVİSİ İlerleyici beta hücre yetmezliği nedeniyle hedef değerleri sürdürebilmek için dinamik tedavi gerektirir. Tedavi, yaşam tarzına uyulması, hasta ve hastalığın evresine göre tek yada kombine oral tabletlerden yoğun insülin tedavisine kadar değişir. Hastaların ~ %80-90 I KVH nedeniyle kaybedilmektedir*. Ana hedef, iyi metabolik kontrol ve komplikasyonları önlemektir. *Morrish NJ, et al. Mortality and causes of death in the WHO multinational study. Diabetologia, 2001;44:14-21.

3 Tip 2 Diyabetin Fizyopatolojisi İnsulin salgı bozukluğu Hiperglisemi Kc. glukoz üretiminin baskılanamaması (insulin direnci) Kas, yağ doku glukoz uptake (insulin direnci)

4 İNSÜLİN DİRENCİNE YÖNELİK İLAÇLAR Biguanidler : Metformin Glitazonlar: Pioglitazon

5 METFORMİN- KISA TARİHÇESİ Fransız leylağı; yüzyıllarca halk ilacı olarak kullanıldı. Literatüre ilk 1922 de çıktı (Emil Werner ve James Bell, N,N-dimetilguanidin olarak sentezledi). İnsülün keşfi ilacı yıllarca unutturdu. 1957, Sterne (Fransız hekim) diyabette ilk kullanan oldu. Glucophage (glucose eater) adını koydu. İngiltere de 1958, Kanada da 1972, ve ABD de 1995

6 METFORMİN Fransız Leylağı Galega officinalis; antihiperglisemik alkaloid olan galegin in doğal kaynağı

7 METFORMİN İnsülin duyarlılığını artırır, insülin düzeyinde hafif azalma yapar. İnsülinden sonra en eski ilaçtır. Diabet önleyici etkisi gösterilmiştir. PKOS tedavisinde KVH mortaliteyi etkilediği kanıtlanmıştır.

8 METFORMİN AMPK ı uyararak etki gösterir (KC ve kaslarda). Asıl etkisi KC de glukoneogenezi baskılamaktır, periferik etkisi de vardır. GLP-1 düzeyini artırıyor* Günlük doz mg (2-3 dozda). HbA1c %1-2 düşme. Hipoglisemi yapmaz. Kilo aldırmaz hatta hafif kayıp (0-6 kg). Musi N et al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes Diabetes, 2002;51(7): *Mulherin AJ et al. Mechanisms underlying metformin-induced secretion of glucagon-like peptide-1 Endocrinology, 2011ec;152(12):4610-

9 İnsulin Proliferasyon mtor Protein sentezi Growth TSC 1/2 eef2 Resistin AKT Glut4 HK PFK2 PP2C PKA TORC2 PGC1 G6P PEPCK Glikoliz Glukoneogenez Glukoz yapımı Glukoz kullanımı Tak1 CamKK LKB1 AMPK GPAT HMGR Kolesterol sentezi Metformin AMP Adiponectin SREBP1c Trigliserid sentezi ACC FAS MCD Yağ asidi sentezi Yağ asitleri Mitokondrial biyosentez Malonyl CoA Lipid sentezi Lipid oksidasyonu Yağ asidi oksidasyonu Greenspan s Basic Clin Endocrinol 2011:582 (uyarlanarak)

10 Metformin- Kardiovasküler Etkileri UKPDS : Diyabet ilişkili mortalitede %42 (p=0.017), tüm nedenlere bağlı mortalitede %36 (p=0.011) azalma sağladı. Mi ve KVH mortalite azalması, çalışma bittiğinde ist. anlamlı değilken 10 yıl sonra aynı hastalarda anlamlı bulundu. PRESTO: (prevention of restenosis with tranilast and its outcomes): Mİ, mortalite ve revaskülarizasyona bağlı iskemi olaylarında anlamlı azalma görüldü. UKPDS study group, Lancet1998;352: Kao J, et al. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneous intervention.am JCardiol 2004;93:

11 Metformin Etkileri: Anti-aterosklerotik T.kolesterol, LDL ve VLDL de azalma. HDL nötr yada artış Adipoz doku: Kilo kaybı; iştah merkezine direkt etki, glukozun barsaktan emilmesinde azaltıcı etkisi olabileceği. Hemostaz: PAI-1 azalması, FVII ve FXIII aktivitesini azalttığı, trombosit agregasyonu azalttığı, tpa artırdığı. Endotelde: ICAM-1, VCAM-1, E-selektin ekspresyonunu inhibe ettiği, oksidatif stresi azalttığı. Kan basıncını düşürdüğü. Wulffele MG, et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 DM; a systemic review. Journal of Internal Medicine, 2004;256:1-14

12 METFORMİN- DİYABET ÖNLEYİCİ DPP çalışmasında 2 x 850 mg metformin Plaseboya göre %31 azalma gösterdi (özellikle BMI > 35 kg/m2) <45 yaş grubunda %44 azalma Etkisi kısmen kilo kaybına (ort. 1.7 kg) bağlandı. Önemli olarak, 10 yıl sonrasında ort. 2.5 kg kayıp devam etti ve önceki plasebo grubuna göre diyabette %18 azalma görüldü. DPP research group: 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the DPPOS. Lancet 374: , 2009

13 METFORMİN: Yan Etkileri- Gastro intestinal Bulantı, ishal, kramp tarzında karın ağrısı, tat bozukluğu Hastaların %20 sine kadar başlangıçta görülebiliyor. Tok karna, düşük dozda, yavaş titrasyonla aşılabilmektedir. Yavaş salınımlı tabletlerin GIS şikayetlerinde azalma yaptığına dair retrospektif çalışma* vardır. Hastaların %90-95 i ilacı kullanabilmektedir. *Blonde L, et al. Gastrıintestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate release Metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med res Opin. 2004;20(4):

14 METFORMİN: Diğer Yan Etkileri Laktik asidoz: Çok nadir: 9/ yıl; Riskli hastalarda görülmüştür. Radiokontrastlı çekimlerden ve büyük cerrahilerden 1 gün önce ve 1-2 gün sonra ilaç kesilmelidir (böbrek fonksiyonu normalse başlanır). B12 eksikliği (%10-30) yapabilmektedir. Bolen S, et al. Systemic review: comparative effectiviness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intrn Med. 2007;147(6):

15 METFORMİNİN KONTRENDİKASYONLARI Böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin >1.4 mg/dl, erkekte >1.5) Karaciğer yetersizliği Laktik asidoz öyküsü Kronik alkolizm KV kollaps, akut miyokard infarktüsü Ketonemi ve ketonüri Tedaviye dirençli konjestif kalp yetersizliği Kronik pulmoner hastalık (KOAH) Periferik damar hastalığı Gebelik ve emzirme dönemi İleri yaş (bazı otörlere göre >80 yaş) Jones G, et al. Contraindications to the use of metformin. BMJ. 2003;326:4-5; TEMD-Diyabet grubu-2011

16 METFORMİN- ÖZET OAD ajanların arasında en iyi sonuçları olan gruptur. Diyabet ilişkili KVH bağlı ölümleri azalttığı gösterilmiştir. Diğer diyabet ilaçlarıyla ve insülinle kombine edilebilir. Kilo aldırmaz, hipoglisemi yapmaz, ucuz. Kontraendikasyonu olmadığı sürece devam edilmelidir. Günümüzdeki klavuzlara göre (ADA, EASD, IDF, TEMD) Tip 2 DM tedavisinde tanı anında verilecek ilk ilaçtır.

17 TIAZOLIDINEDION-GLİTAZONLAR: Pioglitazon Yeni bir grubun ilki troglitazon 1997 de onaylandığında, büyük bir heyecan ve tartışmaları da başlattı. Troglitazon hepatotoksite nedeniyle 2000 yılında çekildi. Pio ve rosiglitazon da hepatotoksisite görülmedi. Rosiglitazon çekildi (KVH mortalite, 2010) Pioglitazon grubun tek ilacı (bazı ülkelerde yasaklandı).

18 GLİTAZONLAR: PPRɣ nukleus transkripsiyon faktörlerine bağlanarak etki ederler: GLUT 1 ve GLUT 4 ekspresyonunu Hepatik glukoz çıkışını Yağ asidleri düzeyini Yağ dokudan adiponektin salgısını rezistini Preadipositlerin adiposite dönüşümünü PAI-1, matriks metaloproteinaz 9, C-reaktif protein ve IL-6 azaltıyor Glisemik etkileri yavaş, haftalar-aylar içerisinde görülür. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:

19 Glitazonlar KC Glukoneogenez YAĞ Adipogenez SYA alımı Glukoz alımı Adiponektin TNF-α ve resistin KAS Glukoz uptake KC glukoz yapımı SYA Perifer glukoz uptake Hiperglisemi

20 GLİTAZONLAR: PİOGLİTAZON Etki güçleri, farmakokinetikleri, metabolizmaları, bağlanma özellikleri ve lipidler üzerine etkileri farklılık göstermektedir. HbA1c de % azalma mg/gün, tek doz CYP 2C8 ve CYP 3A4 metabolize olur, safra ile atılır. Hipoglisemi yapmaz, genellikle iyi tolere edilirler.

21 PİOGLİTAZON: Metabolik Etkileri Lipidlerde olumlu etkiler: Trigliserid de %20 düşme, HDL de orta derecede artış, LDL boyut ve sayısında düzelmeler. Makrovasküler etkileri: Karotis intima media kalınlığında azalma, Endotel fonksiyonlarında düzelme, Kan basıncında düşme Fibrinolitik ve koagülasyon faktörlerinde düzelme Koroner stentlerde restenozu yavaşlatabileceği Goldberg RB, et al. A comparison of lipid and glycemic affects of pioglitazone and rosiglitazone in pts with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes care. 2005;28:

22 GLİTAZONLARIN KONTRENDİKASYONLARI New York Kalp Cemiyeti nin kriterlerine göre sınıf I-IV konjestif kalp yet. KC hastalığı ve nedeni bilinmeyen transaminaz yüksekliğinde (ALT>2.5 katı) Kronik böbrek yetersizliği Gebelik Tip 1 diyabetliler Maküla ödemi bulunan kişiler Adolesan ve çocuklarda Mesane Ca ve osteoporoz riski olanlar?: konsensus bildirileri TEMD: Diabetes mellitus tanı, tedavi ve izleme klavuzu,

23 PİOGLİTAZONUN VASKÜLER ETKİLERİ PROactive (2005):Glisemik kontrol ve olası KVH koruyucu. PERISCOPE (2008): KVH risk faktörlerinde düzelme, ateroskleroz progresyonunda glimepiride göre önleyici. CHICAGO (2006): karotis intima-media (CIMT) progresyonunda glimepiride göre önemli düzelme. PIPOD (2006): CIMT progres. azalmayı gösterdi DİĞER ÇALIŞMALAR*: PTCA yapılan hastalarda restenoz oranlarında önemli azalma gösterildi. *Riche DM, et al. Thiazolidinedion and risc of repead target vessel revascularization following percutaneous coronary intervention: A meta-analyses. Diabetes Care 2007;30:384-8

24 PROactive Study

25 PROactive- Çalışma Dizaynı önceden kardio-vasküler hastalığı olan diabetiklerde Mevcud tedavisi diet ve glukoz-düşürücü ajanlar, antihipertansifler, lipid-değiştirici ilaçlar, antitrombotik ajanlar, Diğer kardio-vasküler ilaçlar Pioglitazon + mevcud tedavisi 45 mg/gün e kadar titrasyonu zorlanıyor Plasebo + mevcud tedavi Hastaların yönetimi 1999 IDF (Avrupa) Klavuzlarına göre yapılıyor

26 PROactive : 3 yıllık birleşik primer sonlanım sonuçları: Ölüm, non-fatal MI, inme, major bacak amputasyonu, akut koroner sendrom, koroner yada bacak revaskülarizasyonu: N. olay sayısı: 3-yıllık tahmini Plaseboda: 572 / 2633 % 23.5 Pioglitazon: 514 / 2605 %21.0 Risk azalması: %10; HR:0.904(%95 CI, ), p= Sekonder birleşik sonlanım (ölüm, MI veya inme) Risk azalması: %16; HR:0.841( ); p= PROactive study group, Lancet 2005;366:

27 Pioglitazonun Yararlı Etkilerine Katkıda Bulunduğu Düşünülen Muhtemel Faktörler HbA 1c -0.5% HDL-C +8.9% Kan basıncı -3 mmhg LDL / HDL -5.3% Trigliserid -13.2% Plaseboya karşı PROactive study group, Lancet 2005;366:

28 PROactive : İnsülin + Pioglitazon Kullanımı? 5238 hastanın, 1760 ı başlangıçta insülin (oral ajanlarla birlikte) kullanmaktaydı (864=pioglitazon; 896=plasebo). HbA1c, pioglitazon + insülin alanlarda, plasebo+ insülin alanlara göre düşük bulundu (p<0.0001). İnsülin dozunda plaseboya göre %27.5 azalma gözlendi (p<0.0001) %9 hastada (n=78) insülin bırakılabildi. Pio grubunda istatistiksel önemsiz de olsa kalp yetmezliği insidansında artış bulundu. PROactive study group, Lancet 2005;366:

29 DİYABET ÖNLENMESİNDE PİOGLİTAZON DPP: IGT olan 622 yetişkinde, randomize, çift-kör, kontrollü çalışmada tip 2 DM dönüşmesine etkisi: Median takip: 2.4 yıl Yıllık tip 2 diabet insidansı pio alanlarda %2.1, plaseboda %7.6 bulundu. Normal GTT ye dönüş; %48, plaseboda %28 (P<0.001). Sonuç: Pioglitazon tip2 diyabete dönüşme riskini %72 oranında azalttı. PIPOD (the Pioglitazone in Prevention of Diabetes): Gestasyonel diabetli hispaniklerde β-hücre fonksiyonu, insülin rezistansı, diabete dönüşüm: β-hücre fonksiyonunu koruyucu, diyabete dönüşümü azalttıcı (%55). Ralph A. DeFronzo, et al. Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2011;364: Xiang AH, et al. Effect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and diabet risk Diabetes 2006;55(2):517-22

30 GLİTAZONLAR: YAN ETKİLERİ- Kilo artışı Sıvı retansiyonu (%2.5- %16.2): İnsülin kullananlarda, kadınlarda, obezlerde ve önceden ödemi olanlarda risk fazla. Takip (doktor ve hasta). Tuz kısıtlama, gerekirse diüretik Düşük dozla 1-3 ay sonra ödem gelişmezse ve glisemik yanıt yetersiz ise doz artırılır. KKY ve hastaneye yatıracak kadar anazarka ödem %2 hastada (PROactive ve RECORD). Refraktör olgularda ilaç durdurulur. Subkutan yağ dokuda artış Karalliedde j. Et al. thiazolidinedion and their fluid related advers effects. Drug Saf. 2007;30: Diabetes Research and Clinical Practice 76 (2007)

31 TZD-YAN ETKİLERİ:Kemik kırıkları Yakın zamanlı epidemiyolojik ve randomize kontrollü çalışmalarda özellikle yaşlı kadınlarda fazla kırık bildirildi. Genelde distal bölgelerde (ön kol, ayaklar, fibula): Pioglitazon grubunda kırık oranı 1.9 kırık her 100-hasta yıl; Kontrol grubunda 1.1 kırık her 100 hasta-yıl olarak bulunmuştur* TZD-ilişkili kemik kaybının önlenmesi ve tedavisi ile ilgili veri yok. Uygun tedbirler, risk analizi ve kemik dansite takibi. *Heidarpour R, Wooltorton R. Diabetes drug pioglitazone : risk of fracture 2007 Canadian Medical Association Review Riche DM, et al. Bone loss and fracture risk associated with TZD therapy. Pharmacotherapy. 2010;30:

32 PİOGLİTAZON VE MESANE KANSERİ 2003 yılında FDA, mesane Ca ilişkisini inceleyen çalışma istedi: 10-yıllık vaka-kontrol gözlem çalışması, Kaiser Permanente Northern California (KPNC)*: >40 yaş diabetik hastada; 2008; 5. yılda; pio-kullananlarda, ort. tedavi 2 yıl (r, yıl) anlamlı sonuç bulunmadı (HR= %1.2, %95 CI: ). Doz >28000 mg ve kullanım süresi >24 ay istatistiksel anlamlı. *Levis J, et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglutazone. Diabetes Care 2011;34:91-922

33 Pioglitazone and risk of bladder cancer among diabetic patients in France: a population-based cohort study. Neumann A, et al yılında; yaş, OAD verilen, 42 aylık takip, en az >6 ay ilaç alanlarda Toplam 1,491,060 diabetik, pioglitazon kullanan 155,535. Yeni mesane ca insidansı kullananlarda ve kullanmayanlarda sırasıyla: 49.4 ve 42.8 her 100,000 kişi-yıl Pio. alınması ile anlamlı ilişkili bulundu (HR 1.22 [95% CI 1.05, 1.43]). Dozla ( 28,000 mg, HR 1.75 [95% CI 1.22, 2.50]) ve kullanım süresiyle anlamlı ilişki bildirdiler ( 24 ay, HR 1.36 [1.04, 1.79). Diabetologia Jul;55(7): Epub 2012 Mar 31.

34 PİOGLİTAZON VE MESANE KANSERİ PROactive study (2005): pio grubunda 14 vaka(%0.5); 6 (%0.2) plasebo grubunda, P=0.069 daha sonra veriler incelendiğinde, plasebodan 1 olgu benign çıkınca hesaplamada (p=0.040) anlamlı bulundu.* Bu raporla birlikte preklinik ve klinik bulgular FDA web sitesinde yayımlanarak uyarı ve kısıtlama geldi (2011) *Dominique HB et al. Pioglutazone and bladder cancer, The Lancet, 2011;378:

35 PİOGLİTAZON VE MESANE KANSERİ AFSAPS-Fransız düzenleme otoritesi, takiben Almanya 9 Haziran 2011 pioglitazon ve içeren kombinasyonları Tip 2 DM tedavisinde kullanımını durdurdu. Buna gerekçeyi CNAMTS /French database study gösterildi.

36 US FDA TAVSİYELERİ Aktif mesane kanseri olan hastalarda pioglitazon kullanmayınız. Daha önceden mesane ca hikayesi olanlarda dikkatle kullanınız. Daha önceden mesane ca öyküsü olanlarda, glisemik kontrolün faydalarını bilinmeyen kanser rekürrensi riskine karşı göz önüne alınarak değerlendirilmeli. Hastaların idrarda kan, dizüri, sık idrara çıkma, bel yada karın ağrısı gibi mesane kanserine bağlı olabilecek herhangi bir semptom ve bulgu olduğunda bildirmesini EMA TAVSİYELERİ Aktif ya da eskiden mesane ca olduğu bilinenlere yada tetkik edilmemiş makroskopik hematürisi olanlara bu ilaçların reçete edilmesi önerilmez. Hastaların yaşını gözönüne almaları ve 3-6 ay sonra tedaviyi yeniden gözden geçirmelerini ve sonrasında da düzenli takip etmeleri önerilmektedir.

37 TEMD-mesane kanseri önerileri Aktif veya geçirilmiş mesane kanseri öyküsü bulunan veya sebebi belli olmayan makroskopik hematürisi olan diyabet hastalarında pioglitazon kullanılmamalıdır. Halen pioglitazon kullanmakta olan ve hematüri, dizüri, pollakiüri, bel ağrıları gibi yakınmaları olan hastalarda mesane kanseri yönünden tetkikler yapılmalıdır. Pioglitazon başlanması düşünülen hastalarda mesane kanseri risk faktörleri (yaş, sigara kullanımı vb. gibi) sorgulanmalı, fizik muayene ve tam idrar tahlili yapıldıktan sonra yarar gözetiliyorsa ilaca başlanmalıdır. Özellikle yaşlılarda pioglitazon verilmesi gerekiyorsa -ilacın mesane kanseri yanında, diğer riskleri de göz önünde bulundurularak- mümkün olan en düşük dozda başlanmalı ve uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır. TEMD: Diabetes mellitus tanı, tedavi ve izleme klavuzu,

38 TİP 2 Diyabetin Yönetimi: ADA/EASD Glisemik hedefler ve glukoz-düşürücü tedaviler bireysel değerlendirilmelidir. Kontraendikasyonu bulunmadığı sürece metformin ilk ilaçtır. Metforminden sonra veriler sınırlıdır: Muhtemel yan etkileri minumumda tutmayı hedefleyerek 1 ya da 2 ilaçla birlikte kullanılması rasyoneldir. Kapsamlı kardiyovasküler risk azaltımı tedavinin önemli bir odak noktası olmalıdır. AADE13, Annual meeting and exhibition, Philadelphia, PA

39 ADA/EASD 2012 Konsensusu- pioglitazon AVANTAJLARI: Hipoglisemi yapmaması, etkinliğini koruyabilmesi, HDL-kol artışı, TG azalışı, KVH olaylarında azalma olasılığı (PROACTIVE) DEZAVANTAJLARI: Kilo artışı, ödem/ kalp yetmezliği, kemik kırıkları, Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2012, e-pub

40 ADA/EASD: General Recommendations for Antihyperglycemic Therapy in Type 2 Diabetes Lifestyle changes: Healthy eating, weight control, increased physical activity Initial drug monotherapy Metformin(MET) If needed to reach individualized A1C target after-3 months, proceed to Two drug combination* MET + SU MET + TZD MET+ GLP-1 receptor agonist(ra) MET + DPP-4 inhibitor Met + Insulin (usually basal) If needed to reach individualized A1C target after-3 months, proceed to Three drug combination SU TZD or DPP-4 İnhibitor Or GLP-1 RA Or insulin TZD + SU or DPP-4 İnhibitor or GLP-1 RA or Or insulin DPP 4 İnhibitor + SU or TZD or insulin GLP-1 RA + SU or TZD or insulin Insulin (usually basal) + TZD or DPP-4 inhibitor or GLP-1 RA If combination therapy including basal insulin fails to achieve A1C target after 3-6 months, proceed to More complex insulin strategy(usually in combination with one or two non-insulin agents) Insulin (multiple daily doses)** Consider beginning at this stage in those with A1C 9.0 Rapid-acting nonsulfonylurea secteragogues (meglitinides) may be considered In those with irregular meal schedules or who experience late postprandial hypoglycemia when receiving sulfonylurea therapy. Usually basal insulin (NPH, glargine, detemir) in combination with noninsulin agents. **Certain noninsulin agents may be continued with insulin. Inzucchi SE et al. Diabetes Care Epub ahead of print

41 Yeni Tanı Tip 2 Diyabet Klinik Değerlendirme + Yaşam tarzı düzenlemeleri A1C < %10 Metabolik dekompanse/semptomatik hiperglisemi / A1C %10 MET (SU/GLN) 2 İnsulin (± MET) 1. Basamak Tedavi A1C < %8.5 A1C>%7 1 3 AY A1C %8.5 MET + Antidiyabetik kombinasyonları MET + SU/GLN MET + DPP4-İ MET + AGİ MET + GLP-1A 3 MET + PİO 4 A1C>% AY MET + İnsulin kombinasyonları MET + Bazal insulin MET + Karışım insulin MET + intensif insulin 2. Basamak Tedavi A1C>% AY 3. Basamak Tedavi 1 Hedef A1C %6.5, tedavi değişikliği için A1C 7olmalıdır. Bireysel A1C hedefleri de dikkate alınmalıdır 2 Tanıda zayıf veya MET kontrendikasyonu olan hastalarda SU/GLN ile başlanabilir 3 Kilo kaybı istenen hastalarda kullanılmalı 4 PİO kullanan hastalarda ödem, KKY ve kırık riskine dikkat 5 Bazal-bolus insulin ile glisemik kontrol sağlanamayan, eğimli ve istekli hastalarda pompa düşünülebilir. Yoğun İnsulin Tedavisi Bazal-bolüs insülin tedaisi + MET insülin pompa tedavisi A1C : Glikozillenmiş HbA1c MET : Metformin SU: Sulfonilüre GLN: Glinid DPP4-İ: Dipeptidli peptidaz-4 inhibitörü PİO: Pioglitazon GLP-1A: Glukagon-benzeri peptid-1 analoğu AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü KKY: Konjestif kalp yetmezliği

42 Sonuç olarak pioglitazon Yan etkilerinden dolayı kullanımında kısıtlılık sözkonusudur. Metformin tedavisinde yetersizlik olduğunda, ikili yada üçlü kombinasyonlarda- Değerlendiriniz. Güncel klavuzlarda yer almaktadır (uyarılarla) Endikasyon koyarken, hastanın bireysel özelliklerine göre, olabilecek yan etkileri, fayda ve zararları gözetilerek karar verilmelidir.

43 Teşekkür Ederim