Tiroid Hastal klar Tan ve Tedavi K lavuzu

Transkript

1 Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Tiroid Hastal klar Tan ve Tedavi K lavuzu 2012 Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne i The Society of Endocrinology and Metabolism of Turkey ISSN NO:

2

3 Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KILAVUZU BASKI TEMD Tiroid Hastalıkları Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır. Ocak 2012/İSTANBUL

4 TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Bu materyal Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) tarafından yayınlanmış ve dağıtılmıştır. Kılavuzun tamamı veya bir kısmı izinsiz çoğaltılamaz veya ticari amaçla kullanılamaz. ISBN: TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve METABOLİZMA DERNEĞİ Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12 Kızılay 06420, Ankara, Türkiye Tel. : (0312) Faks : (0312) E-posta: Yayınevi / Publishing House Molla Gürani Mah. Kaçamak Sokak No: 21, Fındıkzade-İstanbul-Türkiye Tel.: Faks: E-posta: info@galenos.com.tr Baskı: Özgün Ofset Tic. Ltd. Şti. Baskı Tarihi: Ocak 2012

5 SUNARKEN Değerli Meslektaşlarım; Tiroid hastalıkları dünyada ve ülkemizde yaygın olarak rastlanan bir hastalık grubudur. Bu konuda yapılan çalışmalar Türkiye de toplumun önemli bölümünde tiroid hastalığı veya riski bulunduğunu ortaya koymaktadır. On yılı aşkın süredir uygulanan iyot profilaksisi ile iyot alımında düzelmenin sağlandığı, ancak sorunun devam ettiği anlaşılmaktadır. Bununla birlikte iyot replasmanının, otoimmun tiroid hastalıkları, tiroid kanserleri gibi bazı tiroid hastalıklarının dağılımında değişikliklere yol açması beklenmelidir. Tiroid hastalıklarının tanı ve tedavisinde endokrinoloji uzmanlarının ortak görüşe sahip olması arzu edilen ancak her zaman tam olarak sağlanamayan bir hedeftir. Konu ile ilgili verileri değerlendirirken toplumun özelliklerini ve olanaklarını göz ardı etmemek gerekir. Üstelik tiroid hastalıklarının tanı ve tedavisine her aşamada katkıda bulunan Tiroid cerrahisi, Nükleer Tıp, Patoloji, Oftalmoloji gibi bilim dallarının bu ortak görüşü asgari ölçüde paylaşmaları istenmelidir. Size takdim ettiğimiz bu kitapçığı hazırlarken bahsedilen konulara özen göstermeye çalışıldı, en geniş biçimde tartışılması ve görüş birliği sağlanması amaçlandı. Tiroid Hastalıkları Tanı ve Tedavi Klavuzu, güncel bilgiler, konuyla ilgili yayınlar ve bu konuda yayımlanmış önceki kılavuzlar gözden geçirilerek hazırlandı. Ana başlıklar ve konu ile ilgili özet bilgi sonrasında verilmek istenen mesaj TEMD Önerisi çerçevesi ile sunuldu. Kitapçığın hazırlanması sırasında yazım kurulunda görev yapan, defalarca toplanarak titiz bir mesai sergileyen değerli bilim adamı arkadaşlarıma minnet duygularımı ifade etmek isterim. İlk baskı ile ilgili eleştiriler mutlaka olacaktır. Bu, daha iyisini yapmak için ivme kazandırır. Tiroid Çalışma Grubu üyelerinin bu baskıya yaptıkları olumlu katkının devamını dilerim. Sağlıklı ve başarılı bir yaşam dileğiyle. Prof. Dr. M. Faruk Alagöl Yazım Komitesi ve Tiroid Çalışma Grubu adına

6 YAZIM KOMİTESİ Prof. Dr. Faruk Alagöl, Prof. Dr. Dilek Yavuz, Prof. Dr. Neşe Çolak, Prof. Dr. Refik Tanakol, Prof. Dr. Murat Erdoğan, Prof. Dr. Ferihan Aral, Prof. Dr. Harika Boztepe, Prof. Dr. Göksun Ayvaz, Prof. Dr. Sevim Güllü, Prof. Dr. Berrin Çetinarslan, Prof. Dr. Nuri Çakır, Prof. Dr. Betül Altun, Prof. Dr. Ersin Akarsu, Prof. Dr. Alper Gürlek, Doç. Dr. Alptekin Gürsoy ve Prof. Dr. Gürbüz Erdoğan Tiroid Çalışma Grubu Ahmet Dirikoç Ahmet Sadi Gündoğdu Alev Altınova Ali Rıza Çimen Arif Bayram Hacihasanoğlu Arif Yönem Aşkın Gün Güneş Aydan Usman Ayhan Arınık Ayhan Zengi Aysen Akalın Ayşe Arduç Ayşe Çarlıoğlu Ayşe Nur Torun Ayşen Akkurt Ayşenur Özderya Ayşin Öge Ayten Oğuz Banu Aktaş Yılmaz Banu Kale Köroğlu Barış Önder Pamuk Bekir Çakır Belgin Efe Berçem Ayçiçek Doğan Berna Rukiye Temel Birsen Ünsal Koyuncu Bülent Canbaz Canan Çiçek Demir Cevdet Aydın Cihangir Erem Cüneyd Anıl Sinem Küçüksaraç Kıyıcı Demet Çorapçıoğlu Deniz Engin Gök Deniz Gökalp Derun Taner Ertuğrul Dilek Berker Dilek Karakaya Arpacı Dilek Tüzün Dilek Yazıcı Ece Harman Ekrem Algün Elif Turan Emre Bozkırlı Ender Arıkan Engin Güney Ercan Tuncel Erdal Kan Erman Çakal Ersin Akarsu Ertuğrul Taşan Esra Nur Ademoğlu Eşref Mesut Özer Fatma Dilek Dellal Fatma Neslihan Çuhacı Fatma Sağlam Ferhan Mantar Ferhat Deniz Ferzan Telatar Fevzi Balkan Feyza Yener Öztürk Filiz Ekşi Haydardedeoğlu Fulya Akın Füsun Baloş Törüner Gonca Örük Gonca Tamer Gökçen Ünal Kocabaş Gökhan Özgen Gönül Koç Gülhan Akbaba Gülhan Cavlak Gülsüm Gönülalan Gülşah Elbüken Gürcan Kısakol Güven Barış Cansu Hakkı Yılmaz Halil Dinçer Azizlerli Haluk Sargın Handan Bekdemir Hasan Ali Altunbaş Hasan Aydın Hatice Sebila Dökmetaş Hayati Ayakta Hüsrev Hatemi İffet Dağdelen İlknur Öztürk Ünsal İnan Anaforoğlu İsmet Aydın Kader Uğur Kağan Güngör Kamile Gül Kerem Sezer Levent Özsarı Leyla Yilmaz Gürbüz Mazhar Tuna Mehmet Ali Uçar Mehmet Aşık Mehmet Baştemır Mehmet Çalan Mehmet Erdoğan Mehtap Çakır Melek Tezcan Merve Yılmaz Metin Aliş Metin Özata Mithat Bahçeci Murat Suher Mustafa Şahin Mustafa Koçak Mustafa Kulaksızoğlu Mustafa Ünübol Mutlu Niyazoğlu Mücahit Özyazar Müge Özsan Müjdat Kara Müjde Aktürk Necmiye Tijen Erdem Neşe Ersöz Gülçelik Nevzat Bilal Nezaket Adalar Nurdan Gül Nurhan Caneroğlu Oğuz Dikbaş Oğuz Kaan Ünal Osman Son Oya Topaloğlu Özcan Karaman Özgür Demir Özkan Sandalcı Özlem Sezgin Meriçliler Özlem Soyluk Selçukbiricik Özlem Turhan İyidir Ramazan Gen Reyhan Ersoy Sabriye Özkaya Kafesçiler Seda Sancak Selçuk Can Selim Kurtoğlu Sema Çiftçi Sema Yarman Semra Aytürk Sena Yeşil Serpil Çenesiz Salman Sevim Güllü Sibel Ertek Sibel Güldiken Soner Cander Süleyman Hilmi İpekçi Şazi İmamoğlu Şebnem Aktaran Şule Temizkan Tayfun Garip Taylan Kabalak Tevfik Demir Tevfik Sabuncu Ümit Karayalçın Yalçın Aral Yalçın Yavuz Yasemin Tütüncü Yavuz Selim Demir Yurdaer Sermez Yusuf Aydın Yusuf Bozkuş Yusuf Özkan Yüksel Altuntaş Zehra Candan Zerrin Kir Zeynel Beyhan Ziynet Alphan Üç Züleyha Karaca

7 Kısaltmalar ADH: Antidiüretik Hormon AF: Atrial Fibrilasyon ALT: Alanin Aminotransferaz Anti Tg: Anti Tiroglobülin Anti TPO: Antitiroid Peroksidaz Antikor AST: Aspartat Aminotransferaz AT: Amiodaron Tirotoksikozu ATİ: Antitiroid İlaç CA: Kanser CEA: Karsinoembriyojenik Antijen CPK: Kreatinin Fosfokinaz CRP: C-reaktif Protein FDG PET: [18F]-fluorodeoksiglukoz Positron Emisyon Tomografisi GO: Graves Oftalmopati ICCIDD: International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders IgG: İmmünglobülin G İ: İyot İ 131: İyot 131 İİAB: İnce İgne Aspirasyon Biyopsisi İV: İntravenöz KS: Kortikosteroid LAP: Lenfadenopati (Lenfadenomegali) MEN: Multipl Endokrin Neoplazi MMI: Metimazol MNG: Multinodüler Guatr MRG: Magnetik Rezonans Görüntüleme OTN: Otonom Toksik Nodül PET-CT: Pozitron emisyon tomografisi- Kompütarize Tomografi PTU: Propiltiyourasil RAI-131: Radyoaktif iyot 131 RAI: Radyoaktif İyot RhTSH: Rekombinan TSH rhtsh: Rekombinant human TSH SSKI: Sature Potasyum Iyodür st4: Serbest T4 st3: Serbest T3 T3: Triiyodotreonin T4: Tetraiodotreonin TBAb: TSH Reseptörü Blokan Antikoru TBG: Tiroid Bağlayıcı Globülin. TEMD: Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Tg: Tiroglobülin Tip 1 DM: Tip 1 Diyabetes Mellitus Tm: Tümör TMNG: Toksik Multinodüler Guatr TRB: Tiroid Beta Reseptörü TRH: Tirotropin Salgılatıcı Hormon TSH: Reseptörü Stimülan Antikoru (TSAb) TSH: Tiroid Stimulan Hormon TVT: Tüm Vücut Taraması USG: Ultrasonografi VKİ: Vücüt Kitle İndeksi WHO: World Heath Organization

8

9 T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES Tan m: Tiroid fonksiyonlar n de erlendirmede ilk yap lacak testler TSH ve ST4 olmal d r. TSH üst s n r yafla göre: Sa l kl genç popülasyonda 4 miu/l Gebelik planlayanlarda ve gebelerde 2,5 miu/l yafl aras 6 miu/l 80 yafl üzeri 7,5 miu/l 1.1 GENEL BİLGİLER Serum tiroid hormonlar ile TSH aras nda ters iliflki vard r; serum tiroid hormonlar ndaki çok küçük de ifliklikler bile TSH de büyük oynamalara yol açar. Bu sebeple sensitif immunometrik assay kullan larak yap lan TSH ölçümü tiroid fonksiyonunu de erlendirmede tarama testi olarak kullan labilir. Hipertiroidi tan s nda da en hassas yöntem TSH ölçümüdür. Çok nadir görülen TSH salg layan adenomlarda yüksek tiroid hormonlar ile birlikte uygunsuz normal TSH düzeyleri saptanabilir. Tiroid hormon rezistans sendromu da ayn uygunsuzlukla kendini gösterir. Bilinmesi gereken en önemli nokta TSH düflük oldu unda hipertiroidi d fl nda baz durumlar n söz konusu olabilmesidir. Örne in ötiroid hasta sendromu, akut psikiyatrik hastal klar, açl k ve kilo kayb, gebelik, glukokortikoidler, dopamin, hipotalamik ve hipofizer yetersizlikler, yafll l k düflük TSH düzeylerine yol açabilirler. Serum TSH konsantrasyonu 0,5 miu/l den daha düflük ve serbest T3 ve serbest T4 normal s n rlarda ise subklinik hipertiroidi söz konusu olabilir. Sistemik ciddi bir hastal k olmad kça normal bir TSH konsantrasyonu, primer hipotiroidi ve hipertiroidiyi d fllamada %99 negatif prediktif de ere sahiptir. TSH ölçümlerinde bafll ca immunometrik assay kullan lmaktad r. Primer hipotiroidi varsa serbest T4 düflük, buna karfl l k TSH yüksektir. Sekonder hipotiroidide serbest T4 düflük, TSH normal veya düflüktür. Hipotiroidi tan s nda T3 hormonu ölçümü yararl de ildir. Subklinik hipotiroidide serbest tiroid hormonlar normal düzeyde olmas na ra men TSH düzeyi normal sınırların üzerindedir. Yafl ile birlikte TSH düflmektedir, çünkü TRH sekresyonu azalmaktad r. Afla daki durumlar n varl nda hastanın bir endokrin merkezine yönlendirilmesi önerilir: Çocuklukta anormal tiroid fonksiyon testleri Ailevi tiroid hastal klar Klinik ile uyumlu olmayan tiroid testleri T4 ve T3 uyumsuzlu u TSH nin ölçülebilir oldu u durumda, serbest T3 ve serbest T4 yüksekli i Tiroid fonksiyonlar nda tedrici de ifliklikler T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES 1

10 T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES fiekil 1: TSH düzeylerine göre ay r c tan TSH Düflük Normal Yüksek FT4 Normal Düflük T3 Normal Sellar-hipotalamik patoloji, tiroid d fl hastal k Yüksek Yüksek Primer tiroid hastal yok Sekonder veya tersiyer tiroid hastal d fllanamaz Hipertiroidi Tirotoksikoz Düflük Aflikar hipotiroidi FT4 Normal Subklinik hipotiroidi Yüksek Sekonder veya tersiyer hipertiroidi Tiroid hormon rezistans Subklinik hipertiroidi T3 toksikozu T ROTROP N (TSH) TSH nin diurnal ritmi vard r (akflam TSH daha yüksek). Sekonder ve tersiyer hipotiroidide TSH nin inaktif formlar sal nabilir. Bunlar TSH ölçümlerinde yüksek TSH düzeylerine yol açabilir. Heterofilik antikor mevcudiyeti de yanl fl TSH ölçümüne sebep olabilir. Tiroid hormonu alanlarda TSH süpresyonu meydana gelirse, replasman kesildikten sonra tiroid hormonlar normal düzeylere, hatta normalin alt na inse bile, TSH düflüklü ü 5 haftaya kadar devam edebilir. Sadece TSH ile de erlendirme hatalara yol açabilir. Hipofizer hipotiroidi, hipertiroidi (TSH si süprese olan hastalar, tedavi alt nda ötiroid hale geldiklerinde bile, TSH bir süre daha düflük kalabilir.), TSHoma, tiroid hormon rezistans, tiroid d fl hastal klarda tek başına TSH ölçümü yan lt c olabilir. Bu nedenle bu hastal klar düflünüldü ünde ST4 düzeyleri de ölçülmelidir TSH Üst S n r : Gebelik planlayanlarda TSH üst s n r ilk trimester için 2,5 miu/l, ikinci ve üçüncü trimester için 3.0 miu/l olarak kabul edilmelidir. Sa l kl genç popülasyonda TSH üst s n r 4 miu/l olarak belirlenmifltir. Yaflla TSH düzeyi azalabilmekle birlikte, toplum taramalar n n sonuçlar na göre: yafl aras TSH üst s n r n n 6 miu/l; 80 yafl üzeri TSH üst s n r n n 7,5 miu/l olarak kabul edilebilece i bildirilmektedir Serbest T4 ve Serbest T3 Ölçümü Çeflitli hastal klar, gebelik gibi fizyolojik durumlar ve ilaçlar, tiroid hormonlar n ba layan proteinlerin düzeylerini de ifltirebildiklerinden veya T4 ve T3 ün proteinlere ba lanmalar n önleyebildiklerinden total T4 ve total T3 düzeyleri yan lt c olabilir. Serbest T4 ölçümünün alt n

11 standard equilibrium diyalizi olmakla beraber özel laboratuvarlar d fl nda yap lamamaktad r. Klinik pratikte serbest T4 immunometrik yöntemlerle ölçülür. Kandaki serbest T4 düzeyleri, serbest tiroksin indeksi (FT4I) veya tiroid hormon ba lanma oran (THBR) ile de hesaplanabilmektedir. Direkt serbest T4 ölçümlerinin baz durumlarda yan lt c olabilece ini bilmek gerekir. Örne in familyal disalbüminemik hipertiroksinemide (FDH) yanl fl sonuçlar elde edilebilir Total TT3 Ölçüm Endikasyonlar Total T3 düzeyleri tiroid fonksiyonlar n n de erlendirilmesinde ilk istenilecek testlerden de ildir. Ancak tiroid hiperfonksiyonu saptand ktan sonra takip amaçl olarak veya Graves hastal n (T3/T4 oran yüksek), subakut tiroiditlerden (T3/T4 oran düflük) ay rt etmek için veya TSH nin düflük olup, serbest T4 ün normal oldu u T3 toksikozu durumlar nda istenebilir. Ölçülemeyecek kadar düflük serum TSH de eri, serbest T4 düzeyleri normal bile olsa, otonom tiroid fonksiyonuna iflaret eder. Bu durumda tiroid sintigrafisine baflvurmak gerekir TT3 Ölçüm Endikasyonlar Hipertiroidi-tirotoksikoz ay r m : Hipertiroidide T3 (ng/dl)/t4 (μg/dl) oran >20 Baz Graves lilerde T4 normalleflmesine ra men T3 normale inmeyebilir. FDH gibi hastal klar veya amiodaron, propranolol gibi T4 ün T3 e dönüşümünde blokaj yapan ilaçlarda T4 yüksek, T3 normaldir. Tiroid d fl hastal kta T3 düflük bulunur. Amiodaron tirotoksikozunda T3 normal veya artm fl olabilir. yot yetersizli inde TSH normal, T4 düflük, T3 yüksek olabilir. Hasta bu durumda ötiroiddir Total T4 Ölçüm Endikasyonlar Gebelikte serbest T4 yöntemleri güvenilir de ildir. Total T4 ölçümü tercih edilmelidir. Gebelikte serbest T4 ve serbest T3 düzeylerinin normal referans de erleri belirli de ildir. Total T4 ve TT3 ün 1,5 kattan fazla art fl patolojik olarak kabul edilmektedir. Kritik tiroid d fl hastal kta FT4 yöntemlerine güvenilmez. Heparin, furosemid gibi, T4 ile ba lay c proteinler için yar flan maddeler kanda bulundu u zaman serbest hormonlar yüksek ç kaca için total hormonlar ölçülmelidir. T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES Tiroid Testleri TEMD Önerisi Tıroid tarama testi olarak 3. veya 4. jenerasyon (ultrasensitif) TSH ölçümü yeterlidir. TSH nin üst s n r n 4 miu/l olarak almak gerekir. Gebelik planlayan kad nlarda TSH nin üst s n r 2,5 miu/l olarak hedeflenmelidir. Gebelikte st4 ve/veya total T4 bakılmalıdır. st4, ölçüm hatalarına açık olduğu için total T4 ölçümü tercih edilmelidir. Tiroid hastal olan veya tiroid hastal mevcudiyetinden klinik ve laboratuvar olarak çok kuvvetle flüphe edilen hastalarda TSH, serbest T4 ve total T3 (veya serbest T3) en az bir kez bak lmal d r. Primer hipotiroidi takibinde TSH kullan lmal d r. Tiroid hormon replasman yap lan hastalar n monitorizasyonu 4-6 haftada bir yap lan TSH ölçümleri ile düzenlenmelidir. Sekonder hipotiroidi takibinde serbest T4 ölçülmelidir. Sekonder hipotiroidide replasman yap l rken TSH ölçümleri takipte yararl de ildir. 3

12 T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES 1.3. T RO D OTOANT KORLARI Tiroid antikoru ölçülmesi gereken durumlar: TSH > 4 olan kifliler Serum anti TPO ve anti Tg düzeylerinin ölçülmesi kronik otoimmun tiroidit tan s konulmas n sa lar. Düflük derecede anti Tg titrelerine yafll larda ve baflka otoimmun hastal klar olanlarda rastlanabilir. Otoimmün tiroid hastal olan ve anti TPO pozitifli i bulunan hemen tüm hastalarda anti Tg de yüksek bulunaca ndan bu antikor tan ya fazla bir katk sa lamamaktad r. Anti TPO düzeyi düflük olup, anti Tg düzeyi yüksek olan otoimmun tiroid hastal s kl %5 civar ndad r. Buna karfl l k tiroid kanseri takibinde tiroglobulin ölçümleri ile birlikte mutlaka anti Tg düzeyi de ölçülmelidir. Anti TPO ve anti Tg, otoimmun tiroiditte (Hashimoto tiroiditi) % oran nda, Basedow- Graves hastal nda %60-90 oran nda pozitiftir. Normal popülasyonda ve otoimmun olmayan tiroid hastal klar nda da düflük titrede bulunabilirler. Gebelikte anti TPO tespit edilmesi ötiroid kiflilerde bile artm fl düflük riski ile birliktedir. Bu sebeplerle gebelikte antikor pozitifli inde tiroid hormon tedavisine bafllama efli i daha düflüktür. Anti TPO pozitif ve TSH <2.5 olan gebelere T4 bafllamakla ilgili kesin görüfl bulunmamaktad r Tiroid Otoantikor Ölçümünün Kullan ld Durumlar Post-partum tiroidit için öngördürücü nitelikte Subklinik hipotiroidide tiroid yetersizli inin habercisi (progresyonu öngörmede ) Anti TPO yüksekli i baz ilaçlar n tiroid disfonksiyonuna neden olabilece inin habercisidir (Amiodaron, interferon, IL- 2, lityum). Tiroid otoantikor pozitifli i IVF cevaps zl için risk faktörüdür. Neonatal hipotiroidi risk faktörü Tiroid lenfomasında çok yüksek Anti TPO titresi Tiroid Antikorları TEMD Önerisi Otoimmün tiroid hastal tan s için Anti TPO ölçümü yeterlidir. Anti Tg ölçümü yukar da belirtilen özel durumlarda ( tiroid kanserinde Tg takibi, anti TPO negatif otoimmün tiroid hastal klar ) yap lmal d r T ROGLOBUL N Tiroglobulin ölçümü 2 ana nedenle kullan labilir. 1) Diferansiye tiroid kanseri takibi 2) Dışarıdan tiroid hormonu alımına bağlı hipertiroidi "thyrotoxicosis factitia" Tiroglobulin, diferansiye tiroid kanserinde tiroidektomi ve radyoaktif iyot tedavisinin yeterlili ini göstermekte ve rekürren hastal n saptanmas nda kullan lmaktad r. Tablo 1: Tiroglobülin düzeyini etkileyen durumlar 4 T ROGLOBUL N ARTIfiI Tiroid ince i ne aspirasyon biopsisi Cerrahi, radyoaktif iyot tedavisi Subakut a r l tiroidit, sessiz tiroidit Böbrek yetmezli i, akromegali, amiodaron T ROGLOBUL N AZALMASI "Thyrotoxicosis factitia" Atireozis Konjenital Tg sentez bozuklu u

13 Tiroglobulin TEMD Önerisi Tiroglobulin ölçümü 2 ana nedenle kullan lmal d r. Diferansiye tiroid kanseri takibi ve "thyrotoxicosis factitia"nın ayırıcı tanısı. Di er tiroid hastal klar nda tiroglobulin ölçümünün tan de eri yoktur. Günümüzde 0,1 ng/ml düzeyine kadar hassasiyetle tiroglobulin ölçülebilmektedir. Ancak diferansiye tiroid kanseri takibinde, yüksek Anti Tg titrelerinin varl nda tiroglobuline güvenilemez. Bu sebeple tiroglobulin ile birlikte mutlaka Anti Tg de bak lmal d r. Tirotoksikozis faktisian n di er tirotoksikozlardan (örne in sessiz tiroidit) ay rt edilmesinde de tiroglobulin yard mc d r TSH RESEPTÖR ANT KORU TSH reseptör antikorlar (TSHRAb) de iflik biyolojik aktiviteye sahip immunoglobulinlerden meydana gelir. TSH nin reseptörüne ba lanmas n inhibe eden (TB ) antikorlar ilk olarak tiroid hücre membranlar kullan larak ölçülüyordu ve çok spesifik de ildi. kinci jenerasyon kemiluminesan ve radyoizotop iflaretli olanlar daha spesifiktir. Genellikle 1,5 IU/l üzerindeki de erler pozitif olarak kabul edilmektedir. TB içinde hem uyar c, hem de bloke edici antikorlar bulunmaktad r. Üçüncü jenerasyon ölçüm yöntemlerinde insan monoklonal TSH reseptörü stimülan antikoru (TSAb) kullan lmaktad r. Bu yüzden sensitivite %95-97, spesifite %100 e ç km flt r. Bazen zor vakalarda Graves hastal tan s n n konulmas nda bu antikorlara baflvurulabilirse de genellikle klinik bulgular tan n n konulmas nda yeterli olmaktad r. Bioassay lerde antikorlar n biyolojik etkinli i ölçülmektedir. Hücre dizilerinde camp üretimi araflt r lmaktad r. TSAb, camp üretimini art r rken, TSH reseptörü blokan antikoru (TBAb) inhibisyona yol açmaktad r T RO D ST MÜLAN HORMON ANT KORLARI ÖLÇÜM İNDİKASYONLARI: 1. Egzoftalmi ay r c tan s (ötiroid Graves hastal, unilateral ekzoftalmi) 2. Pretibial miksödem ay r c tan s 3. Nodüllü Graves ile nodüler toksik guatr ay r c tan s (tedavi karar ) 4. Non-otoimmun tirotoksikoz ay r c tan s 5. Gebelikte Graves hastal (neonatal tirotoksikoz riski bak m ndan) 6. Antitiroid tedavi sonras Graves hastal n n remisyonu aç s ndan karar vermede Bununla birlikte Graves hastal nda TSHRAb düzeyinin düşük olması hastal n nüksetmeyece i anlam na gelmez. Gebelikte Graves hastal ortaya ç kt nda erken dönemde bak lan TSHRAb, gestasyonel tirotoksikozdan ay rt etmede yardımcıdır. Fetus 20. haftaya kadar TSAb ye yan tl de ildir. Bu dönemden sonra bu antikor fetusa geçer. Yirmisekizinci haftadan itibaren TSHRAb kanda yüksek düzeylerde bulunuyorsa neonatal tirotoksikoz aç s ndan uyar c d r. E er annede Graves hastal daha önce radyoaktif iyot ile veya cerrahi olarak tedavi edilmiflse gebeli in ilk trimestrinde ve haftada TSHRAb ölçümü istenmelidir HETEROF L ANT KORLAR Heterofil antikorlar, hayvan immunoglobulinlerine karfl insanda geliflmifl olan antikorlard r. Özellikle fare monoklonal antikorlar n n kullan ld hormon ölçüm yöntemlerinde interferansa yol açarlar. Hayvanlarla u raflan veya tan / tedavi amaçl fare monoklonal antikoru uygulanan insanlarda heterofil antikorlar geliflebilir. mmunometrik yöntemlerde antijeni yakalayan ve iflaretleyen iki antikor kullan lmaktad r. Heterofil antikorlar her iki antikor ile reaksiyona girerek antijen olmad halde, yüksek antijen varm fl gibi gösterirler. Nadiren ölçülen antijenin düflük görünmesine sebep olurlar. Özellikle tiroid kanserlerinde tiroglobulin ölçümlerinin yalanc yüksekliklerine, gereksiz radyoaktif iyot tedavilerinin yap lmas na neden olurlar. Heterofil antikor s kl %0,05 ile %3 aras ndad r. Heterofil antikorlar chemiluminesans assay ile interferansa sebep olarak TSH, tiroglobulin, T4, T3, ST4 ün yüksek bulunabilmesine yol açarlar. Bu antikorlar elimine etmenin en pratik yolu, hasta serumu ile non-immünize fare serumunu inkübe etmektir (1 saat oda s cakl nda). PEG presipitasyonu veya anti-immun immunoglobulin eklenmesi de mümkündür. Heterofil antikor bloke edici tüp (fare IgG) kullan lmas daha da hassas bir yöntemdir. T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES 5

14 T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES Tab lo 2: Serum T4 düzeylerinin tiroid hastal klar ile iliflkisi YÜKSEK SERUM T4 DÜfiÜK SERUM T4 NORMAL SERUM T4 T ROTOKS K Hipertiroidi, subakut Triiodotironin ile Düflük TBG, tiroidit, faktisiöz meydana gelen T3 toksikozu (özellikle tirotoksikoz, struma ovarii, faktisiöz tirotoksikoz iyot eksikli inde), tiroid hormonuna direnç tirotoksikoz nüksünde sendromu, TSH sekrete eden hipofiz tümörleri ÖT RO D TBG art fl, familyal Düflük TBG, Normal durum disalbüminemik endojen T4 antikorlar, hipertiroksinemi, transthyretin T3 replasman, anomalisi, endojen T4 antikorlar, iyot eksikli i, T4 tiroid hormonuna ba lay c proteinler ile direnç sendromu yar flan ilaçlar H POT RO D A r tiroid hormonuna Primer, sekonder, Yüksek TBG, direnç sendromu tersiyer tiroid deiodinaz defekti, yetersizli i transporter defekti Tab lo 3: Ötiroid hipertiroksinemi ve TBG iliflkisi TBG AZALMASINA BAĞLI ÖTİROİD HİPOTİROKSİNEMİ Konjenital Androjenler laçlar (fenitoin, L-asparaginaz, nikotinik asit) Glukokortikoidler Hipoproteinemi, malnutrisyon, nefrotik sendrom, protein kaybettirici enteropati, a r hastal klar, renal dializ, siroz TBG ARTIŞINA BAĞLI ÖTİROİD HİPERTİROKSİNEMİ Herediter ( X-linked) Östrojen, gebelik, tamoksifen, raloksifen Eroin Klofibrat, fenotiazin, 5-florourasil Östrojen salg layan tm Hepatit (akut, kronik, aktif) HIV Tab lo 4: TSH, serbest T3 ve serbest T4 düzeyleri ve hastalık ilişkisi 6 YÜKSEK ST4 VE ST3 NORMAL ST3 ve ST4 DÜŞÜK ST3 VE ST4 DÜfiÜK TSH Hipertiroidi, tiroiditler, Subklinik hipertiroidi, Tiroid d fl hastal k, struma ovarii, İyot (Jod) tiroksin doz afl m, hipertiroidi tedavisi Basedow, gestasyonel steroid tedavisi, s ras nda, hipofiz tirotoksikoz, aktive edici dopamin, dobutamin, hastal (sekonder TSH reseptör mutasyonlar tiroid d fl hastal k, hipotiroidi) Cushing sendromu Konjenital TSH veya TRH eksikli i YÜKSEK TSH Anti T4 ve anti -T3 Subklinik hipotiroidi, Primer hipotiroidi, mevcudiyeti, familyal heterofil antikor post RA, disalbüminemik hipertiroksinemi mevcudiyeti, replasman post-tiroidektomi, (T3 normal), amiodaron (T3 s ras nda hasta uyum sessiz tiroiditlerin normal veya düflük), bir eksikli i, malabsorpsiyon, geçici hipotiroidi kerede fazla tiroksin almak tiroid d fl hastal kta safhas, interferon, (T3 normal), akut psikiyatrik nekahat dönemi, IL-2, GM-CSF tedavisi, hastal k (flizofreni, amfetamin TSH rezistans, TSH amiodaron, lityum, ba ml l, afektif psikoz), reseptör defektleri yot eksikli i veya TSH salg layan adenom, fazlal, tiroid tiroid hormon direnci disgenezisi, N S veya (tiroid hormon reseptör mutasyonlar ) tiroid peroksidaz enzim mutasyonlar, konjenital tiroglobulin sentez defektleri, TSH rezistans, Pendred sendromu

15 fiekil 2: En S k Karfl lafl lan Tiroid Hormon Uyumsuzluklar Subklinik hipertiroidi, yeni bafllanm fl hipertiroidi tedavisi, ilaçlar (steroid, dopamin), tiroid d fl hastal k st4 ve st3 normal, TSH düflük st4 ve st3 normal, TSH yüksek st4/ st3 düflük, TSH normal veya düflük st4, ST3 yüksek, TSH yüksek veya normal Santral hipotiroidi Tiroid d fl hastal k T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES Subklinik hipotiroidi, Tiroksin tedavisine uyumsuzluk, malabsorbsiyon, ilaç (örn: amiodaron), nterferans (hererofil antikorlar) nterferans( heterofil antikorlar) Düzensiz tiroksin almak laç (heparin) Tiroid d fl hastal k TSH sekrete eden adenom Tiroid hormon rezistans 1.7. H POT RO D TEDAV S SIRASINDA T ROKS N REPLASMANINA RA MEN TSH YÜKSEKL TSH yüksek, FT4 yüksek: Düzensiz ilaç kullanan hastan n testten hemen önce tiroksin almas Yetersiz levotiroksin replasman Çöliak hastal k Levotiroksin ile birlikte kolestiramin, demir, alüminyum hidroksit, kalsiyum suplementasyonu al nmas H zlanm fl hormon metabolizmas (fenitoin, karbamazepin, rifampisin) Tabletleri k ramay p ezmek Levotiroksin tedavisi yap l rken 6 haftadan önce TSH ölçmek 1.8. GEBEL K Gebelik s ras nda tiroid fizyolojisinde çok önemli de ifliklikler olmaktad r. TBG bu dönemde çok artmakta ve dolayısıyla proteine ba l T3 ve T4 düzeyleri de artmaktad r. Bununla beraber gebeli in ilk trimesterinde serbest T4 düzeyleri normal s n rlar içinde kalmakla birlikte biraz artar ve TSH düzeyi düflüktür (<0,1 miu/l). Bu dönemde artan insan korionik gonadotropini, tirotropik bir etki göstermektedir. Daha sonraki trimesterde TSH düzeyleri normale gelmektedir Gebelikte Ve Do um Sonras nda Tiroid Fonksiyon Testleri Birinci trimesterde annedeki hipotiroidi fetüsün psikomotor geliflimi üzerinde olumsuz rol oynar. Bu sebeple ilk trimesterde TSH 2,5 miu/l nin alt nda, ikinci ve üçüncü trimesterde 3 miu/l alt nda olmal d r. Tiroid otoimmunitesi olan kad nlarda hipotiroidi geliflme riski bulundu undan TSH nin yak ndan izlenmesi gerekir. Gebeli in 20. haftas ndan itibaren TBG nin %60-80 artmas sebebiyle T4 1,5 kat yükselmektedir. Serbest T4 de erlerinin üreticiler taraf ndan verilen referans aral klar gebelikte geçerli de ildir. Son zamanlarda trimester spesifik serbest T4 de erleri yay nlanmakla beraber bu konuda fikir birli i sa lanm fl de ildir. lk trimesterde denge (equilibrium) dializi ile de 7

16 T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES gösterildi i gibi serbest T4 normal referans de erlerinin üzerine ç kmaktad r. Üçüncü trimesterde ise serbest T4 normal referans de erlerinin %30 alt na kadar inebilmektedir. Her laboratuvar, trimester-spesifik serbest T4 referans de erlerini kendi belirlemelidir veya total T4 ün %150 si referans de eri olarak al nmal d r. Buna göre normal T4 de eri (5-12 μg/dl) ikinci ve üçüncü trimesterde 1,5 ile çarp larak gebelik referans de erleri olarak kullan labilir. Yeni yap lan bir çal flmada total T4 ve serbest T4 indeksi ölçümlerinin gebelikte daha güvenilir sonuçlar verdi ini göstermifltir. Gebelikte TSH için de normal referans de erleri kullan lamaz. Çünkü insan koriyonik gonadotropininin özellikle ilk trimesterde art fl, TSH düzeylerinin bask lanmas na sebep olur. Bu sebeple bask l TSH yanl fll kla subklinik hipertiroidi san labilir veya hafif yüksek TSH yanl fl olarak normal gibi alg lanabilir. Trimester spesifik TSH de erleri belirlenmifltir. lk trimesterde TSH nin normal alt s n r 0,1 miu/l olup, ikinci ve 3.trimesterde 0,2 ve 0,3 miu/l olarak bildirilmiştir. Bazı normal gebelerde TSH 0,01 miu/l dahi olabilir. Birinci trimesterde 2,5 miu/l; ikinci ve üçüncü trimesterde 3,0 miu/l üzerindeki TSH de erleri subklinik hipotiroidi olarak de erlendirilmelidir. Gebelerde ve postpartum dönemde nadir bir hipotiroidi sebebi olan lenfositik hipofizit düflük tiroid hormonlar ile birlikte düflük TSH ye neden olabilir. Erken gebelikte fliddetli kusma, a rl n n %5 ini kaybetme, ketozis ve dehidratasyonu olan kad nlarda hiperemesis gravidarum düflünülmelidir. Bu dönemde TSH zaten normal s n rlar n alt na bask lanm flt r. Ancak hiperemesisli kad nlar n %30-60 nda serbest tiroid hormonlar yükselmifltir. Ancak serbest T3 indeksi normal bulunmaktad r. Bu kad nlar n ço unda hipertiroidi belirtileri yoktur. Graves Hastal ndan ay rt etmek için TSH reseptörünü uyar c antikorlara bak lmal d r. Gerçek Graves hastal n n aksine hiperemesis gravidarumda bu antikorlar negatifdir ve bu hastalar n büyük ço unlu u tedavi edilmeksizin gebeli in ay nda iyileflirler. E er Graves hastal varsa gebeli in 1. veya 2. trimesterinde TSH reseptör antikoru (stimülan) ölçülmeli, e er antikor varsa 3.trimesterde de ölçülerek yeni do anda hipertiroidi riskine karfl uyan k olunmal d r. Gebelikte TSH reseptör antikorlar ve tiroid otoantikorlar ile ilgili daha genifl bilgi yukar daki ilgili bölümlerde verilmifltir. Gebeli in ilk trimesterinde Anti TPO -pozitifliği- saptanan kad nlar postpartum tiroidit yönünden do umdan 3 ve 6 ay sonra izlenmelidir. Çünkü antikor negatifli i saptanan kad nlarda postpartum tiroidit ihtimali %0,6 oldu u halde, anti TPO pozitifli i saptanan kad nlar n %40-60 nda postpartum tiroidit geliflmektedir. Postpartum tiroidit saptanan kad nlar tirotoksik ve hipotiroidik dönemler bak m ndan periyodik olarak takip edilmeli, sekel olarak kal c hipotiroidi geliflip geliflmedi i de erlendirilmelidir. Tip 1 diabetes mellituslu hastalarda postpartum tiroidit riski 3 kat fazlad r. Do um sonras nda Tip 1 diyabetli hastalar n tiroid fonksiyonlar n n taranmas önerilir. Postpartum tiroidit geçiren hastalarda kal c hipotiroidi riski artt için daha sonra her y l TSH bak lmal d r. Günümüzde tüm gebe kad nlar n tiroid taramas n n yap lmas kabul görmemektedir. Ancak risk grubu olarak kabul edilenlerin taranmas uygun görülmektedir. Sadece yüksek riskli gebeler tiroid hastal aç s ndan taranmal d r: Yüksek Risk Kriterleri: Ailede veya kendisinde tiroid hastal anamnezi (hipertiroidi veya hipotiroidi, postpartum tiroidit) Daha önce tiroid ameliyat geçirmifl olmak Tip 1 DM veya di er otoimmun hastal klar n mevcudiyeti Tiroid hastal düflündüren klinik bulgular n mevcudiyeti, guatr Otoimmün tiroidit varlığı Anemi, kolesterol yüksekli i, hiponatremi Bafl boyun radyoterapisi alm fl kad nlar nfertilite tedavisi görmüfl olanlar Daha önce düflük veya ölü do um hikayesi olanlar 8

17 Gebelikte Tiroid Testleri TEMD Önerisi Maternal ve fetal hipotiroidinin fetus üzerinde ciddi olumsuz etkileri vard r. Risk grubunda bulunan gebe kad nlar n en az bir kez tiroid testlerinin ve tiroid otoantikorlar n n bak lmas gereklidir. Otoimmün tiroid hastal olan bir anne gebeli in erken döneminde ötiroid olsa bile gebeli in ilerlemesi ile hipotiroid hale gelebilir. Bu nedenle periyodik olarak 4-6 haftada bir TSH takibi gerekir. Risk taşıyan kadınlarda planlanan gebelik öncesi TSH mutlaka ölçülmelidir. Her kadında planlanan gebelik öncesi ya da ilk prenatal vizitte TSH bakılması tavsiye edilir. (st3,st4). TSH ölçümü, infertilite araflt rmas n n bir parças olmal d r. Tiroid otoantikor pozitifli i olan kad nlar ve Tip 1 diabetes mellituslu hastalar n postpartum 3 ve 6. ayda TSH kontrolleri gereklidir T RO D HORMON D RENC (THD) ve TSH SALGILAYAN H POF Z ADENOMU THD yüksek T4 ve/veya yüksek T3 ile birlikte süprese olmam fl TSH ile karakterizedir. Bu hastalarda genellikle rt3 ve tiroglobulin de yüksektir. Öncelikle dilüsyon yap larak TSH ölçümünün lineer iliflki içinde olup olmad na bak l r. Lineer iliflki korunmuflsa TSH ölçümü do rudur. Bu durumda THD ay r c tan s nda TSH salg layan hipofiz adenomu yer al r. Birinci derece akrabalar aras nda benzer tiroid hormon de iflikliklerinin olmas, hipofiz görüntülemesinin normal bulunmas, TSH serum alfa-glikoprotein subünite de erlerinin artmam fl olmas tiroid hormon direnci lehinedir. THD de T3 süpresyon testine yan t al n r. Üç gün 50 μg, 3 gün 100 μg, 3 gün de 200 μg L-T3 sonras, TSH süprese olur (TSH<0.5 miu/l). Bazal koflullarda veya süpresyon sonras TRH testine TSH yan t al n r. Tiroid beta reseptörü (TRB) gen mutasyonlar %85-90 vakada mevcuttur. TSH salg layan hipofiz adenomunda da tiroid hormonlar yüksek,tsh normal veya yüksektir. Bu durumda TRH testine TSH cevaps zd r ve T3 ile TSH süpresyonu olmaz. MOLAR ORAN (alfa subünite ng/ml x10 / TSH miu/l) 1 in üzerindedir. Bu oran hipergonadotropik hipogonadizm ve postmenopozal kad nlarda zaten >1 oldu undan uygulanamaz. T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES T4/T3 yüksek, ölçülebilir TSH st4, st3 yüksek, ölçüm hataları dişlandıktan sonra ölçülebilir TSH Hay r Yüksek Yüksek Lezyon Hay r Hay r Hayır Akrabalarda var m? Alfa subünit/ TSH oran SHBG Hipofiz MRI TRH cevab T3 süpresyonu TRß gen analizi Evet Normal Normal Lezyon yok Normal/abart l Evet %85-90 mutasyon TSH Adenomu Tiroid Hormon Direnci 9

18 T RO D FONKS YON TESTLER VE DE ERLEND RMES Kaynaklar 1. Mitchell A, Pearce SHS. How should we treat patients with low serum thyrotropin concentrations? Clin Endocrinol Metab 2010;72: Todd CH. Management of thyroid disorders in primary care: challenges and controversies. Postgrad Med J 2009;85: Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S, Wiersinga W. Guidelines of American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011;21: Weetman AP. Abnormal thyroid stimulating hormone levels: when and who to treat? Clin Med 2008;8: Stockigt JR, Lin C-F. Medications that distort in vitro tests of thyroid function with particular reference to estimates of serum free thyroxine. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab 2009;23: Haugen BR. Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab 2009;23: Peeters RP. Thyroid hormones and aging. Hormones 2008;7: smail Y, smail A. Erroneous laboratory results: what clinicians need to know. Clin Med 2007;7: Stockigt JR. Thyroid function tests and the effects of drugs. In: Wass JA, Shalet SM, eds. Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes; Oxfors OUP; 2002;p: Ghosh S, Howlett M, Boag D, Malik I, Collier A. Interference in free thyroxine immunoassay. Eur J Int Med 2008;19: Wu AHB. Quality specifications: from theory to practice. International conference on laboratory medicine. Clin Chim Acta 2004;346: Kricka LJ. Human anti-animal antibody interferences in immunological assays. Clin Chem 1999;45: Stockigt J. Assessment of thyroid function : towards an integrated laboratory- clinical approach. Clin Biochem Rev 2003;24: Toubert M, Chevret S, Cassinat B, Schalagater M, Beressi J, Rain J. From guidelines to hospital practice: reducing inappropriate ordering of thyroid hormone and antibody tests. Eur J Endocrinol 2000;142:

19 LAÇLARIN T RO DE ETK S Tiroid hormon metabolizmas ile etkileflen ilaçlar n etki mekanizmas Tablo 1 de gösterilmifltir H POT RO D ZME NEDEN OLAN LAÇLAR Tiroid Hormon Sentez ve/veya Sal n m n n İnhibisyonu Tionamidler, lityum,amiodaron, Radyografik ajanlar, perklorat Potasyum iyodür, betadin, Ekspektoranlar, talidomid T4 ün Absorbsiyonunun Azalmas Kolestiramin, raloksifen Kolestipol, omeprazol Alüminyum hidroksit, Lansoprazol, kalsiyum Karbonat, krom, Sukralfat, malabsorbsiyon Sendromlar, demir sülfat mmündisregülasyon nterferon-alfa interlökin-2 TSH Supresyonu Glukokortikoidler, dobutamin Dopamin, somatostatin Analoglar Destrüktif tiroidit Metformin T4 Klirensinde Art fl ve TSH Supresyonu Bexaroten Multikinaz İnhibitörleri H PERT RO D ZME NEDEN OLAN LAÇLAR Tiroid Hormon Sentez ve/veya Sal n m n n stimülasyonu yod, amiodaron mmündisregülasyon nterferon-alfa, Denilökin diftitoks, İnterlökin-2 Multikinaz İnhibitörleri T RO D D SFONKS YONU OLMAKSIZIN T RO D FONKS YON TESTLER N N BOZULMASINA NEDEN OLAN LAÇLAR TBG Düzeyini Düflüren İlaçlar Androjenler, nikotinik asit Danazol, L-asparaginaz Glukokortikoidler TBG Düzeyini Art ran İlaçlar Östrojenler, 5-florourasil Tamoksifen, klofibrat Raloksifen, eroin, Methadon, mitotan T4 ün TBG e Ba lanmas nda Azalma Salisilatlar, heparin, Salsalat, baz Non-steroid Antiinflamatuvar ilaçlar Furosemid T4 Klirensinde Art fl Fenitoin, rifampin, Karbamazepin, Fenobarbital T4 ün T3 e Dönüflümünde Bozulma Amiodaron, Propiltiyourasil, Glukokortikoidler, Propranolol, iopanoik Asit, nadolol, sodyum İpodat, tiropanoat, Amiodaron Tiroid Hormonu Emilimini Etkileyen İlaçlar Proton pompa İnhibitörleri, Kolestiramin, kalsiyum Karbonat, alüminyum Hidroksit, demir sülfat Bileflikleri ve sükralfat LAÇLARIN T RO DE ETK S 11

20 LAÇLARIN T RO DE ETK S 2.1. YOT VE YOT ÇEREN LAÇLAR yodlu radyokontrast maddeler ve iyotlu ilaçlar ( amiodaron, iyotlu ekspektoranlar vb) tiroid hormon sekresyonunun azalmas veya artmas na neden olabilir. yodun inhibitör etkisi spontan olarak birkaç günde normale dönerken, serbest T4 ve TSH düzeyleri akut iyot yükünü takiben 1-2 haftada normale döner. yoda ba l uzun süren hipo ve hipertiroidizm nadiren oluflur. Amiodarona ba l tirotoksikoz, özellikle iyot eksikli i bölgelerinde ve nodüler otonomi ya da Graves hastal gibi altta yatan tiroid hastal olanlarda daha s k olmas na ra men, patogenezi heterojendir. Amiodarona ba l tirotoksikozun iki tipi tan mlanm flt r. a) Tip 1, daha önce tiroid hastal olanlarda iyota ba l hormon sentez art fl. RA uptake i düflük veya normal bulunabilir. b) Tip 2, daha önce tiroid hastal olmayanlarda, muhtemelen amiodaronun direk sitotoksik etkisine ba l afl r hormon sal n m. Destrüktif tiroidite benzer. RA uptake i düflüktür. Yüksek doz iyot hipotiroidizme neden olabilir. Normal tiroid follikül hücreleri iyot fazlal karfl s nda koruyucu mekanizmalar gelifltirir. Normal tiroid bezinde yüksek konsantrasyonda iyot al m durumunda, tiroglobüline iyot ba lanmas n ve MIT ve DIT ten T3 ve T4 oluflumunu ve proteolizini bloke eder (Wolff-Chaikoff etkisi). yodun bloke edici etkisi maksimum 2 hafta içinde azal r. yodun kal c hipoitoridi etkisi tiroid içi iyot metabolizmas yaratan durum varl nda (Hashimoto tiroiditi, cerrahi, radyoaktif iyot tedavisi) izlenebilir L TYUM Lityuma ba l tirotoksikoz uzun süre kullan mdan sonra ve nadir olarak gözlenir. Mekanizma aç k olmasa da, otoantikorlar n indükledi i, otoimmün veya destrüktif tiroiditlere benzerdir. Lityum kullanan hastalarda subklinik veya aflikar hipotiroidizm geliflebilir ve uzun y llar tedaviden sonra bile, ani olarak ortaya ç kabilir. Lityumun tiroidin iyot yakalama, eflleflme ve sal n m fonksiyonu üzerine inhibitör etkisi tan mlanm fl olmas na ra men, esas olarak bu inhibitör etki hormon sekresyon seviyesinde oluflur S TOK NLER Çeflitli sitokinler tiroid hormon sekresyon ve metabolizmas n de ifltirir. nterferonlar, interlökinler ve granülosit-makrofaj koloni stimulan faktör verilmesi, oldukça s k, geçici hipo ve hipertiroidizme yol açar.tiroid otoantikoru pozitif olan kiflilerde sitokin tedavisi s ras nda tiroid disfonksiyonu geliflme riski daha yüksektir.sitokin tedavisi planlanan kiflilerin, tiroid fonksiyonlar ve otoantikorlar aç s ndan taranmas tavsiye edilebilir. nterferon-alfa ve interlökin-2 kal c ve geçici hipotiroidizme neden olabilir. Tiroid Hormon Metabolizmas n Etkileyen laç Kullan m TEMD Önerisi 12 Aç klanamayan tiroid fonksiyon testi bozukluklar nda ayr nt l ilaç öyküsü al nmal d r. Tiroid metabolizmas n etkileyen ilaç (levotiroksin, antitiroid) bafllanmas ndan önce TSH, st4 düzeylerinin de erlendirilmesi önerilir. Uzun süreli kullan mda 3-6 ayl k aral klarla TSH ve st4 ile tiroid fonksiyonunun de erlendirmesi önerilir. Levotiroksin tedavisi alan kiflilerde emilimi etkileyen ilaçlar kullan ld nda bu ilaçlar n kullan m 4 saat aral kla olmal d r. T4 katabolizmas n artt ran ilaçlar n kullan ld durumlarda Levotiroksin tedavisinin dozunu artt rmak gerekebilir.

21 SUBKL N K H POT RO D Tan m: T3, T4 düzeylerinin normal, TSH düzeyinin yüksek (>4 miu/l) ve aflikar hipotiroidinin klinik bulgular n n olmad durumdur. Hafif subklinik hipotiroidi: TSH: 4-10 miu/l A r subklinik hipotiroidi: TSH >10 miu/l SUBKL N K H POT RO D 3.1. TANI Subklinik hipotiroidinin nedenleri aflikar hipotiroidi nedenleri ile ayn d r. Genellikle tipik hipotiroidi semptom ve bulgular yoktur. Otuz beş yafl üstü olanlarda her 5 y lda bir TSH bak lmas önerilir. Bafllang ç TSH s ne kadar yüksekse aflikar hipotiroidiye gidifl o kadar fazlad r. Aflikar hipotiroidiye gidifl hastal n nedeni bazal TSH seviyesi ve hastan n yafl ile ilgilidir. Çocuk ve adölesanlarda aflikar hipotiroidiye gidifl daha az ve tiroid fonksiyonlar n n düzelmesi daha s kt r. Gebelik düflünenlerde ve gebelerde afla daki risk faktörlerinden en az birinin varl nda TSH bakılmalıdır. l Hipertiroidi, hipotiroidi, postpartum tiroidit, radyoaktif iyot tedavisi ve tiroid cerrahisi öyküsü olanlar l Ailede tiroid hastal öyküsü olanlar l Guatr olanlar l Bilinen tiroid antikor pozitifli i olanlar l Hipo ve hiperfonksiyonlar olanlar l Anemi, kolesterol yüksekli i, hiponatremi l Tip 1 diyabet ve di er otoimmun hastal olanlar l nfertilitesi olanlar l Bafl-boyun radyoterapisi alanlar l Düflük, erken do um öyküsü olanlar Subklinik Hipotiroidi Tan s TEMD Önerisi 35 yaş üstü kişilerde her 5 yılda bir TSH ölçülmelidir. Subklinik hipotiroidi tan s nda, TSH de eri üç ayl k dönem içinde en az iki kez ölçülerek TSH yüksekli inin kal c oldu una karar verilmelidir 35 yafl üstü kişilerde her 5 y lda bir TSH ölçülmelidir. Gebelerde ve gebelik düflünenlerde risk faktörü varsa TSH ölçümü mutlaka yap lmal d r. Risk faktörü taşımasa da gebe veya gebelik planlayan kadınlarda en az bir kez TSH ölçümü tavsiye edilir. 13

22 SUBKL N K H POT RO D 3.2. TEDAVİ Tedavi karar verilmeden önce tiroid fonksiyon bozuklu unun geçici veya kal c olup olmad na karar verilmelidir. Tedavi karar flu faktörler d flland ktan sonra verilmelidir: l Ölçüm yöntemi ile ilgili problemler, heterofil antikor varl l Tiroid d fl hastal ktan iyileflme dönemi l Santral hipotiroidi l Tiroid hormon direnci l Postpartum sessiz tiroidit TSH > 10mIU/L ve T3 T4 normal olan tüm vakalar tedavi edilmelidir. TSH: 4-10 miu/l ve T3-T4 normal olan hastalar flu durumlarda tedavi edilmelidir: l Gebe ve gebelik planlayanlar ovulatuar disfonksiyon ve infertilitesi olanlar l Tiroid antikorlar (anti TPO ve/veya anti Tg) pozitif olan hastalar 3.3. TEDAVİ Levotıroksin ile yap lmal d r μg/gün gibi dozlar yeterli olur. Yatrojenik hipertiroididen kaç nmak gerekir Levotiroksin Replasman Tedavisinde TSH Hedefi l Risk tafl mayan gençlerde TSH miu/l tur. l Kardiyovasküler riski yüksek olan kiflilerde, ileri osteoporozu olanlarda, AF varl nda TSH : 1-4 miu/l l Gebelikte ilk trimesterde TSH miu/l, ikinci ve üçüncü trimester için miu/l l Popülasyon çal flmalar nda ileri yaflta TSH n n artt, TSH üst s n r n n yafl için 6 miu/l, >80 yafl için 7.5 miu/l oldu u hat rlanmal ve replasman dozu ayarlan rken bu eflik de erler göz önüne al nmal d r Tedavi Takibi l Hedeflenen TSH de erine var l ncaya kadar 6-8 haftal k dönemler ile takip edilmesi gerekirse doz titrasyonu yap lmas önerilir. l Hedeflenen TSH de erine ulafl ld ktan sonra 6-12 ayl k dönemler ile kontrol edilmelidir Erken TSH takibi yap lmas gereken durumlar: Cerrahi, gebelik, araya giren hastal klar, ilaç de iflimi, tiroid metabolizmas n etkileyen ilaçlar n kullan m, VKI de h zl de ifliklikler. 14

23 Subklinik Hipotiroidi Tedavisinde TEMD Önerisi Tedavi karar verilmeden önce tiroid fonksiyon bozuklu unun kal c oldu una karar verilmelidir. Tedaviye karar verirken, hastanın yaşı ve komorbiditeler dikkate alınmalıdır. Tedavi : TSH > 10 miu/l ve T3-T4 normal olan tüm vakalar tedavi edilmelidir TSH 4-10 miu/l ve T3-T4 normal olan vakalarda afla daki faktörlerin birinin varl nda tedavi edilmelidir: Guatr varl Gebeler, ovulatuar disfonksiyonu, infertilitesi olan hastalar Tiroid antikorlar (Anti TPO ve/veya Anti Tg) pozitifli i olan hastalar TSH de eri giderek artan hastalar TSH de eri iki kez 8 miu/l bulunmufl olan hastalar Bipolar duygu durum bozuklu u olan hastalar Tedavi için levotiroksin tercih edilmelidir. Levotiroksin μg/gün gibi dozlar yeterli olur. Bafllang ç levotiroksin dozu 25 μg/gün al n p hedef TSH düzeyine ulaflana kadar 6-8 haftal k periodlar ile 12.5 μg/gün olacak flekilde artt r lmas önerilir. Yaşa uygun TSH üst sınırı, hedef TSH düzeyi belirlenirken dikkate alınmalıdır. Hedeflenen TSH de erine ulafl ld ktan sonra 6-12 ayl k dönemler ile kontrol edilmelidir. SUBKL N K H POT RO D Kaynaklar 1. Andersen S, Pedersen KM, Brunn NH, Laurberg P. Narrow individual variations in serum T4 and T3 in normal subjects: A clue to understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Klein I and Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Eng J Med 2001;344: Razvi S, Ingoe LE, McMillan CV, Weaver JU. Health status in patients with subclinical hypothyroidism. Eur J Endocrinol 2005;152: Chu JW, Crapol LM. The treatment of subclinical hypothyroidism is seldom necessary. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Bernadette B, David SC. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endoc Rev 2008;29: Fatourechi V. Subclinical hypothyroidism: an update for primary care physicians. Mayo Clin Proc 2009;84: Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, Mandel SJ, Stagnaro-Green Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(8 Suppl):S1. 15

24 H POT RO D H POT RO D Tan m: Hipotiroidi,doku düzeyinde tiroid hormonu yetersizli i veya nadiren etkisizli i sonucu ortaya ç kan bir hastal kt r. Primer Hipotiroidi: Tiroid bezi yetersizliğinden kaynaklanan nedenlere ba l Sekonder Hipotiroidi: TSH yetersizliğine ba l hipotiroidi Tersiyer Hipotiroidi: TRH yetersizliğine ba l hipotiroidi Primer hipotiroidi tan s TSH düzeylerine göre konur TSH miu/l normal (gebelik hariç) TSH >4 miu/l T3, T4 normal: subklinik hipotiroidi TSH >10 miu/l T4 ve/veya T3 düflük: aflikar hipotiroidi TSH >10 miu/l, T3, T4 düflük ve organ yetersizli i: miksödem koma 4.1. TANI Hipotiroidi ve subklinik hipotiroidiye sık rastlan r. Yafllanma ile ve kad n cinsiyetinde s kl yükselir. Primer hipotiroidinin en s k nedenleri: süregen otoimmün tiroidit (Hashimoto tiroiditi), tiroidektomi veya radyoaktif iyot tedavisi sonras, ilaçlar (bak n z sayfa 39) ve tiroidittir. Hipotiroidi tan s laboratuvar veriler ile konulur Yüksek TSH, düflük T4 aflikar hipotiroidi için esast r. Subklinik hipotiroidide, ST4 düzeyi normal olabilir. Klinik belirti ve bulgular hipotiroidinin ciddiyetine ve süresine ba l d r Klinik Tan Halsizlik, yorgunluk, kilo alma, unutkanl k, konsantrasyon zorlu u, cilt kurulu u, saçlarda dökülme, üflüme, kab zl k, seste kabalaflma, düzensiz ve yo un adet kanamalar, infertilite, kas sertli i, kas a r lar, karpal tünel sendromu, depresyon, demans görülebilir. Kuru, soluk cilt, seyrek kaba saçlar, bo uk kaba ses, bradikardi, refleks gevflemesinde yavafllama, miksödem (gode b rakmayan), karpal tünel sendromu, guatr tespit edilebilir. Ender perikard s v s na rastlanabilir. Kronik otoimmün tiroidite (Hashimoto) ba l olarak geliflen hipotiroidilerde, vitiligo, Pernisiyöz anemi, romatoid artrit Tip 1 diabetes mellitus, Addison hastal gibi otoimmün hastal klar efllik edebilir. Hipotiroidi/subklinik hipotiroidi, tan s konmuş vakalarda etiyolojiye yönelik tan için, Anti TPO antikoru ölçülmelidir. Prognozu belirlemede faydal olur. Tiroid muayenesinde patolojik bulgu saptanm flsa USG ile de erlendirme önerilir. Hipotiroidi tan s nda USG ve tiroid sintigafisinin yeri yoktur. Sekonder ve tersiyer hipotiroidi de TSH düzeyi normal veya düflük olabilir. Klinik bulgular n yan s ra T4 düflüklü ü bulgusu esat r. 16 Laboratuvar bulgusu olarak, hiponatremi (uygunsuz ADH), kreatinin yükselmesi, hiperlipidemi, CPK yüksekli i AST /ALT yüksekli i tabloya efllik edebilir PRİMER AŞIKAR HİPOTİROİDİ Kal c hastal olanlarda tedavi hayat boyudur. Tedavide T4 preparat, Levotiroksin kullan l r. tiroid ekstresi ve T3 kullan lmamal d r.

25 Ortalama yerine koyma dozu 1,6 μg/kg olmakla beraber, ( µg/kg) kifliden kifliye uygun dozlar de ifliklik göstermektedir. Bafllang ç dozu,hipotiroidinin süresine, ciddiyetine, birlikte bulunan di er hastal klara ba l d r. Tedavide bafllang ç dozu, hastan n yafl, hastal n süresi, hastal n ciddiyetine ba l d r. Kardiyovasküler riski yüksek olan kiflilerde 12,5 μg/gün düflük dozla bafllay p 4-6 haftal k dönemler ile doz ayarlamas yap larak hedeflenen TSH düzeyine ulafl lmal d r. Riski olmayan genç olgularda yar dozda bafllan p 4-6 hafta içinde tam doza ç k labilir Levotiroksin Replasman Tedavisinde TSH Hedefi Risk tafl mayan gençlerde TSH miu/l tur. Kardiyovasküler riski yüksek olan kiflilerde, 65 yafl üzerinde,ileri osteoporozu olanlarda, atriyal fibrilasyon varl nda TSH: 1-4 miu/l Gebelerde TSH: ilk trimester miu/l, ikinci trimester için miu/l ve üçüncü trimester için miu/l dir Tedavi Takibi Günlük önerilen doza ulaştıktan sonra, dozun uygun olup olmad n n de erlendirilmesi için, TSH düzeyine bak lmal d r. Doz ayarlamas ile 6-8 haftal k periodlar ile yap lmal. Doz artt mak gerekiyorsa µg/kg art fllar yap lmal d r. Serum TSH düzeyi nomalleflinceye kadar izlemler 6-8 haftal k intervalller ile yapılmalıdır. Hedeflenen aral a ulafl p sabitleştikten sonra 6 ay -1 y ll k periodlar ile TSH takibi yap lmal d r. Erken TSH takibi yap lmas gerektiren durumlar: cerrahi, gebelik, araya giren hastal klar, ilaç de iflimi, tiroid metabolizmasını etkileyen ilaçlar n kullan m, VKI h zl de iflikliklerdir. Levotiroksin sabah aç karn na al nmal d r. laç günde tek seferde ezilmeden su ile al nmal d r. İlaç aç karn na alınmalı en erken 30 dk sonra yemek yenilmeli ve di er ilaçlarla birlikte al nmamal d r. Levotiroksin prepatlar ayni dozlarda, ayni tedavi edici etkinli i göstermedi i için, tedaviye ayni preparatla devam etmek önemlidir. Ticari Preparat de iflikli inde dozun yeterli olup olmad 6-8 hafta içinde kontrol edilmelidir. Tiroid hormon emilimi, hastan n yafl, levotiroksin preparatlar asit ortamda çözüldü ünden proton pompa inhibitörleri, çöliak hastal ve malabsorbsiyondan etkilenebilir. Emilimdeki de ifliklikler, subklinik, klinik hipotiroidi veya hipertiroidi ile sonuçlanabilir. laç etkileflimleri de önemlidir; demir bileflikleri, kolestiramin, sükralfat, kalsiyum, alüminyum hidroksit gibi antiasitler, levotiroksin emilimini etkileyebilir. Bu tür ilaçlar levotiroksin dozundan en az 4 saat sonra al nmal d r. Hipokortizolemi (santral veya primer) kuflkusu varsa öncelikle adrenal rezerv de erlendirilmeli adrenal yetmezli i olanlarda önce kortizol replasman ard ndan (1 hafta sonra) levotiroksin replasman yap lmal d r. Subklinik hipotiroidi ve miksödem koma tedavisi için iligili bölümlere bak n z Sekonder Hipotiroidide Tedavi Sekonder hipotiroidide levotiroksin replasman tedavi prensipleri ve tedavi hedefleri aynıdır. İzlemde, TSH düzeyi ölçülmemeli, serum st4 düzeyi ile takip edilmelidir. Takiplerde ST4 değeri normal aralık ortası ve 1/3 üst sınırda olmalıdır. H POT RO D 17