Coralan n optimal tolerabilitesi

Transkript

1 Coralan n optimal tolerabilitesi Coralan n optimal tolerabilitesi Coralan n klinik kabul edilebilirli i Bu broflürde sunulan kapsaml klinik program ilk selektif ve spesifik I f ak m inhibitörü olan Coralan n stabil angina tedavisindeki anti-iskemik ve antianginal etkinli ini tam olarak ortaya koymaktad r. Coralan, benzersiz etki biçimi sayesinde, kalp h z n etkin bir flekilde azalt rken miyokard kontraktilitesini korumaktad r. Sonuç olarak, Coralan mükemmel bir genel kabul edilebilirlik profiline sahiptir. Coralan n klinik tolerabilitesi Klinik gelifltirme program boyunca, Coralan n çok iyi tolere edildi i gösterilmifltir ve yaln zca az say da yan etki bildirilmifltir. laveten, Coralan klasik tedavilerle birlikte en s k bildirilen yan etkileri göstermemektedir. Coralan ile: tolerans oluflmaz; rebound fenomeni yoktur; cinsel bozukluklar gözlenmez; bronkokonstriksiyon veya bronkospazm yoktur; periferik ileti bozukluklar yoktur; negatif inotropik etkiler yoktur. Coralan n doza ba ml kalp h z n azalt c etkisi afl r bradikardi geliflmesini önlemektedir. Coralan tedavisi s ras nda en s k görülen yan etkiler ara s ra oluflan görme bozukluklar d r. Bu etkiler ço u olguda (%80) geçici, seyrek, hafif ve geri dönüfllü olup tedavi dönemi s ras nda düzelmektedir. Bu etkiler Coralan n f-kanallar üzerindeki etki biçimiyle ba lant l d r. f-kanal HCN kanal ailesinin bir üyesidir. Dört farkl HCN kanal izoformu saptanm flt r. HCN 1 ve 2 retinada ve HCN 4 izoformu kalpte bulunmaktad r. 46 Coralan sinüs nodu hücrelerinde HCN 4 kanal na ba lanmakta ve I f ak m n inhibe ederek kalp h z n azaltmaktad r. Coralan ayn zamanda vizüel semptomlardan sorumlu retinadaki HCN izoformlar na ba lanmaktad r (fiekil 48). 47 Ancak, Coralan n kalpteki HCN 4 selektivitesinin gözlerdeki HCN izoformlar na selektivitesinden farkl olmas n n aç k bir klinik aç klamas vard r. Coralan stabil anginal bütün hastalarda kalp h z n azaltmaktad r. Buna karfl l k az say da hastada fosfenlerin bildirilme olas l vard r. Ayr ca fosfenlerin hastan n yaflam kalitesi veya günlük aktivitesi üzerinde etkisi yoktur. Coralan n farmakolojik aktivitesi HCN izoformu HCN4 kanallar HCN1 ve 2 kanallar I f ak m n n inhibisyonu Sinüs nodu hücreleri I h ak m n n inhibisyonu Retina Kalp h z nda azalma Vizüel semptomlar TOLERAB L TE HCN: hiperpolarizasyonla-aktive olan, siklik nükleotid kap l katyon kanallar fiekil 48. Coralan n farkl HCN izoformlar ndaki farmakolojik aktivitesi. Uygulama Bilimsel Dosya 41 SSS

2 Coralan n optimal tolerabilitesi dp/dt max (mm Hg) Bafllang ca göre de iflim (%) Coralan istirahatta ve egzersizde LV fonksiyonu korumaktad r * * Coralan (5 mg/kg) Propranolol (1 mg/kg) *P<0.05 vs Propranolol Bafllang ç stirahat Eg 5 Eg 10 Eg 12(km/saat) fiekil 49. Coralan ile istirahatta ve egzersizde LV fonksiyonun korunmas, propranolol ile karfl laflt rma. 34 Coralan n kardiyak tolerabilitesi Coralan izole olarak kalp h z nda bir azalma sa layarak etki etmekte, dolay s yla miyokard kontraktilitesini ve atrioventriküler iletiyi korumaktad r. Bu özellikler Coralan n kardiyak parametreler üzerindeki etkilerini de erlendiren de iflik çal flmalar taraf ndan do rulanm flt r. Coralan miyokard kontraktilitesini korumaktad r çünkü negatif inotropik etkileri yoktur ve QRS intervalini de ifltirmemektedir. Bunun ötesinde, sol ventrikül disfonksiyonu olan koroner hastalarda yap lan yeni bir çal flmada Coralan tedavisi plasebo karfl s nda kalp h z nda anlaml bir azalma ve sol ventrikül fonksiyonunda hafif bir düzelmeyle sonuçlanm flt r (fiekil 49). 34 Coralan n çok say da çal flmada de erlendirilen kardiyak elektrofizyolojik parametreler üzerindeki etkisi di er önemli bir konudur (fiekil 50). Yine burada da, elektrofizyolojik parametrelere bir etkisi olmadan Coralan n izole olarak kalp h z nda bir azalma sa lad kan tlanm flt r. Bütün çal flmalar n bulgular tutarl biçimde, Coralan ile atrioventriküler ve intraventriküler iletide bir de iflimin olmad n göstermektedir. Kapsaml klinik geliflim program nda Coralan alan bütün hastalar n QTc interval de erleri toplan p birkaç yöntem (Bazett, Fridericia) kullan larak de erlendirilmifltir. QTc intervali süresinde hiç de iflim bildirilmemesi de Coralan n kardiyak tolerabilitesini do rulamaktad r. Coralan n sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalardaki etkileri 0.25 mg/kg iv Coralan (n=27) Plasebo (n=11) Kalp h z Ejeksiyon fraksiyonu(%) Kalp h z Ejeksiyon fraksiyonu (%) Bafllang ç 30 dakika (infüzyonun sonu) 2 saat (infüzyonun bitmesinden sonra) 76± ±7.8 74± ±6.5 60± ± ± ±8.6 60± ± ± ±9.4 fiekil 50. Coralan sol ventrikül fonksiyonunu korumaktad r. 48 SONUÇ Coralan n benzersiz etki biçimi onun iyi kabul edilebilirlik profilini aç klamaktad r. Selektif I f ak m inhibisyonu izole olarak kalp h z nda azalmayla sonuçlanmakta, böylece konvansiyonel selektif olmayan ilaçlarla ba lant l olan tipik yan etkilerden uzaklafl lmakta, miyokard kontraktilitesi ve atrioventriküler ileti korunmaktad r. 42 Bilimsel Dosya

3 Coralan Uygulamas Coralan Uygulamas Endikasyon Normal sinüs ritmi olan, beta-blokerlere kontrendikasyonu veya intolerans olan hastalarda kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisi. Günlük doz Oral yoldan günde iki defa 1 tablet: kahvalt da ve akflam yeme inde. Coralan a günde iki defa 5 mg ile bafllan r, 3-4 haftal k tedaviden sonra, tedavi yan t na ba l olarak, Coralan n idame dozu günde iki defa 7.5 mg d r. E er tedavi s ras nda kalp h z persistan olarak istirahatta 50 vuru/dakika n n alt na inerse doz günde iki defa 2.5 mg doz olas l göz önüne al narak afla do ru titre edilmelidir. Kalp h z 50 vuru/dakikan n alt na inerse veya bradikardi semptomlar devam ederse tedavi kesilmelidir. Farmakolojik özellikler Kardiyak pacemaker I f ak m n n selektif ve spesifik inhibisyonu yoluyla izole olarak kalp h z n azaltan bir ajand r Kalp h z n n azalt lmas üzerindeki plato etkisi fliddetli bradikardi riskini azaltmaktad r Etkinlik, farmakolojik tolerans olmadan uzun dönemde devam etmektedir ntra-atrial, atrioventriküler veya intraventriküler ileti zamanlar üzerinde veya miyokard kontraktilitesi veya ventriküler repolarizasyon üzerinde hiç etkisi yoktur Glukoz ve lipid metabolizmas üzerinde etkisi yoktur Tedavinin kesilmesiyle rebound fenomeni oluflmaz. Önlemler Efllik eden hastal klardaki s n rl verilerle ba lant l önlemler Kronik kalp yetersizli i III-IV nme Hipotansiyon Kontrendikasyon nmeden hemen sonra kullan m önerilmemektedir Hafif-orta dereceli hipotansiyonu olan hastalarda dikkatli olunmal d r. fiiddetli hipotansiyonu olan hastalarda kontrendikedir Coralan n etki mekanizmas yla ilgili önlemler Atrial fibrilasyon Kardiyak aritmiler Görme fonksiyonu Düflük kalp h z Önerilmemektedir Retinitis pigmentosal hastalarda dikkatli olunmal d r Tedavi öncesi de er 60 vuru/dakikan n alt nda olan hastalarda bafllanmamal d r Genel güvenlikle ba lant l önlemler fiiddetli renal yetersizlik (kreatinin klirensi<15 ml/dakika) Orta dereceli hepatik yetersizlik Konjenital QT sendromu veya QT uzatan ilaçlarla tedavi Dikkat Dikkat Kullan mdan kaç n lmal d r E er kombinasyon gerekli görünüyorsa yak n kardiyak monitörizasyon gereklidir UYGULAMA Bilimsel Dosya 43 SSS

4 Coralan Uygulamas Etkileflimler Ço u konvansiyonel stabil angina tedavisiyle etkileflimi yoktur - Klinik çal flmalarda, Coralan bir güvenlik kayg s olmadan aspirin, nitratlar, statinler, ACE inhibitörleri ve dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleriyle (amlodipin) kombine edilmifltir. QT-uzatan t bbi ürünlerle etkileflimler - Kardiyovasküler ilaçlar (örn., kinidin, disopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron) - Kardiyovasküler olmayan ürünler (örn., pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, sisaprid, eritromisin IV) Efllik eden kullan m önerilmemektedir Kombinasyon gerekirse, yak n kardiyak monitörizasyon uygulanmal d r. CYP3A4 inhibitörleri ve indüktörleri ile etkileflimler - Coralan yaln zca CYP 3A4 taraf ndan metabolize edilir ve bu sitokromun çok zay f bir inhibitörüdür. Bu nedenle CYP 3A4 inhibitörleri ve indüktörleri Coralan ile etkileflebilirler ve onun metabolizmas ve farmakokineti ini etkilerler: Efllik eden kullan mda kontrendikasyon Efllik eden kullan m önerilmeyenler Efllik eden kullan mda dikkat gerekenler Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: - Azol antifungaller (ketokonazol, itrakonazol), - Makrolid antibiyotikler (klaritromisin, eritromisin per os, josamisin, telitromisin), - HIV protez inhibitörleri (nelfinavir, ritonavir) - Fenilpiperazin antidepresanlar (nefazodon) Baz orta derecede CYP3A4 inhibitörleri: diltiazem ve verapamil Di er orta derecede CYP3A4 inhibitörleri (örn., flukonazol): Bafllang ç dozu günde iki defa 2.5 mg (istirahattaki kalp h z >60 vuru/dakika ise monitörizasyonla) Greyfurt suyu: Greyfurt suyu al m k s tlanmal d r CYP3A4 indüktörleri (örn., rifampisin, barbitüratlar, fenitoin, Hypericum Perforatum): Hypericum perforatum al m tedavi s ras nda k s tlanmal d r Di er CYP3A4 indüktörleriyle dozun ayarlanmas gerekebilir stenmeyen etkiler* Çok s k Ifl k fenomenleri (fosfenler) hastalar n %14.5 inde bildirilmifltir: >1/10 - Görme alan n n s n rl bir bölgesinde geçici parlakl k art fl olarak tarif edilmifltir - General olarak fliddetinin hafif veya orta dereceli oldu u bildirilmifltir - tedavi s ras nda veya sonras nda tümü düzelmifltir - Hastalar n %1 inden az günlük rutinini de ifltirmifl veya tedaviyi kesmifltir S k Bulan k görme >1/100,<1/10 Bradikardi : hastalar n %3,3 ünde özellikle tedaviye baflland ktan sonra ilk 2-3 ayda hastalar n %0,5 inde 40 vuru/dakika veya alt nda olan fliddetli bradikardi AV 1. derece blok Ventriküler ekstrasistoller Bafl a r s, genellikle tedavinin ilk ay nda Bafl dönmesi, muhtemelen bradikardiyle ilgili * S k olmayan istenmeyen etkiler için lütfen ürün bilgilerine baflvurunuz Afl r doz Afl r doz fliddetli ve uzayan bradikardiye yol açabilir. fiiddetli bradikardi uzmanlaflm fl bir kurumda semptomatik olarak tedavi edilmelidir. E er hemodinamik tolerans kötü ise isoprenalin gibi intravenöz, beta-stimülan ajanlar düflünülebilir. 44 Bilimsel Dosya

5 S k sorulan sorular S k sorulan sorular Coralan nedir? Coralan yeni bir tedavi s n f olan selektif ve spesifik I f ak m inhibitörlerinin ilk ajan d r. Coralan miyokard kontraktilitesini, atrioventriküler iletiyi, ventriküler repolarizasyonu ve kan bas nc n korurken izole olarak kalp h z azalmas sa layan tek ajand r. Coralan beta-blokerlere kontrendikasyonu veya intolerans olan normal sinüs ritimli hastalarda stabil anginan n semptomatik tedavisi için endikasyon alm flt r. Morbidite ve mortalite azalmas üzerindeki etkisi halen sol ventrikül disfonksiyonu olan koroner arter hastal (CAD) hastalar nda yap lan BEAUTIFUL (MorBidity EvAlUaTion of the I f inhibitor ivabradine in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction) çal flmas nda de erlendirilmektedir. I f ak m n n patofizyolojisi I f ak m n n rolü nedir? I f ak m kalbin spontan aktivitesinde rol alan en önemli ak mlardan biridir. I f ak m diyastolik depolarizasyon e iminin ana belirleyenidir (aksiyon potansiyelinin IV. faz ) camp nin f-kanallar üzerindeki etki biçimi nas ld r? Kalpte, kalp h z n n kontrolü, ikinci-haberci olan camp nin arac l yla I f kanallar üzerinden gerçekleflmektedir. camp sentezi beta-agonistler taraf ndan stimüle edilir ve muskarinik agonistler taraf ndan inhibe edilir. camp I f kanallar na ba lanarak diyastolik depolarizasyon e iminin h zlanmas na ve kalp h z n n artmas na yol açar. f-kanallar nerede eksprese edilir? I f kanallar esasen sinüs nodundaki pacemaker hücrelerinin membran nda eksprese edilir. I f kanallar atrioventriküler nod ve ventriküler ileti yollar gibi di er do al pacemaker bölgelerin d fl ndaki kardiyak bölgelerde de eksprese edilmektedir. Ancak bunlar bir güvenlik mekanizmas n temsil eder ve normal durumlarda fonksiyonel de ildir. Yak n zamandaki araflt rmalar I f kanallar n n kalp yetmezli i veya kardiyak hipertrofi gibi patolojik koflullar alt nda ventriküler kardiyomiyositlerde re-eksprese edilebildi ini göstermektedir. I f ak m niçin funny (tuhaf) ak m olarak adland r l r? Sinoatrial noddaki pacemaker ak m ilk defa tarif edildi inde, ola and fl özellikleri nedeniyle funny (tuhaf) ak m olarak tan mlanm flt r. Bu ola and fl özellikler aras nda f-kanallar n n di er ak mlar gibi depolarizasyonla de il hiperpolarizasyonla (eflik -40/-50 mv) aktive olmas bulunmaktad r. Bilimsel Dosya 45 SSS

6 S k sorulan sorular Coralan n özellikleri Selektif ve spesifik I f ak m inhibisyonunun anlam nedir? Coralan sinüs nodunda f kanal n n intraselüler yan na spesifik olarak ba lanarak sinüs nodu düzeyinde etki gösterir. Coralan kalp h z n n düzenlenmesinde rol alan di er kanallarda (kalsiyum veya potasyum kanallar ) ya da reseptörlerde (beta-reseptörleri, muskarinik reseptörler) etkili de ildir. Dolay s yla, Coralan I f ak m n selektif olarak inhibe eder. Coralan kalsiyum ve potasyum ak mlar gibi di er ak mlar inhibe etmez. Coralan kalp h z n azalt yorsa kalp debisinin sabit kalmas n sa layan mekanizma nedir? Coralan ile izole olarak kalp h z n n azalt lmas diyastolik perfüzyon zaman nda önemli bir art fla yol açar. Coralan global kardiyak inotropizmi korurken at m hacmini büyük oranda art rmaktad r. Diyastolik ventriküler kan hacmindeki bu art fl kardiyak inotropizmin korunmas yla kombine olarak miyokard n sabit kan ak m n sürdürmesini sa lar. Coralan ço u baflka antianginal ajan gibi kalbin ifllevi üzerinde bir etki yapar m? Coralan kalp ifllevinin bütün parametrelerini idame ettirmekte olup gözlemlenen tek etkisi kalp h z n n azalt lmas d r. Coralan kalbin kontraktilitesini, koroner dilatasyonu ve kalbin elektrofizyolojisini muhafaza eder. Coralan nas l absorbe edilir? Coralan oral uygulamadan sonra h zla ve tümüyle absorbe olarak yaklafl k 1 saat içinde düflük bir tepe plazma düzeyine ulafl r (aç karn na). Coralan n yar ömrü ne kadard r? Coralan n 11 saatlik efektif yar ömrü (ortalama yar ömrü) vard r. Bu, günde iki defal k dozla kanda Coralan birikimi olmadan 24 saatlik etkinlik sa lanaca anlam na gelmektedir. Coralan nas l metabolize edilir? Coralan karaci erde ve barsaklarda CYP 3A4 taraf ndan yayg n olarak metabolize edilir. Aktif maddenin sadece %10 u idrarda de iflmeden bulunur. Etkileflim çal flmalar Coralan n CYP 3A4 üzerinde inhibitör etkisinin olmad göstermifltir. Coralan kardiyovasküler ajanlar n ço u ile kombine edilebilir: aspirin ve di er antitrombosit ajanlar, nitratlar, dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri, anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, HMG CoA redüktaz inhibitörleri, fibratlar. Coralan nas l elimine edilir? Coralan metabolitleri d flk ve idrarla benzer ölçülerde at l rlar. 46 Bilimsel Dosya

7 S k sorulan sorular Kronik stabil anginada Coralan Coralan n stabil anginadaki etkinli i nas l gösterilmifltir? Coralan stabil anginal 5000 i aflk n hastadaki büyük bir klinik programda etkinlik göstermifltir. Coralan n plasebo ve ço u güncel tedavi karfl s nda (beta-blokerler ve kalsiyum antagonisti) etkinli e sahip oldu u gösterilmifltir. Bunun ötesinde, Coralan n k sa ve uzun dönemde etkinli i gösterilmifltir. Klinik çal flmalar s ras nda Coralan n etkinli ini de erlendirmek için hangi parametreler kullan lm flt r? Coralan n anginadaki etkinli i genifl bir egzersiz testi parametresi yelpazesinde ölçülmüfltür: toplam egzersiz süresi, k s tlay c anginaya kadar geçen zaman, 1-mm ST-segment çökmesine kadar geçen zaman. Coralan n bütün parametrelerdeki anti-iskemik etkinli i do rulanm flt r. Coralan bir antianginal tedavi midir? Coralan n bütün çal flmalarda angina ataklar n n say s n ve nitrat al m n anlaml ölçüde azatt gösterilmifltir. Coralan kalp h z n nas l azaltmaktad r? Önerilen ola an dozlar nda yap lan klinik çal flmalarda, Coralan n kalp h z n istirahatta ve egzersizde vuru/dakika azaltt gösterilmifltir. Kalp h z nda elde edilecek olan düflüfl, tedavi bafllang c ndaki kalp h z na ve Coralan n kullan lan dozuna ba l olarak artmakta veya azalmaktad r. Tedavi ile elde edilen kalp h z ndaki bu düflüfl h zl d r ve uzun dönemde stabil kalmaktad r. Coralan ve beta-blokerleri kombine etmek mümkün müdür? Coralan kronik stabil anginas olan ve beta-blokerlerin kontraendike oldu u ya da tolere edilemedi i hastalar n tedavisinde endikedir. Coralan flimdiye dek s n rl say da hastada beta-blokerlerle kombine olarak kullan lm flt r. Sol ventrikül disfonksiyonlu ve stabil anginal koroner arter hastalar nda sürmekte olan iki çal flma beta-blokerlerle kombine olarak Coralan n yararlar n ve tolerabilitesini de erlendirecektir. Yak n gelecekte bu veriler elde edilecektir. Coralan diltiazem ve verapamil gibi nondihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri ile kombine etmek mümkün müdür? Diltiazem ve verapamil orta derecede CYP3A4 inhibitörleridir ve Coralan n metabolizmas n azalt rlar. Bu da ivabradin maruziyetini artt r r (AUC de 2-3 kat art fl). Dolay s yla, Coralan n diltiazem ve verapamil ile kombinasyonu önerilmemektedir. Coralan baflka tedavilerle kombine etmek mümkün müdür? Klinik program s ras nda, Coralan stabil angina tedavilerinin ço uyla kombine edilerek rutin olarak kullan lm flt r: aspirin ve di er antitrombosit ajanlar, nitratlar, dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri, anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, HMG CoA redüktaz inhibitörleri, fibratlar. Bu kombinasyonlar n hiçbirisinde her hangi bir güvenlik kayg s ortaya ç kmam flt r. Bilimsel Dosya 47 SSS

8 S k sorulan sorular Stabil angina hastalar nda Coralan Coralan diyabetik hastalara verilebilir mi? Evet, Coralan, antidiyabetik tedavi almakta olan diyabetik hastalara güvenle reçete edilebilir. Klinik çal flmalarda, Coralan n diyabetik hastalardaki (n = 457) antianginal etkinli i ve anti-iskemik etkinli i genel popülasyona benzer bir güvenlik profiliyle korunmufltur. laveten, Coralan glukoz veya lipid metabolizmas üzerinde bir etki göstermemifltir. Stabil anginadaki di er tedavilerin tersine, Coralan n glisemi ve diyabet tedavisinin etkinli i üzerinde maskeleyici etkisi yoktur. Coralan ast ml hastalara verilebilir mi? Coralan n ast ml hastalarda kullan m bir çal flmada spesifik olarak de erlendirilmifltir. Coralan tedavisi zorlu ekspirasyon hacminde (FEV) veya maksimum eksplorasyon ak m h z nda (PEFR) bir de iflim indüklememifltir. Coralan bu nedenle ast ml hastalarda serbestçe kullan labilir. Bu hasta popülasyonunda kullan m ile ilgili bir kontrendikasyon ya da önlem yoktur. Coralan yafll hastalara verilebilir mi? Coralan yafll hastalarda kullan labilir ve 75 yafl n üstündeki hastalarla ilgili deneyim giderek artmaktad r. Bu popülasyonda, Coralan n etkili oldu u ve iyi tolere edildi i gösterilmifltir. Bu popülasyonunun özellikleri dikkate al narak, dozu yukar do ru titre etmeden önce tedaviye düflük dozlarla (günde iki defa 2.5 mg) bafllanmas önerilmektedir. Coralan periferik arter hastal olanlara verilebilir mi? Beta-blokerlerin tersine, Coralan damarlarda her hangi bir vazodilatasyona neden olmaz. Bu bak mdan ödem riski olmadan periferik arter hastal olan hastalara reçete edilebilir. Coralan renal yetersizli i olan hastalara verilebilir mi? Renal yetersizlik Coralan n klirensini etkilemez. Hafif ve orta dereceli renal bozuklu u olan hastalarda dozun ayarlanmas na gerek yoktur. Yine de hemen her ilaçta oldu u gibi, fliddetli renal yetersizli i olan (klirensin 15 ml/dakikan n alt nda oldu u) hastalarda dikkatli olunmas önerilir. Coralan hepatik yetersizli i olan hastalara verilebilir mi? Hafif hepatik yetersizli i olan hastalarda dozun ayarlanmas na gerek yoktur. Orta dereceli hepatik yetersizli i olan hastalarda Coralan dikkatli kullan lmal d r. fiiddetli hepatik yetersizli i olan hastalarda ise Coralan kullan m kontrendikedir. Coralan çocuklara ve adolesanlara verilebilir mi? Coralan klinik program flimdiye dek eriflkinlere odaklanm flt r. Veri yoklu u nedeniyle, çocuklara ve adolesanlara Coralan reçete edilmesi önerilmemektedir. 48 Bilimsel Dosya

9 S k sorulan sorular Coralan n tolerans profili Coralan n sekonder etkileri nelerdir? Coralan iyi tolere edilir. En s k yan etkileri fosfenlerdir. Bunlar hafif veya orta fliddette ve geçici olup az say da (<%1) hastada tedavinin b rak lmas na yol açm flt r. Fosfenler Coralan n farmakolojik etki biçiminden kaynaklanmaktad r. Coralan retinada f-kanal na yap sal olarak benzer olan h-kanal ile zay f bir etkileflim göstermektedir. Fosfenler, Coralan tedavisinin bafllang c nda, görme alan n n s n rl bir bölgesinde geçici artm fl parlakl klar olarak bildirilmektedir. Fosfenler ço u olguda (%77.5) tedavinin sonlanmas ndan önce kaybolmaktad r. Coralan kan-beyin bariyerinden geçer mi? Coralan kan-beyin bariyerinden çok az geçmektedir. Oral uygulamadan sonra, beyindeki konsantrasyonu kandaki konsantrasyondan 60 kat daha azd r. Coralan QT uzamalar n indükler mi? Coralan kalp h z ndaki yavafllaman n bir sonucu olarak normal QT uzamas indükler. Ne var ki Coralan n güvenli i, kalp h z na göre düzeltilmifl (düzeltilmifl QT) QTc uzamas n n olmamas yla iyi bir biçimde gösterilmifltir. Coralan kan bas nc n düflürür mü? Coralan kan bas nc n modifiye etmedi inden tek bafl na veya kombinasyon olarak verildi inde hipotansiyon riski yoktur. Coralan n atrial fibrilasyon üzerindeki etkileri nelerdir? Coralan n atrial fibrillasyon üzerinde hiçbir etkisi bulunmamaktad r ve kardiyak aritmilerin tedavisinde ya da önlenmesinde hiçbir endikasyonu yoktur. Coralan ile farmakolojik tolerans oluflur mu? Coralan n etkinli i 12 ay gibi uzun süren çal flmalarda tam olarak devam etmifltir. Tedavi s ras nda farmakolojik tolerans (etkinlik kayb ) geliflmemifltir. Coralan n kesilmesinden sonra bir rebound etkisi var m d r? Coralan n ani kesilmesinden sonra bile rebound fenomeni olmad gösterilmifltir; bu bak mdan, gerekti inde, titrasyonla azaltmadan kesilebilir Bilimsel Dosya 49 SSS

10 S k sorulan sorular Coralan prospektüs bilgileri Coralan n potansiyel klinik endikasyonlar nelerdir? Coralan n sol ventrikül disfonksiyonu, kalp yetersizli i ve akut koroner sendrom gibi izole kalp h z azalmas n n yaral olabilece i farkl endikasyonlarda klinik yararlar sa lamas beklenmektedir. Coralan ilk olarak kronik stabil anginadaki etkinli i aç s ndan de erlendirilmifltir. Normal sinüs ritminin tan m nedir? Normal sinüs ritmi sinüs nodundan gelen aksiyon potansiyellerinin ritminin düzenli olmas anlam na gelmektedir. Klinik uygulamada, EKG de normal bir flekli olan PQRS kompleksi görülür. Stabil angina hastalar n n kalp h z tedaviye bafllamadan önce nas l de erlendirilebilir? Klinik çal flmalara göre, beta-blokerlerle tedavi görmeyen stabil angina hastalar n n ortalama kalp h z 75 ile 78 aras ndad r. Tedaviden önce kalp h z 60 n üzerinde ise Coralan reçete edilebilir. Coralan kalp h z n ne kadar azalt r? Önerilen ola an dozlarda, istirahatte ve egzersiz s ras nda Coralan ile kalp h z ndaki azalma yaklafl k olarak vuru/dakikad r. Coralan ile kalp h z ndaki azalma doza ba ml d r ve tedaviden önceki kalp h z de erine (bafllang ç de eri) ba l d r. Bu bafllang ç de eri ne kadar yüksek olursa Coralan ile kalp h z ndaki azalma da o denli yüksek olur. lginç olarak, Coralan ile bir plato etkisi gözlenmekte, böylece fliddetli bradikardi riski azalmaktad r. Kaç Coralan dozaj mevcuttur? Coralan n iki dozaj formu vard r: 5mg ve 7.5 mg. Her iki doz da, bir tableti kahvalt da ve bir tableti akflam yeme inde olmak üzere günde iki kez al nmal d r. Coralan n günlük dozaj nedir? Coralan n önerilen ola an bafllang ç dozu günde 2 kez 5 mg d r (bir tablet kahvalt da ve bir tablet akflam yeme inde olmak üzere). 2-4 haftal k tedaviden sonra, tedavi yan t na ba l olarak doz günde 2 kez 7.5 mg a yükseltilebilir. Coralan 5 mg tabletler bölünebilir mi? Evet. 5 mg tablet her iki taraf ndan çentiklidir ve kolayl kla k r labilir. Böylece hasta gerekiyorsa 2.5 mg dozunu alabilir. E er bir hasta Coralan tableti yutam yorsa ne yap lmal d r? Tablet çi nenebilir ya da portakal suyu ya da kompostosu içerisinde çözülebilir. Bunlar biyoyararlan m etkilemez. Coralan n intravenöz formu var m d r? Coralan n flu anda sadece günde iki kez a z yoluyla al nan tablet formu vard r. ntravenöz bir Coralan formu halen test flamas ndad r ve gelecekte bu form da mevcut olabilir. 50 Bilimsel Dosya

11 Referanslar Referanslar Management of stable angina pectoris. Recommendation of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 1997;18: Datamonitor Cardiovascular epidemiology estimates for Royal College of General Practitioners, The Office of Population Censuses and Surveys, and the Department of Health. Morbidity Statistics from General Practice, Fourth National Study, London, UK: Her Majesty s Stationery Office; Pocock S, Henderson R, Seed P, et al. Quality of life, employment status, and anginal symptoms after coronary angioplasty or bypass surgery. 3-Year follow up in the Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) trial. Circulation. 1996;94: Singh BN. Morbidity and mortality in cardiovascular disorders: impact of reduced heart rate. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2001;6: Wilhelmsen L, Berlund G, Elmfeldt D, et al. The multifactor primary prevention trial in Göteborg, Sweden. Eur Heart J. 1986;7: Goldberg R, Larson M, Levy D. Factors associated with survival to 75 years of age in middle-aged men and women: the Framingham Study. Arch Intern Med. 1996;156: Diaz A, Bourassa M, Guertin MC, et al. Long-term prognosis value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J. 2005;26: Jouven X, Empana JP. Schwartz J, et al. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med. 2005;352: Beere P, Glagov S, Zarins C. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science. 1984;226: Siche JP. Heart rate and sympathetic risk. Ann Cardiol Angeiol. 1998;47: Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sinoatrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparation: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol. 1994;112: Keith A, Flack M. The form and nature of the muscular connections between the primary division of the vertebrate heart. J Anat Physiol. 1907;41: Fozzard HA, Arnsdorf MF. The Heart and the Cardiovascular System. 2nd ed. New York, NY: Raven Press; 1991: Antzelzvitch C, Sicouri S, Lukas A, et al. Cardiac Electrophysiology: from Cell to Bedside. 2nd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1995: Zaza A, Rosen MR. An Introduction to Cardiac Physiology. Amsterdam, Netherlands: OPA; 2000: Task Force of the Working Group on Arrhythmia of the European Society of Cardiology. Circulation. 1991;84: Brown HF, DiFrancesco D, Noble SJ. How does adrenaline accelerate the heart. Nature. 1979;280: Zagotta WN, Olivier NB, Black KD, et al. Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels. Nature. 2003;425: Moosmang S, Stieber J, Zong X, et al. Cellular expression and functional characterization of four hyperpolarization-activated pacemaker channels in cardiac and neuronal tissues. Eur J Biochem. 2001;268: Shi W, Wymore R, Yu H, et al. Distribution and prevalence of hyperpolarization activated cation channel (HCN) mrna expression in cardiac tissue. Circ Res. 1999;85:e1-e6. DiFrancesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu Rev Physiol. 1993;55: Accili EA, Robinson RB, DiFrancesco D. Properties and modulation of the If current in newborn versus adult cardiac SA node. Am J Physiol. 1997;272:H1549-H1552. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node I f channels by ivabradine. J Gen Physiol. 2002;120:1-13. DiFrancesco D, Camm AJ. Heart rate lowering by specific and selective I f current inhibition with ivabradine. Drugs. 2004;64: Bilimsel Dosya 51

12 Referanslar DiFrancesco D. Some properties of the UL-FS 49 block of the hyperpolarization-activated current I f in sino-atrial node myocytes. Pflugers Arch. 1994;427: DiFrancesco D. I f current inhibitors: properties of drug-channel interaction. In: Fox K, ed. Selective and Specific I f Channel Inhibition in Cardiology. London, UK: Science Press Ltd; 2004:1-13. Bois P, Bescond J, Renaudon B, et al. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol. 1996;118: Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, et al. Procoralan, a new selective I f current inhibitor. Eur Heart J. 2003;5(suppl G):G26-G35. Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guineapig cardiac preparation: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol. 1994;112: Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, et al. Procoralan, a new selective I f current inhibitor. Euro Heart J. 2003;5:G26-G35. Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, et al. Anti-ischemic effects of ivabradine, a selective heart rate reducing agent, in exercise-induced myocardial ischemia in pigs. J Cardiovascular Pharmacol. 2003;42: Monnet X, Colin P, Ghaleh B, et al. Heart rate reduction during exercise-induced myocardial ischaemia and stunning. Eur Heart J. 2004;25: Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, et al. Coronary and hemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective I f current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation. 2004;109: Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time in exercising dogs. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308: Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Contribution of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H Monnet X, Ghaleh B, Colin P, et al. Effects of heart rate reduction with ivabradine on exercise-induced myocardial ischemia and stunning. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: SavelievaI, Camm AJ. Absence of direct effects of the I f current blocker ivabradine on ventricular repolarization: analysis based on population heart rate correction formula. J Am Coll Cardiol. 2005;(suppl):95-A. Abstract Camm AJ, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine (S 16257) in adult patients with normal electrophysiology. Drugs R&D. 2003;4: Borer JD, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and anti-ischemic effects of ivabradine, an I f inhibitor in stable angina. Circulation. 2003;107: Tardif JC, Fox K, Tendera M, et al. Absence of rebound phenomenon after abrupt discontinuation of ivabradine, a new selective and specific I f inhibitor, in patients with coronary artery disease. Eur Heart J. 2005:26:(Abst suppl):580. Tardif JC Ford I, Tendera M, et al. On behalf of the INITIATIVE study investigators group. Efficacy of ivabradine, a new selective I f inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005;26: W. Ruzyllo, I. Ford, M. Tendera M, et al. Antianginal and anti-ischemic affects of the If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapy in patients with chronic stable angina: A 3-month randomised, controlled, double-blind, multicenter trial. Eur Heart J. 2004;25. Abstract 878. Lopez-Bescos L. Long-term safety and antianginal efficacy of the I f current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2004;25. Abstract 876. Moosmang S, Steiber J, Zong W, et al. Inhibition of human cardiac pacemaker channels HCN2 and HCN4 by ivabradine (S ). Eur J Biochem. 2001;268: Zong X, Mahlberg-Gaudin F, Hofmann F, et al. Inhibition of human cardiac pacemaker channels HCN2 and HCN4 by Ivabradine (S ) Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002;365(suppl):374. Manz M, Reuter M, Lauck G, et al. A single intravenous dose of ivabradine, a novel I f inhibitor, lowers heart rate but does not degress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction. Cardiology. 2003;100: Bilimsel Dosya

13 Coralan ilk selektif ve spesifik If ak m inhibitörüdür. Uluslararas Ticari Olmayan Ad : vabradine Endikasyon: Normal sinüs ritmi olan ve beta blokörler için kontrendikasyonu veya intolerans olan hastalarda kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde. Dozaj ve Verilifl Yolu: Coralan n tavsiye edilen bafllang ç dozu, bir kez sabah bir kez akflam yemeklerle birlikte olmak üzere oral yoldan, günde iki kez 5 mg d r. ki ile dört haftal k tedavi sonras nda, tedaviye verilen cevaba göre doz günde iki kez 7.5 mg a yükseltilebilir. Kontrendikasyonlar : vabradin e veya içerdi i yard mc maddelerden birine karfl bilinen afl r duyarl l k, tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp at m h z n n 60 vurufl /dakikadan az olmas, kardiyojenik flok, akut miyokard enfarktüsü, fliddetli hipotansiyon (<90/50 mmhg), fliddetli hepatik yetersizlik, hasta sinüs sendromu, sino-atriyal blok, NYHA fonksiyonel s n fland rmas III-IV olan kalp yetersizli i hastalar (veri yetersizli inden), pacemaker a ba l olanlar, stabil olmayan angina, 3. derece AV-blok, güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile kombinasyon (azol antifungaller, makrolid antibiyotikler, HIV proteaz inhibitörleri), gebelik ve emzirme. Uyar lar ve Önlemler: Coralan, kardiyak aritminin önlenmesinde veya tedavisinde etkin de ildir ve muhtemelen tafliaritmi olufltu unda etkinli ini yitirmektedir. 2. derece AV-bloku olan hastalarda Coralan kullan m önerilmemektedir. Coralan tedavisine bafllanmas ndan önce varsa kalp yetersizli i uygun olarak kontrol alt na al nmal d r. QT sendromu olan ve QT aral n uzatan ilaçlar ile tedavi gören hastalarda Coralan kullan m ndan kaç n lmal d r. Göz ile ilgili olarak Pigmenter Retinit hastas olanlarda Coralan kullan mda dikkatli olunmal d r. Orta derece hepatik yetmezli i veya fliddetli renal yetmezli i olan hastalarda Coralan dikkatli kullan lmal d r (kreatinin klerensi<15 ml/dak). Yan Etkiler: Coralan kullan m nda karfl lafl lan yan etkiler doza ba l olup, ço unlukla tedavinin ilerleyen dönemlerinde kendili inden veya ilaç kesildi inde h zla ortadan kalkmaktad r. S kl kla karfl lafl lanlar; görsel olarak fosfenler (ortamdaki fl n yo unlu undaki de iflimlerle tetiklenen görme alan ndaki lokal parlakl klar) ve kardiyolojik olarak ta bradikardi dir. Nadir olarak ise; bulan k görme, çarp nt, supraventriküler ekstrasistol, bulant, kab zl k, diyare, bafla r s, sersemlik hissi bildirilmifltir. Doz Afl m : Doz afl m fliddetli ve uzun süren bradikardiye yol açabilir. Zay f hemodinamik tolerans n efllik etti i bradikardi durumunda, isoprenalin gibi intravenöz beta adrenerjik reseptör agonisti ajanlar ile semptomatik tedavi düflünülmelidir. Bileflimi: Her bir Coralan 5 mg film kapl tablet, 5 mg ivabradin baz na karfl l k gelen mg ivabradin hidroklorid ve herbir Coralan 7,5 mg film kapl tablet, 7,5 mg ivabradin baz na karfl l k gelen mg ivabradin hidroklorid içermektedir. Sunuluflu: Coralan 5 mg 56 adet film kapl tablet 4 Eylül 2006 itibariyle KDV dahil perakende sat fl fiyat YTL ve Coralan 7,5 mg 56 adet film kapl tablet 4 Eylül 2006 itibariyle KDV dahil perakende sat fl fiyat YTL fleklindedir. Ruhsat Sahibi: Servier laç ve Araflt rma A.fi Ruhsat Tarihi ve No: 19 Temmuz Coralan 5 mg- 120/ 35 Coralan 7,5mg- 120/ 34. Detayl bilgi için lütfen firmam za baflvurunuz. SERVIER LAÇ VE ARAfiTIRMA A.fi. Beybi Giz Kule, Meydan Sok. No: 28 Kat: Maslak- stanbul Tel: (90-212) Fax: (90-212)

14 Stabil Angina Pektoris Tedavisinde Özgün ve Yeni Etki Mekanizmas 1,2 Güçlü Antianginal ve Anti- skemik Etkinlik 3,4,5 Optimal Kardiyak Tolerabilite 6 Bafllang ç Günde 2 kez 5 mg dame Günde 2 kez 7.5 mg Günde 2 kez, 1 Tablet 1. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D, et al. J Gen Physiol. 2002;120: DiFrancesco D, Camm AJ. Drugs. 2004;64: Tardif JC, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2003;24:Abstract Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl): Abstract Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Eur Heart J. 2004;25:Abstract Savelieva I, Camm AJ. J Am Coll Cardiol. 2005;(Suppl) Abstract A. 07 PA SCD