İMMÜN SİSTEMİN TANITIMI ve İMMÜN YETMEZLİKLER. Doç.Dr. Nuran TÜRKÇAPAR AÜTF İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı

Transkript

1 İMMÜN SİSTEMİN TANITIMI ve İMMÜN YETMEZLİKLER Doç.Dr. Nuran TÜRKÇAPAR AÜTF İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı

2 İMMÜN SİSTEMİN ANATOMİSİ İmmün sistem vücudun çeşitli bölgelerine yerleşmiştir immün hücreler primer organlar kemik iliği ve timus (sarı) İmmün yanıt, sekonder organlarda gelişir sekonder organlar (mavi)

3 İMMÜN SİSTEMİN ANATOMİSİ Timus Kalbin komşuluğundaki bezdir. T hücrelerinin görevlerini öğrendiği yer Kemik iliği kanın tüm şekilli elemanlarının ve öncü hücreler şeklinde yapılıp dolaşıma verildiği yer Dalak kanı filtre eder yaşlı ve hasarlı eritrositleri uzaklaştırır infeksiyöz ajanları uzaklaştırır ve lenfositlerin aktivasyonunu sağlar Lenf nodları ölü hücreleri, antijenleri filtre eder ve lenfositlere antijen sunumunun yapıldığı küçük organlar Lenfatik damarlar dokularla kan dolaşımı arasındaki lenf sıvısını toplar

4 PASİF İMMÜNİTE İmmün sistemimiz gelişirken fötal kan akımı ile annemizden geçen antikorlar ile korunuruz. Antikorlar (Y) anne sütünde de bulunur. Pasif immünite yoluyla alınan bu antikorların sadece birkaç hafta ömrü vardır.

5 AKTİF İMMÜN KORUNMA Doğal İmmünite - değişmez (yaygın) - erken, nonspesifik - korunmanın ilk aşaması Kazanılmış İmmünite -değişken (özel) - geç, çok spesifik - hafıza infeksiyon 1. Bariyerler deri, göz yaşı 2. Fagositler - nötrofiller, makrofajlar 3. NK hücreleri ve mast hücreleri 4. Kompleman ve diğer proteinler

6 Doğal İmmünite Doğumla birlikte hastalıklardan korunmak için bazı mekanizmaları da beraberinde getiririz. İmmünitenin bu tipine nonspesifik immünite denir. Doğal immüniteyi: Bariyerler Hücresel yanıt fagositoz İnflamatuar reaksiyon NK (natural killer) ve mast hücreleri Çözünür faktörler oluşturur.

7 DOĞAL İMMÜNİTE Bariyerler Fiziksel Kimyasal Cilt (ph: 5-6) saç Mukoza (silialar) ter Göz yaşı tükrük Mide asiti İdrar, defekasyon, kusma

8 DOĞAL İMMÜNİTE Hücresel yanıt Nonspesifik birçok patojene aynı yanıtı verir Ne kadar sık tekrarlansa da yanıtın tipi değişmez Doğal immünitenin hücreleri makrofajlar, nötrofiller, natural killer hücreleri ve mast hücreleridir Çözülebilir faktör: kompleman, interferon, akut faz proteinleri, yer alır

9 Fagositik hücreler; Makrofajlar patojeni içlerine alarak ölümüne neden olur Nötrofiller salgıladıkları kimyasallar ile yakınındaki bakterinin ölümüne yol açar pü = nötrofiller, doku hücreleri ve ölü patojenler

10 Fagositlerin göçü Nötrofiller ve monositler (doku makrofajları/histiyositler) bakterilerce üretilen kimyasalları tanır ve ona doğru göç eder (kemotaksis, diapedes ve fagositoz).

11 Makrofaj fagositozu Nötrofil fagositozu

12 Kompleman DOĞAL İMMÜNİTE Hücresel Yanıt Kompleman hücre değildir fakat bir grup proteinden oluşur; doğal ve edinsel immün sistem için önemlidir Bu proteinler kanda dolaşır İnflamasyon alanına fagositlerin toplanmasına ve aktivasyonuna yardım eder; kemotaksis Fagositler üzerindeki reseptörlere bağlanır, enfeksiyöz ajanın uzaklaştırılmasını sağlar; direkt lizis İnvaze olmuş mikro-organizmada veya infekte hücre mebranında porlar açarak direkt liziz sağlar(nk hc gibi) Bakterinin üzerini kaplayarak fagosite edilmesini sağlar; Opsonizasyon Mast hücrelerini aktive ederek histamin ve diğer faktörlerin salınmasını sağlar

13

14 DOĞAL İMMÜNİTE Çözülebilir faktörler İnterferon Virusla infekte hücrelerce üretilen bir kimyasal olup, apopitozla bu hücrelerin ölümüne neden olur Akut faz proteinleri (CRP gibi) İnfeksiyon ve inflamasyon sırasında artan proteinlerdir Akut inflamasyonun göstergesi olarak kullanılabilir

15 İnflamatuar yanıt POZİTİF Enfeksiyona reaksiyonu gösterir Fagositozu uyarır Bakteriyel çoğalmayı yavaşlatır Kan demir sevisini düşürür DOĞAL İMMÜNİTE Hücresel yanıt Ateş; enfeksiyon ve vücut fonksiyonları üzerine iyi ve kötü tarafları vardır NEGATİF Aşırı ısı, enzim denaturasyonu ve normal biyokimyasal reaksiyonların durmasına neden olabilir > 39 C tehlikeli > 41 C ölümcül olabilir ve tıbbi müdahale gerektirir

16 Natural killer hücreleri (NK hücreleri) İstila edene (m.org, tm) saldırmak yerine saldırıya uğramış vücudun kendi hücresine (virusla infekte hücrede olduğu gibi) saldırır Potansiyel kanser hücrelerine saldırırlar Bir antikoru köprü olarak kullanarak bağlandığı hücrelerde perforinler oluşturarak hücrenin osmotik şişmesine ve ölümüne (apopitoz) neden olur.

17 Apopitoz veya hücre ölümü

18 Mast hücreleri Deri ve kan damarına yakın bölgelerde bulunurlar. Allerjik olaylarda etkilidir. Histamin ve benzeri maddeler salgılayarak tip 1 aşırı duyarlılığı yönlendirir. Doğal immün yanıtta infeksiyona karşı korunmada etkisi zayıftır.

19 Anneden geçen antikorları çok kısa süreli koruyuculuk sağlar. Mikro-organizmalar, doğal immün sistemi aktive eder. Doğal immün sistem, infeksiyonlardan korunmada birinci defans hattını oluşturur. Fakat bazen yeterli gelmeyebilir. İşte o zaman o etkene yönelik daha spesifik bir mücadele gerekecek ve uzun dönem koruyuculuk sağlayacaktır. Bu tip immünite adaptive (kazanılmış) immünite adı verilir ve ikinci defans hattını oluşturur.

20 Spesifik yanıt - Kazanılmış İmmünite - Humoral immün yanıt - B hücreleri, antikorlar, hafıza hücreleri - Hücresel immün yanıt - T hücreleri, sitokinler, hafıza hücreleri

21 Bakteriler Viruslar Doğal yanıt Mukoz membranlar Fiziksel bariyerler Sitokinler Makrofajlar Silia Antimikrobial salgılar Kazanılmış yanıt Hücresel yanıt Antijen sunan makrofajlar Humoral yanıt T hüc. Sitokinler B hüc. Hafıza B hücreleri Sitotoksik T hüc. Plazma hüc Antikorlar

22 T hücreli lenfositler - enfekte hücreleri hedefler ve yok eder - kemik iliğinde gelişir -Timusda olgun T hücrelerine dönüşür -T hücreleri kan ve lenfatik sistemde dolaşır - Hücresel Yanıt Antikora bağlı ve hücresel immün sistem birlikte çalışır.

23 Humoral yanıt -Antikora bağlı immünite 3 basamağı - antijeni tanır - Th hücrelerini aktive eder - antikor üretir Humoral yanıtta T helper hücrelerinin rolü - Makrofajlarca sunulan antijeni tanıma - Antikor üretimi için B hücrelerinin uyarılması Antikorlar; Ig G, IgA, IgM, IgD

24 Antijenler B hücrelerini direkt veya indirekt aktive edebilir Ancak - indirekt- ana yoldur

25 APC (makrofajlar) in T helper hücrelerini aktivasyonu

26

27 Antikorlar - antikorlar antijenlere bağlanan proteinlerdir - antijenler antikor üretimine yol açan protein veya diğer moleküllerdir - Antikorlar B hücrelerince üretilir B-hücreleri - bir lenfosit tipidir - kemik iliğinde olgunlaşır - kan ve lenf sisteminde dolaşır - bir antijene karşı üretilir spesifik antikor - her B-hüc. sadece bir tip antikor üretir- klonal B- hücreleri Humoral yanıt (antikor-bağımlı immünite) yi oluşturan lenfositlerdir.

28

29 Spesifik, Kazanılmış İmmünite - Kazanılmış Yanıt İnflamatuar cevap ve kompleman sistemi başarısız olduğunda devreye girer - Uyarı gerektirir - Günler içinde yanıt verir Başlıca özellikleri: Çeşitlilik - bir çok patojeni tanır Spesifik - her patojene farklı yanıt verir Hafıza - sonraki temaslarda daha hızlı yanıt verir Self-nonself ayırımı Oto-regülasyon Primer immün yanıt ilk maruziyetteki yanıt Sekonder immün yanıt ilk karşılaşma (primer immün yanıt) sonrası gelişen hafızayı kullanarak gelişen yanıt.

30

31 Hücresel immünite - T helper hücreleri - antikor yapımı için B hücrelerini toplar ve aktive eder - T suppressor hücreleri - immün reaksiyonu baskılar veya ayarlar - T killer hücreler - enfekte hücre yıkımı - cytotoxic T hücreleri - a subset of T killer hücrelerinin bir alt grubu - T memory (hafıza) hücreleri - Antijen ile yeniden karşılaşıldığında hatırlayarak hızlı yanıt vermeye hazır hücrelerdir

32 Cytotoxic T hücreleri kanser hücrelerini de yok eder

33 İmmün sistemin hafıza yeteneği vardır Aşılar - sekonder immünite olarak adlandırılır - primer immün yanıt oluşumunun ardından sekonder immünitenin gelişmesine yardımcıdır - Tekrarlayan aşılama - hafıza hücrelerinin sayısını artırır

34 İmmün hafıza immüniteyi oluşturur: Primer İmmün Yanıt İşlem: antijenin tanınması, B ve T hücrelerinin üretimi ve çoğalması Özellikleri: antikor üretimi için 3 6 günden sonra yanıt verir, günde pik yapar Sekonder İmmün Yanıt İşlem: antijenin tanınması, T hücreleri ve plazma hücrelerinin üretimi ve çoğalması Özelliği: yanıt zamanı saatler içinde, birkaç gün içinde pik yapar

35 Kompleman aktivasyonu; mannoz bağlayan lectin yolu.

36

37 Germinal merkez

38 T hücre aktivasyonu

39 Lenfosit yanıtı T hücreleri TCR res taşır ve bunlar MHC molekülleri ile etkileşir. Tüm sitotoksik T hüvreleri CD8 pozitif olup MHC-klas I molekülü taşır ve virusla infekte hücreleri öldürür. Aktive sitotoksik T hücreleriinterferon salgılar. CD4 T hücreleri, MHC-klas II molekülü taşır ve iki gruba ayrılır: Tip 1 (Th1) helper T hücreleri makrofaj ve sitotoksik T hücrelerinin intrasellüler killing aktive etmek için interferon ve interleukin-2 salgılar. Tip 2 (Th2) helper T hücreleri interleukin-4, 5 ve 6, salgılar bunlar da koruyucu antikorlar üreten B lenfositlerini uyarır. B hücreleri germinal merkezdeki folliküler dendtritik hücrelerce direkt antijen sunularak da aktive olabilirler.

40 Antikorların rolü

41 NK hücreleri normal hücrelerdeki MHC klas I moleküllerini tanıyarak reaksiyon vermez. Hücrenin tümörle infiltre olması veya virusla infekte olduğunda ise yüzeyindeki MHC molekülü kaybolur; o zaman NK hücresi bu hücre üzerinde granzim ve perforin içeren enzimlerle hücrede delikler açarak ölümüne neden olur.

42 Akut inflamatuar yanıt

43 B hücrelerince epitopların tanınması

44 Patojenlere Karşı Savaşta Tıbbi Yardım Aktif immünizasyon: aşı Pasif immünizasyon: spesifik IgG Monoklonal antikorlar: Antibiyotikler

45 İMMÜN YETMEZLİKLER İmmün sistemin bir veya daha fazla kompenentinin yokluğu veya hatalı çalışmasına bağlı gelişen bir grup hastalığı oluşturur Sınıflama Kalıtsal (X-bağlı, otozomal dominant/otozomal resesif) Büyük çoğunluğu gen hasarlarına bağlıdır Embriyogenezde duraklama (DiGeorge sendr, Aspleni) Kazanılmış Malnütrisyon (PET, çinko, vit A, B12, folat vs), ilaçlar, radyasyon, mikroorganizmalar (Kızamık, tbc, CMV, EBV, lepra, HIV enf vs), kanser (MM, lösemi vs), splenektomi, travma, KBY, alkolizm, hemoglobinopatiler, kronik enf, DM ve diğer metabolik bozukluklar

46 AIDS: Acquired immunodeficiency syndrome - HIV enf ile gelişen hastalık tablosudur - HIV, human immunodeficiency virus (retrovirus). -virus makrofaj ve CD4(+) yani Thelper hücrelerini enfekte eder Problem - Viral çoğalmayla T hücreleri aktive olur - enfekte T helper hücreleri azalır (öldürülerek) - Antikora bağlı immün yanıt bozulur Sonuç: enfeksiyonlar ve kanser

47 İmmün Yetmezlik: AIDS AIDS seyri: Faz I: Birkaç hafta-birkaç yıl; flu-like semptom, LAP, ateş, halsizlik, yaygın vücut ağrısı. Virus çoğalır, antikor üretilir ancak virusu uzaklaştırmada yetersiz Faz II: 6 ay-10 yıl; opportunistik enf; T helper hücreleri azalır; %5 ileri faza geçmez Faz III: T helper < 200 hücre/mm3, opportunistik enf ve kanser varlığı ile klinik AIDS, ölüm

48 İmmün Yetmezlikli Hastalarda Klinik Bulgular 1. Kronik enfeksiyonlar 2. Tekrarlayan enfeksiyonlar (beklenenden fazla) Humoral Tekraralayan kapsüllü bakterlerle enfeksiyon (ot media, pnömoni, kronik diyare) Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Giardia enf Hücresel Tekrarlayan opurtonistik enfeksiyonlar (mantar, protozoa ve mantar enf) Pneumocystis carinii Tbc Candidiazis vs 3. Alışılmadık m.org enf veya opportunistik enf. 4. İki enf arasında tam olmayan iyileşme veya tedaviye kısmen yanıt

49 İmmün Yetmezlikli Hastalarda Klinik Bulgular 5. Cilt (egzema, kutanöz kandidiazis, raş, sebore, alopesi, ciddi genital wart, telenjektazi) 6. Kronik diyare 7. Büyüme geriliği 8. Hepatosplenomegali 9. Hematolojik boz (lökopeni, anormal morfoloji, trombositopeni) 10. Tekrarlayan apse 11. Tekrarlayan osteomyelit 12. Otoimmünite varlığı 13. Mental gerilik 14. Ataksi 15. Kısa ekstremite, sağırlık, kartilaj-saç hipoplazisi 16. Parsiyel albinizm 17. Tetani 18. Umblikal kord ayrılmasında gecikme 19. Periodontitis

50 İmmün Yetmezlikli Hastanın Başlangıç Aşamasında Laboratuvar Testleri Humoral Aşıdan önce ve sonra spesifik antikor yanıtı Influenza A virus, kızamık, kabakulak vs) Ig seviyesi IgM, IgG alt grupları, IgA alt grupları Hücresel Lökosit sayımı ve dağılımı-total lenfosit sayısı T hücre ve alt gruplarının sayı ve oranlarının belirlenmesi Geç hipersensitivite deri testi (DHST: PPD, candididn deri testi) NK sayı ve fonks. Fagositik aktivite Lökosit sayımı, PY-total nötrofil sayısı Nitroblue tetrazolium (NBT), Boyden Chamber test (kemotaksis), chemiluminescence, superoksit üretimi, nötrofil oksidasyon fonksiyon ölçümü, kantitatif intrasellüler öldürme eğrisi Kompleman Total hemolitik komplement (CH50)

51 İMMÜN YETMEZLİK HASTALIKLARI WHO tarafından yaklaşık 100 primer immün yetmezlik hastalığı tanımlanmıştır Genel Sınıflama Primer humoral yetmezlik Primer hücresel yetmezlik Humoral ve hücresel kombine yetmezlik Fagosit fonksiyon bozukluğu ve eksikliği Kompleman eksikliği

52 Primer İmmün Yetmezlikler Sınıf Relative Duyarlılık Tedavi Sıklık B lenfositler 50% bakteriyel inf immunoglobulin injeksiyonlar T ve B kombine 20% viral, fungal, bakteriyel kemik iliği ve protozoal inf transplant T lenfositler 10% viral, fungal, ve kemik iliği protozoal inf transplant Fagosit 18% bakteriyel inf antibiyotik, sitokinler Kompleman 2% bakteriyel inf, infuzyon otoimmünite (kompleman komponentleri)

53 X-linked Agammglobulinemia* B-hücre tyrosine kinase (BTK) Gen mutasyonu sonucu gelişir BTK X-kromozomu üzerindedir - erkekler etkilenir; kadınlar taşıyıcıdır BTK; B hücrelerinin normal gelişimi için şarttır; yokluğunda olgun B hücreleri, plazma hücreleri, germinal merkez ve tüm Ig alt grupları yapılamaz Yeni doğanda anneden geçen antikorların azalması ile bulgu verir Tekrarlayan bakteriyel enf İntravenöz gama globulin ile tedavi * Bruton s agammaglobulinemia olarak da bilinir

54 Primer Humoral Yetmezlik X-Bağlı Agamaglobulinemi (Bruton Hastalığı) 5-6. aydan itibaren tekrarlayan piyojenik enf., kr diyare T hücre yanıtı tamdır ve viral enf (kızamık, suçiçeği vs) normal yanıt Ogden Bruton Canlı aşılarla immünizasyonda hafif enf 1952 IgG<200mg/dL ve IgM, IgA, IgE ve IgD yokluğu Periferik kanda B hücreleri bulunmaz Ig replasman tedavisine yanıt Görülme oranı: 1/ Kemik iliği ve periferik kanda pre-b hücreleri vardır, ancak geç maturasyon safhası oluşmaz ve pre-b hücreleri Ig salgılayamaz B-cell progenitor kinaz (BTK) enz. eks. (Xq22 gen), Asla canlı attenüe aşı yapılmamalı AT; infantın geçici hipogamaglobulinemisi

55 Humoral İmmün Yetmezlik İnfantın Geçici Hipogamaglobulinemisi 5-6. aylarda, IgG ~350mg/dL, IgA ve IgM normal (XLA dan farkı), ayda düzelir

56 Humoral İmmün Yetmezlik Common Variable Immune Defiicency (CVID) Tekrarlayan piyojenik enf, HSV, HZ enf Otoimmünite riskinde artış B-hücreleri gn normal Ig<350mg/dL, IgG<250mg/dL yaşına kadar asemptomatik olabilir Hastaların bir kısmında Th veya Tc azalabilir (CD4/CD8 oranı azalır, cilt testleri etkilenir, PHA yanıtı yok), B hücreleri plazma hücrelerine dönüşemez, CD40 ligant eks. K=E, 1/ /50 000, tüm ırklarda, 1-5 y, y, 21 y üstü (%60) Bazı ailelerde ot res geçiş Lenfoma ve GİS malignite sık, yaygın LAP, SM (XLA tersine), İntestinal lenfoid hiperplazi malabsorbsiyon Canlı attenüe aşı yapılmamalı Tedavi: IgG replasmanı kronik akciğer hastalığı sık

57 Humoral İmmün Yetmezlik Hiper IgM ile birlikte immün yetmezlik IgG ve IgA düşük, IgM yüksek veya normal Gn X-e bağlı (erkeklerde), nadiren bağımsız (kadınlarda) Zayıf antikor fonksiyonu; hücresel immünite bozuk (CD40 ligandı kodlayan gende mutasyon) X-bağlı formunda değişken nötropeni Tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar, P carinii. Ig M üreten plazma hücreli tm Yetişkinlerde sklerozan kolanjit, hepatit ve hepatoma sık Tedavi: IVIG, nötropeni varsa G-CSF, stem cell transplantasyonu

58 X-bağlı Hiper-IgM Sendromu T cell B cell

59 Humoral İmmün Yetmezlik Selektif IgA Eksikliği En sık görülen imm yetm 1/400-1/800 IgA<15mg/dL, diğerleri normal Hücresel immünite gn normal Allerjilerle ilişkili (inek sütü all sık), tekrarlayan sinopulmoner enf, GİS hast (Celiac sık, IBD ve crohn, pernisyöz anemi) ve otoimmün hastalık sık (SLE, RA, DM, pernisyöz anemi, SjS, tyroidit vs) Sekresyonlarda IgA yoktur IgA ya karşı yüksek titrede antikor taşıdıklarından transfüzyon reaksiyonları sık (>%30-40 anaflaksi) Ot res/dom, 18q delesyonu Timoma, retikulin hücreli sarkom, squamoz hücreli AC kanseri Fenitoin ve diğer antikonvülzanlar IgA eks veya hipogamaglobulinemiye neden olabilir Tedavide asla Ig verilmemeli. Antb.

60 Humoral İmmün Yetmezlik Selektif IgM eksikliği- çok nadir Selektif IgG alt grup eksikliği -IgG normal fakat bir veya daha fazla alt grup IgG eks - T-hücreli immünite normal -tekrarlayan bakteriyel ve solunum yolu enf -Bazı diğer im yetm birliktelik; IgA eks, ataksi telenjektazi Timoma ile birlikte immün yetmezlik (Good s sendr) - tekrarlayan enf - hipogamaglobulinemi timomadan önce veya takiben gelişebilir 5-Nükleoitidaz eks; -Lenfosit farklılaşmasında öz B len için önemli (IgA eks, XLA, Wiscott- Aldrich sendr, AIDS ilişkili) Transkobalamin II eks: -Hipogamaglobulinemi, makrositik anemi, lenfopeni,granülositopeni, trombositopeni, malabs; B12 replasmanı ile tüm semptomlar iyileşir

61 T Hücreli İmmün Yetmezlikler - DiGeorge Sendromu (Konjenital Timik Aplazi) 3. ve 4. faringeal poş gelişmez veya geri kalmış Timus ve paratiroid glandların hipoplazi veya aplazi ( T-hücreleri yok) Artmış viral, fungal (candidiazis) ve protozoon enf (PCP) Hipokalsemi, değişken T hücre eksikliği Karekteristik yüz görünümü (balık ağzı, düşük kulaklar, hipertelorizm, mikrognati, Konjenital kalp hastalığı 22q11 delesyon T lenf<1500/µl veya N, PHA yanıt yok Fötal timik inplantlarla ted, PCP profl

62 T Hücreli İmmün Yetmezlikler Kronik Mukokutanöz Kandidiyazis Endokrinopati (addison, hipotroidizm vs) ile veya olmaksızın cilt tırnak ve mukozal membranların kronik kandida enf Gecikmiş hipersensitivite deri testi negatif Çoğu ag e karşı T hücre yanıtı tam K=E Candidal ag geçikmiş reaks. yok Ot res/dom Tedavi: Antifungal

63 T Hücreli İmmün Yetmezlikler Diğer Natural killer (Doğal öldürücü: CD3) hücre eksikliği İdyopatik CD4 lenfositopeni Biyotine bağlı karboksilaz eksiklikleri

64 Kombine İmmün Yetmezlikler (Humoral ve Hücresel) Severe Combined Immunodeficieny (SCID); Ciddi Kombine İmmün Yetmezlik 3. aydan itibaren viral, bakteriyel, fungal ve protozoal enf X-bağlı/otozomal/sporadik T ve B hücre immünitesindeki bozukluk çeşitlilik gösterir İmmünolojik defekt heterojendir Stem cell transplantasyonu

65

66 T- B- SCID Adenosine Deaminase Eksikliği (ADA) ADA pürin sentez yolağında önemli enzim Bu yol T ve B hücrelerinin gelişimi ve farklılaşması için önemli T- B- fenotip Tüm SCID vakalarının %20 Otozomal resesif Tedavi Kemik iliği transplantasyonu Devamlı enzim desteği Gen tedavisi Purine nucleoside phosphorylase eksikliği ve recombinase eksikliği (RAG-1 and -2); T-B- fenotip bozukluğu

67 SCID ın Diğer Formları T+B- fenotip Omenn Syndrome (partial RAG deficiency) T+B+ fenotip Bare Lymphocyte Syndrome (no MHC class II) ZAP-70 eksikliği (T hücre sinyalizasyonunda defekt) Multisistem Hastalıklar Wiskott-Aldrich Sendromu (WASP proteini kodlayan gende mutasyon Ataxia Telangiectasia (ATM proteini kodlayan gende mutasyon)

68 Fagosit Fonksiyon Bozukluğuna Bağlı İmmün Yetmezlikler Siklik nötropeni Ciddi konjenital nötropeni Swachman-Diamond sendromu Lökosit adhezyon eksikliği (Tip I ve II) Kr granülomatöz hastalık Miyeloperoksidaz eksikliği Chediak-Higashi Sendromu Nötrofil spesifik granül eksikliği IFN γ ve IL 12 eksikliği Rac 2 eksikliği

69 Tembel Lenfosit Sendromu APC MHC Class II Negatif APCs -Defektif Transcription Factors -Normal T- & B-cell sayısı - CD4:CD8 oranı ters -CD4 hücreleri aktive olamaz -Combined immunodeficiency T cell MHC Class I Negatif Hücreler -Defektif TAP geni - CD8 hücrelerinde azalma -Genellikle asemptomatik

70 Fagosit Fonksiyon Bozukluğu -Lökosit adhezyon eksikliği -Vasküler endotelle lökosit etkileşiminin bozulması Respiratuar burst defektine bağlı intracellular killing azalma Lizozom oluşum defektine bağlı intracellular killing azalma

71

72 A: normal, B: Chédiak Higashi sendromlu hastada perinükleer granüller, C: nötrofil spesifik granül eksikliği olan hastada sitoplazmadaki soluk boyanma. D: normal nötrofillerde nitro bue tetrazolium testi: fagositoza bağlı sitoplazmada siyah boyanma. E: kronik granülomatozlu bir hastada fagositozun olmayışı ve sitoplazmik siyah boyanmanın olmayışı. F: Chédiak Higashi sendromlu hastanın saç telindeki dev granüller ve sağında normal olgunun saç teli.

73

74 Kompleman Eksikliğiyle İlişkili Hastalıklar Protein Geçiş yol Özellik Ortak yol C3 eksikliği Klasik yol C1q,C1r,C1s, C4b, C2 Alternatif Yol Faktör B,D Properdin MBL yolu MBL Membran atak kompleks C5,C6,C7,C8 Sıvı faz kontrol protein C1 inh C4bp Fatör I ve H Hücreye bağlı protein CR1 CR3 DAF/CD59/HRF Ot. res Ot. res Ot. res X-bağlı Ot. dom Ot. res Ot dom Ot res kazanılmış Ot res kazanılmış Tekrarlayan piyojenik enf (kapsüllü bakteriler; N menengitis, S pneumonia, H influenza) Otoimmünite, enf yatkınlık Meningokoksemi Tekrarlayan piyojenik enf Tekrarlayan enf Tekrarlayan yaygın Neisseria enf Raynaud fenomeni Enfeksiyona yatkınlık Herediter anjiyo ödem, otoimmün hastalık Anjiyo ödem, Behçet benzeri sendrom Tekrarlayan piyojenik enf, otoimmün hastalık SLE ve düşük eritrosit expresyonu Tekrarlayan piyojenik enf, lökositoz Paroksismal noktürnal hemoglobinüri

75