Nonalkolik Ya l Karaci er: Karaci erin En S k Görülen Hastal NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE: THE MOST COMMONLY OCCURING LIVER DISEASE

Transkript

1 Türk Aile Hek Derg 2004; 8(1): 9-13 Sürekli T p E itimi Nonalkolik Ya l Karaci er: Karaci erin En S k Görülen Hastal NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE: THE MOST COMMONLY OCCURING LIVER DISEASE Deniz Güney Duman 1, Nurdan Tözün 2 Özet Nonalkolik Ya l Karaci er Hastal (NAYKH), son y llarda, en s k görülen karaci er hastal olmas nedeniyle büyük önem kazanm flt r. Bat ülkelerinde, otopsi serilerindeki görülme s kl - % 70 e varmaktad r. NAYKH bafll alt nda basit bir karaci- er ya lanmas ndan, steatohepatit, fibroz ve sonunda karaci- er sirozuna kadar ilerleyebilen genifl bir hastal k grubu incelenmektedir. Son y llarda, NAYKH ve onun daha ciddi formu olan Non Alkolik Steatohepatit in (NASH) obezite, insülin rezistans ve dislipidemilerle olan yak n iliflkisi, hastal n mekanizmas ve tedavisini ayd nlatmaya yönelik en önemli araflt rma oda olmufltur. Bugün için ideal tedavisi olmayan NASH te en s k kullan lan tavsiye kilo verme ve egzersizle s n rl kalmakta, ilaçlar n olumlu etkilerine ait veriler yeterli kan ta dayanmamakta ve farmakolojik tedavilere yönelik çal flmalar devam etmektedir. Bu yaz m zda, aile hekimlerinin s kça karfl laflabilecekleri bir hastal k olan NAYKH özetlenmifltir. Summary Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) has recently gained increasing importance as the most common of all liver disorders. In Western countries it is recognized in up to 70 % of autopsy series. NAFLD comprises a spectrum of chronic liver diseases, starting from a simple fatty liver which may progress to steatohepatitis, fibrosis and ultimately expand to liver cirrhosis. The link between obesity, insulin resistance and NAFLD and its more severe form called Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH) remain as the major focus of investigation to enlighten the pathogenesis and the treatment of the disease. Until other evidence based pharmacological therapies gain wide acceptance, diet and exercise remain the mainstay of therapeutic approach to NASH. We reviewed NAFLD in this paper as it is a frequently encountered condition by the family physicians. Anahtar sözcükler: NAYKH Nonalkolik ya l karaci er hastal, Key words: Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD A lkole ba l karaci er hastal nda görülen histolojik bulgular n, önemli miktarda alkol kullan - m olmayanlarda görüldü ü kronik hepatit tablosuna nonalkolik ya l karaci er hastal (NAYKH) denir. 1 Nonalkolik Steatohepatitis (NASH) ise NAYKH spektrumu içinde yer alan ve karaci erde ya lanma ile birlikte nekroinflamatuar hasar n geliflti i evrenin özel ismidir. NAYKH tan s koymak için kabul edilen maksimum alkol kullan m genellikle 20 g/gün etanoldür. 2,3 Ancak hastan n alkol kullan m öyküsü söz konusu ise, ifade edilen alkol miktar n n gerçek de erin alt nda olma ihtimali daima ak lda tutulmal d r. Ço unlukla, kifli, miktar ne olursa olsun, ald alkolün karaci erini etkilemeyece ine inanma ve inand rma e ilimindedir. Alkol kullan m öyküsü araflt r l rken hasta yak nlar ile görüflmek daha güvenli bilgi verebilir. Tarihçe NASH terimi ilk defa 1980 y l nda Ludwig taraf ndan kullan lm flsa da 4 daha önceleri bu hastal k için psödoalkolik karaci er hastal, karaci er ya lanmas na ba l hepatit, diyabetik hepatit, gibi isimler kullan lm flt r. 5 1) Marmara Üniversitesi T p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal, Gastroenteroloji Uzman. 2) Marmara Üniversitesi T p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal, Gastroenteroloji Uzman, Prof. Dr Yay n haklar Türkiye Aile Hekimli i Uzmanl k Derne i (TAHUD)'a aittir. Her hakk sakl d r. Deomed Medikal Medya taraf ndan yay mlanmaktad r. Copyright 2004 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, a division of Deomed Medical Media, Istanbul.

2 S kl k ve Sa kal m Etiyolojisi bilinmeyen transaminaz yüksekli inin araflt r ld bir çal flmada 81 hastadan 26's nda steatohepatit, 4'ünde fibroz ve 2'sinde siroz geliflimi bulunmufltur. 2 Ardarda otopsilerin de erlendirildi i bir çal flmada karaci erde basit ya lanma, obez hastalar n %70 inde, nonobezlerin %35 inde görülürken, NASH oran obezlerde %18.5, nonobezlerde %2.7 idi. 6 NASH hastalar n n sa kal m na bak ld nda, karaci er biyopsisinde fibrozu olan hastalar n %10'unda 10 y ll k takipte siroz geliflti i görülmüfltür. 7 Ayr ca karaci er biyopsisinde nekrozu olan NASH hastalar nda karaci ere ba l ölümlerde art fl (%11) gösterilmifltir. 8 NAYKH ve Kriptojenik Siroz Kriptojenik sirozu olanlarda yap lan bir çal flmada, hastalar n ço unlu unun ileri yafltaki diyabetik kad nlardan olufltu u ve tan da ya da geçmiflte obezite öyküsü bulundu u saptanm flt r. Bu bulgular n ise en çok NASH ile uyumlu oldu u ve kriptojenik sirozun NASH komplikasyonu sonucu geliflti i kan s na var lm flt r. 9 Bu konuda yap lan bir baflka çal flmada kriptojenik sirozu olup hepatosellüler karsinom geliflen hastalar ile viral ya da alkole ba l kronik karaci er hastal zemininde hepatosellüler karsinom geliflen hastalar karfl laflt r lm fl ve kriptojenik siroz zemininde geliflen hepatosellüler karsinomlular n geçmifllerinde t pk NASH hastalar gibi daha s k obezite ve diyabet prevalans, daha yüksek plazma glükoz, kolesterol ve trigliserid düzeyleri, yüksek insülin rezistans na ait göstergeler ve daha düflük aminotransferaz düzeyleri bulunmufltur. 10 Çal flman n yazarlar hepatosellüler karsinomun NASH hastalar nda geliflen sirozun bir geç komplikasyonu olabilece ini ileri sürmüfllerdir 10 (fiekil 1). Nonalkolik Hepatosteatoz Nonalkolik Steatohepatit Kriptojenik Siroz Hepatosellüler Karsinom fiekil 1 NAYKH - klinik yelpaze Etiyoloji NAYKH geliflimine yol açan faktörler Tablo 1'de özetlenmifltir. Ancak hiçbir neden bulunamayan NAYKH hastalar da mevcuttur. Gerçekte steatohepatoz, steatohepatitten çok daha s k görülmektedir. Bu nedenle, son y llarda, NAYKH etiyopatogenezinde karaci erde ya asidi birikiminin sebepten çok hastal n sonucu oldu unu ileri, süren yaz lar yay nlanm flt r. Di er bir gerçek de ister tek bafl na NAYKH olsun, isterse NASH geliflmifl olsun, insülin rezistans n n hemen hemen tüm olgularda dikkati çekmesidir. 11 Bununla birlikte, NASH hastalar nda tek bafl na karaci er ya lanmas olanlara k - yasla insülin rezistans n n daha a r seyretti i gösterilmifltir. 11 NASH hastalar nda % oran nda obezite, %20-55 oran nda tip 2 DM ve dislipidemi görülmesi, 12 hastal n "metabolik sendrom X"in bir parças olabilece i görüflünü getirmifltir. 13 Önceleri hastal n edinsel oldu u düflünülmüflse de, günümüzde genetik yatk nl n rolü öne ç kmaktad r. 1 Kuflkusuz çevresel faktörler de hastal n oluflmas na ve ilerlemesine katk da bulunmaktad r. Tablo 1 Nonalkolik ya l karaci er hastal na yol açan faktörler Obezite Tip 2 Diyabet Dislipidemi Jejunoileal bypass Kal tsal metabolik hastal klar laçlar: Amiadaron, diltiazem, tamoksifen, steroidler Patogenez lk defa 1998 de Day taraf ndan ortaya at lan, 2 darbeli NASH modeli halen patogenezde en çok kabul gören modeldir. 11 Bu modelde ilk darbeyi karaci erde ya lanma oluflturur. lk darbenin önemi ya lanman n karaci- eri daha sonradan gelecek olan ikinci darbeye duyarl hale getirmesidir. kinci darbe ise karaci erde hücresel stres ürünleri olan serbest oksijen radikallerinin aç a ç kmas ve bunlar n karaci erde fibroz geliflimine kadar uzanan hasar meydana getirmesidir. Yukar da sözü geçen iki darbeli hasar teorisinde en s k karfl m za ç kan faktörler ise tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ve insülin rezistans d r (fiekil 2). TNF-α, oksidatif stres veya endotoksin gibi bir uyar sonras nda makrofajlar taraf ndan üretilir. Lökositleri hasar bölgesine çekerek kemotaktik rol oynar. 14 TNF-α, endotoksin-sitokin ba lant l hücre hasar yaparak NASH patogenezinde önemli rol oynad düflünülen bir sitokindir. NASH hastalar n n serumlar nda TNF-α düzeyi kontrollere k yasla artm flt r. 15 nsülin rezistans da NASH hastalar n n hemen hemen tümünde görüldü ünden, hastal n patogenezinde rol oynad düflünülmektedir Duman DG, Tözün N Nonalkolik Ya l Karaci er: Karaci erin En S k Görülen Hastal

3 Karaci er Serbest ya asidi oksidasyonu Serbest oksijen radikalleri Kan TNF-α Serbest ya asidi Ya dokusu nsülin rezistans Serbest ya asidi sal m Tedavi Obezite tedavisi Amerikan Gastroenteroloji Derne i taraf ndan 2002 y l nda yay nlanan obezite tedavi önerilerinde Nonalkolik Ya l Karaci er Hastal, NASH aflamas nda olmasa dahi obezite komplikasyonlar içinde tan mlanm flt r. Bu nedenle beden kütle indeksi 25 kg/m 2 den fazla olanlarda obezite tedavisi önerilmektedir. 23 Biyopside steatohepatit ya da fibroz olan hastalar için, halen tedavi seçenekleri araflt r lmaktad r. Bu hastalarda kilo vermenin hem karaci er enzimlerini, hem hisfiekil 2 NASH patogenezinde karaci er, ya dokusu ve dolafl mdaki TNF-α,serbest ya asidleri ve insülin rezistans iliflkisi Patoloji NASH'de görülen morfolojik bulgular steatoz, polimorf nüveli lökositlerden oluflan lobüler inflamasyon ve santral ven etraf nda görülen perisinüzoidal fibrozdur (Resim 1). Di er bulgular hepatosellüler balonlaflma, Mallory cisimci i ve nükleusda glikojen birikimidir. 17 Histopatolojik NASH tan s ya lanma, inflamasyon ve fibrozis aç s ndan evrelendirilerek de erlendirilir. Derecelendirme (grading) ve evrelendirme (staging) ad verilen ve E.Brunt taraf ndan tan mlanan bu s n flama hastal n prognozu aç s ndan da önem tafl r. Klinik NASH her yafl grubunda görülse de, en s k 5 ve 6. dekadlarda ve %60-80 olas l kla kad nlarda görülür. Hastalar ço unlukla asemptomatik oldu undan baflka sebepler araflt r l rken, karaci er fonksiyonlar ndaki bozukluk fark edilerek tan konur. Nadiren hastalarda sa üst kadran a r s veya halsizlik, yorgunluk gibi yak nmalar olabilir. 5 Fizik incelemede hepatomegali tespit edilebilir. Nadiren splenomegali de bulunabilir. 16 Laboratuvar tetkiklerinden AST ve ALT'de genellikle normalin üst s n r - n n 2 veya 3 kat n geçmeyecek flekilde yükselme görülür. Fibrozis ilerledikçe AST, ALT den daha büyük bulunur. Baz olgularda γgt, alkalen fosfataz, bilirubin düzeylerinde hafif yükselme olabilir. Olgular n dörtte üçüne yak n k sm nda açl k kan flekeri yüksekli i ya da anormal lipid profili görülebilir. 1 Tan Öncelikle, varsa, alkol kullan m öyküsü dikkatli bir flekilde gözden geçirilmelidir. Konjenital ya da edinsel karaci er fonksiyon bozuklu u yapan nedenlerin mevcut olup olmad araflt r lmal d r. Radyolojik tan yöntemlerinden ultrasonografi, bilgisayarl tomografi ve magnetik rezonans n karaci er dokusunda ya lanma ve baz hastalarda mevcut olan demir birikimi nedeniyle, NASH tan - s nda duyarl l k ve özgüllükleri s n rl d r. 18,19 NASH de flu an için en güvenilir tan yöntemi karaci er biyopsisidir. Bu konuda baz yazarlar klinik ve laboratuvar olarak NASH düflünülüp ultrasonografi ile karaci er ya lanmas tespit edilen hastalara karaci er biyopsisine gerek olmad n belirtseler de özellikle 40 yafl n üzerinde, diyabeti ve risk faktörü olanlarda ço unlukla biyopsi önerilmektedir. NASH için henüz kabul edilmifl bir tedavinin bulunmamas, bu hastalar n tan s ve hastal n prognozu hakk nda çok de erli bilgiler veren karaci er biyopsisinin yap lmas na engel teflkil etmemektedir. Bununla birlikte biyopsi karar, riskleri ve katk lar hastay bilgilendirerek al nmal d r. 20 Bugünkü bilgilerimiz fl nda, karaci er biyopsisinde tek bafl na ya lanma olanlarda karaci er yetersizli ine ilerleme görülmemektedir. 21 Bununla birlikte karaci- er ya lanmas (hepatosteatoz) olan hastalar n, karaci- erde nekroinflamasyonu tetikleyici faktörlere karfl daha duyarl olduklar düflünülmektedir. 22 Karaci er biyopsisinde inflamasyon ya da nekrozu olanlar n ise siroza ilerleme olas l klar vard r. Bu noktada, aile hekimlerinin polikliniklerde s kça karfl laflacaklar NAYK hastalar n, özellikle de ALT/AST leri yüksek olanlar n, di er karaci er hastal klar n n ay rt edilmesi ve karaci er biyopsisinin yap lmas için de erlendirilmek üzere gastroenteroloji doktorlar na sevk etmeleri uygun olacakt r. Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 8 Say

4 tolojiyi, hem de semptomlar geriletti i gösterilmifltir. 5 Ancak, ani kilo kayb, karaci er yetersizli ine neden olabilece inden, aflamal olarak kilo verilmelidir. E er efllik eden NIDDM ya da hipertrigliseridemi varsa, bunlar n tedavisinin karaci er histolojisine belirgin bir faydas oldu una ait yeterli kan t yoktur. 24 Thiazolidinedione grubu antidiyabetikler PPAR ν ligand olarak etki gösterirler ve ya dokusunun insüline duyarl l n art r rlar. 24 Bu gruptan bir ilaç olan troglitazone la 10 NASH hastas nda yap lan 6 ayl k tedavinin karaci er enzimlerini düzeltti i ancak histolojide iyileflme yapamad gösterilmifltir. 25 Ne yaz k ki bu ilaç k sa bir süre sonra hepatik toksisitesi nedeniyle piyasadan geri çekilmifltir. 25 Bir baflka antidiyabetik ajan olan metformin hepatositlerde insülin duyarl l n art r r ve hepatik glukoz üretimini azalt r. Metforminin, günde 3 defa 500 mg dozunda, 14 adet NASH hastas na, 4 ay boyunca verildi i bir çal flmada ortalama ALT de erleri azalm fl, insülin duyarl l - artm fl ve karaci er volümü azalm flt r. Ancak bu çal flmada da kontrol biyopsileri olmad için ilac n karaci er histolojisine etkisi görülememifltir. 26 Antihiperlipidemik bir ajan olan klofibrat ile yap lan bir pilot çal flmada, 1 y ll k tedavi sonunda herhangi bir yarar tespit edilememifltir. 27 Ayn çal flmada, ursodeoksikolik asid verildi inde ise karaci er enzimleri ve steatozda düzelme olmufl ancak karaci er inflamasyonu ya da fibroz skorunda de ifliklik olmam flt r. 27 Di er bir antihiperlipidemik ajan; gemfibrozilin, NASH hastalar nda, serum transaminaz düzeylerinde anlaml düzelme yapt - n gösteren çal flma da histopatolojik kontroldan yoksundur. 28 Kilo azalt c operasyonlar sonras nda metronidazol vermek özellikle bakteriyel endotoksin kökenli sitokinleri azaltmak aç s ndan faydal bulunmufltur. Jejunoileal bypass sonras karaci er yetersizli i geliflen hastalarda karaci er nakli yap labilmektedir. Ancak, bu hastalar n küçük bir bölümünde nakil sonras nda karaci er yetersizli inin nüks etti i rapor edilmifltir. 29 α-tokoferol ve E vitamini gibi antoksidanlar tedavide ümit vericidir. 30 Oksidatif stresin azalt lmas ile karaci- erde ya asidi birikiminin önlenebilece ine ait sonuçlar vard r. 30 Kolin eksikli i ile hayvanlarda NASH gelifltirmek mümkün oldu undan diyete kolin ilavesi de bir baflka öneridir. Asl nda kolinin, glutatyonu redükte ederek alkole ya da çeflitli ilaçlara ba l steatozu geriletti i uzun y llardan beri bilinmektedir. fiimdi ayn mekanizma ile NASH'e de iyi gelece i düflünülmektedir. 1 Bugün için tedavide umut veren ajanlar PPAR γ agonistleri ve metformin gibi insüline duyarl l art ran ajanlard r. NASH tedavisinde gelecek için ümit veren önemli bir ilaç grubu da, patogenez bölümünde s kça ad geçen TNF-α inhibitörleridir. Gerek TNF-α y direkt olarak sentez aflamas nda inhibe eden pentoksifilin gerekse anti- TNF-α antikorlar bu konuda etkileri merak edilen ilaç gruplar d r. 31 Ufuktaki tedavi olas l klar ndan bir di eri ise antiinflamatuar ilaçlar ve özellikle spesifik cox-2 inhibitörleridir. 30 Bu tedavilerle patogenez bölümünde anlat lan endotoksin ve sitokinlerle tetiklenen hasar mekanizmas n n durdurulmas hedeflenmektedir. NAYKH, beslenme al flkanl n n karbonhidrat ve ya dan zengin "fast food"a sapmas, obezitenin, özellikle geliflmifl toplumlarda artmas yla birlikte gündeme yerleflen, "yeni çehreli-eski hastal k" grubudur. Daha ciddi formu olan NASH in siroza hatta hepatoselüler kansere ilerleyebilece inin bilinmesi, karaci er nakil merkezlerinde organ bekleyen adaylar n en az yar s n n NASH hastalar ndan oluflmas hastal a olan ilgiyi artt rm flt r. Hastal n fizyopatolojisinde hasara yol açan 1. ve 2. darbelerin tarif edilmesiyle kuflkusuz önemli kilometre tafllar afl lm flt r. fiimdi t ptan beklenen, önemi ve mekanizmalar daha iyi anlafl lan bu hastal kta, non-invazif fibrozis göstergelerinin belirlenmesi, risk grubunun önceden tan nmas ve Romal ihtiyar Plinius tan beri bilinen " diyet" ve egzersiz den daha etkin tedavi yöntemleri ve farmakolojik ajanlar n bulunmas yla hasta ve hekimin karfl l kl beklentilerinin tatmin edilmesidir. Kaynaklar 1. Diehl AM. Nonalcoholic Steatohepatitis. Semin Liv Dis 1999; 19: Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G, Ma CK, Blumenkehl M. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalties in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94: Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994; 107: Ludwig J, Viggiano RT, McGill DB. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980; 55: Sheth SG, Gordon FD, Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis. Ann Intern Med 1997; 126: Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990; 12: Younossi ZM, Matteoni CA, Gramlich T ve ark. Patient characteristics predicting cirrhosis and death in non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology 1998; 28: 303A. 8. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough A. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999; 116: Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirrhosis: Clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999; 29: Bugianesi E, Leone N, Vanni E ve ark. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2002; 123: Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P ve ark. Tumor necrosis factor a promoter polymorphisms and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 122: Duman DG, Tözün N Nonalkolik Ya l Karaci er: Karaci erin En S k Görülen Hastal

5 12. Day CP, James OFW. Steatohepatitis: A tale of two "hits"? Gastroenterology 1998; 114: Marchesini G, Brizi M, Bianchi G. Non-alcoholic fatty liver disease. A feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001; 50: Maher JJ. Cytokines: Overview. Semin Liv Dis 1999; 19(2): Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, McCarthy PJ, Grose RH, Cummins AG. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumor necrosis factor a in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2001; 48: Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P ve ark. Tumor necrosis factor a promoter polymorphisms and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 122: Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: Mendler MH, Bouillet P, Le Sidaner A ve ark. Dual-energy CT in the diagnosis and quantification of fatty liver: limited clinical value in comparison to ultrasound scan and single-energy CT, with special reference to iron overload. J Hepatol 1998; 28: Jacobs JE, Birnbaum BA, Shapiro MA, Langlotz CP, Slosman F, Rubesin SE. Diagnostic criteria for fatty infiltration of the liver on contrast-enhanced helical CT. Am J Roentgenol 1998; 171: Sanyal A. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 123: Teli MR, James OFW, Burt AD, Bennett MK, Day CP. The natural history of nonalcoholic fatty liver: A follow up study. Hepatology 1995; 22: Day CP, James OFW. Hepatic steatosis: Innocent bystander or guilty party? Hepatology 1998; 27: Klein S, Wadden T, Sugerman HJ. AGA technical review on obesity. Gastroenterology 2002; 123: Harrison SA, Kadakia S, Lang KA, Schenker S. Nonalcoholic steatohepatitis: What we know in the new millennium. Am J Gastroenterol 2002; 97: Caldwell SH, Hespenheide EE, Redick JA, Iezzoni JC, Battle EH, Sheppard BL. A pilot study of thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: Marchesini G, Brizi M, Giampaola B. Metformin in non-alcoholic hepatitis. Lancet 2001; 358: Laurin J, Lindor KD, Crippin JS ve ark. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: A pilot study. Hepatology 1996; 23: Baflarano lu M, Acbay Ö, Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 1999; 31: D'Sauza-Gburek SM, Batts KP, Nikias GA, Wiesner RH, Krom RAF. Liver transplantation for jejunoileal bypass-associated cirrhosis. Liver Transplant Surg 1997; 3: James O, Day C. Non-alcoholic steatohepatitis: another disease of affluence. Lancet 1999; 353: Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2000; 343: Gelifl tarihi: Kabul tarihi: letiflim adresi: Dr. Deniz Güney Duman Marmara Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi Tophanelio lu Cad. No: 13/15 Altunizade - STANBUL Tel: (0216) e-posta: (drduman@excite.com Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 8 Say