Türk Hematoloji Derneği LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU. (Sürüm 1 - Şubat 2012)

Transkript

1 Türk Hematoloji Derneği LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU (Sürüm 1 - Şubat 2012)

2 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU (Sürüm 1- Şubat 2012)

3 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Kılavuzu hazırlayanlar ve yayıncı sarf malzeme, ilac sec imi ve ilac dozları da hil olmak üzere yapılan tüm tanı ve tedavi önerilerinin yayın tarihinde kabul edilen standartlara ve klinik uygulamaya uyumlu olmasına özen göstermiştir. Bununla birlikte yeni araştırma sonuc ları ve yasal düzenlemeler klinik standartları sürekli olarak değiştirildiği ic in, ilac prospektüslerinde yer alan doz önerileri, uyarılar ve kontrendikasyonların kontrol edilmesi gereklidir. Bu durum özellikle yeni ve az kullanılan ilac lar ic in gec erlidir. Tüm ilac tedavileri, taşıdığı riskler ve beklenen yarar ışığında, her bir hasta ic in bireysel olarak değerlendirilmelidir. Bu kılavuzun amacı güncel bilgilerin aktarılması olup, verilen bilgiler bireysel tanı ve tedavinin yerini tutmamaktadır. O neri niteliğinde olan bilgiler, ilgili tüm tıbbi durumlar ic in gec erli değildir. Klinik pratikte uygulanacak olan işlemler, hastaların bireysel olarak değerlendirilmesi sonucunda belirlenmelidir. Yayımlanan yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir. Yazıların ic eriğinden ve kaynakların doğruluğundan yazarlar sorumludur. Türk Hematoloji Derneği, Dergi Sahibi, Sorumlu Yazı İşleri Müdürü, Yönetim Kurulu ve Yayımcı dergideki hatalardan veya bilgilerin kullanımından doğacak olan sonuc lardan dolayı sorumluluk kabul etmez. Tüm hakları saklıdır. Bu kitabın hic bir bölümü Türk Hematoloji Derneği nden yazılı izin alınmaksızın c oğaltılamaz, elektronik ortamda saklanamaz, elektronik ve fotografik olarak kopyalanamaz ve herhangi bir şekilde yayınlanamaz. ISBN Allame Matbaa - Satış - Dağıtım - Yayınevi Sertifika No. : Kapak ve Sayfa Tasarım : İskender İyiiş Dernek Adresi: Türk Ocağı Cad. No:17/6 Cağaloğlu-Eminönü-İSTANBUL Her Türlü Gönderim ve Yazışmalar İçin Adres: Adres: Turan Güneş Bulv. İlkbahar Mah Sok. No: 8 Çankaya-ANKARA Tel : (pbx) Faks : E-posta : thd@thd.org.tr - thdofis@thd.org.tr Baskı: Allame Tanıtım Matbaacılık Lale Sokak 7/12 Sıhhiye - ANKARA Tel : Faks : ii

4 LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU İÇİNDEKİLER O nsöz...iii Ulusal Tanı ve Tedavi Kılavuzu Çalışma Grupları...iv Kısaltmalar...v Tablolar Listesi...x I. BÖLÜM KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ... 3 Sıklık... 3 Klinik seyir ve prognoz... 3 Tanı... 3 Evreleme... 4 Tedavi öncesi değerlendirme... 5 Tedavi... 5 Yanıt değerlendirme... 9 İzlem KLL hastalarında destek tedavisi Yararlanılan Kaynaklar II. BÖLÜM FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA Sıklık Tanı Evreleme ve risk değerlendirmesi Lenf düğümü bölgeleri Tedavi öncesi vii

5 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Tedavi Pekiştirme/İdame Nüks ve direnc li hastalık Yanıt Değerlendirmesi İzlem Anti-CD20 monoklonal antikor (Rituksimab) tedavisi uygulanan hastalarda viral reaktivasyon Yararlanılan Kaynaklar III. BÖLÜM MANTLE HÜCRELİ HODGKİN DIŞI LENFOMA Sıklık Klinik seyir Tanı Evreleme ve risk değerlendirmesi Tedavi öncesi Tedavi yaş altı ve uygun hastalar yaş üstü ve uygun hastalar Eşlik eden hastalığı olan ve uygun olmayan hastalar Kısmi yanıt, ilerleyici hastalık ve nüks durumunda Yanıt değerlendirme İzlem Anti-CD20 monoklonal antikor (Rituksimab) tedavisi uygulanan hastalarda viral reaktivasyon Yararlanılan Kaynaklar viii

6 LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU IV. BÖLÜM YAYGIN BÜYÜK B HÜCRELİ HODGKİN DIŞI LENFOMA (YBBHHDL) Sıklık Tanı Evreleme ve risk değerlendirmesi Tedavi yaş altı olgularda Erken Evre (Evre I-II) yaş üstü olgularda Erken Evre (Evre I-II) İleri Evre (Evre III-IV) Direnc li-ilerleyici hastalık (İkinci sıra tedavi) Tedavi Merkezi Sinir Sistemi (MSS) Profilaksisi Yanıt değerlendirmesi İzlem Anti-CD20 monoklonal antikor (Rituksimab) tedavisi uygulanan hastalarda viral reaktivasyon Yararlanılan Kaynaklar V. BÖLÜM HODGKİN LENFOMA (HL) Sıklık Tanı Evreleme Tedavi öncesi değerlendirmeler Risk değerlendirmesi Tedavi Yanıt değerlendirmesi İzlem Yararlanılan Kaynaklar ix

7 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1: KLL evreleme sistemleri...4 Tablo 2: Ann-Arbor evreleme sistemi...21 Tablo 3: Uluslararası Prognostik İndeks (IPI)...50 Tablo 4: Hodgkin Lenfoma 2008 DSO Sınıflaması...67 Tablo 5: HodgkinLenfoma Evrelenmesi Ann-Arbor O lc ütlerinin Costwold Uyarlaması...67 x

8 LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÖNSÖZ Türk Hematoloji Derneği nin Değerli Üyeleri, Türk Hematoloji Derneği olarak başlattığımız tanı ve tedavi kılavuzları oluşturma c alışmalarının ilk aşamasını değerli katılımlarınız ile Mayıs 2010 tarihlerinde düzenlediğimiz Lösemi, Lenfoma ve Miyeloma da Tanı ve Tedavi O lc ütlerinde Uzlaşı Çalıştayı ile tamamlamıştık. Bu c alıştayın ürünleri olan Multipl Miyeloma, Akut Lösemiler, Kemik İliği Yetersizliği ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar-KML kılavuzlarını daha önce yayımlamış bulunuyoruz. Bir önceki ve bu dönem Lenfoma BAK c alışması olarak Lenfoma kılavuzumuz da tamamlanarak ilk sürümü şeklinde sizlere sunulmaktadır. Bu kılavuzun hazırlanmasında yoğun emekleri olan Çalıştay Başkanımız Dr. Levent Ündar a, Başkan yardımcısı Dr. Muzaffer Demir e, bir önceki Lenfoma BAK Başkanı Dr. Bülent Ündar a, bu dönem Lenfoma BAK Başkanı Dr. Mehmet Ali O zcan a ve önceki ve şimdiki BAK sekreterleri ile c alıştay sırasında katılımları ile bizleri destekleyen tüm meslektaşlarıma teşekkürlerimi sunarım. Hazırlanmış tanı ve tedavi kılavuzlarının yoğun bilgi birikimi ic inde güncellenmesi kac ınılmazdır. Bilimsel Alt Komitelerimiz ihtiyac duyduğunda bu güncellemeler yapılacaktır. Toplumda sık görülen ve uygulamalarda sorunlar olan diğer bazı hastalıklar ile ilişkili henüz hazırlanmamış olan tanı ve tedavi kılavuzlarının hazırlama c alışmaları da BAK lerimiz önderliğinde devam etmektedir. Yoğun emek ve zaman gerektiren bu kılavuzun da ülkemizdeki kanbilim hizmetinin günlük uygulamalarına ve genc meslektaşlarımızın eğitimine yararlı olması hepimizin ortak dileğidir. Saygılarımla Prof. Dr. Teoman Soysal THD Yönetim Kurulu Başkanı iii

9 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 THD ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÇALIŞMA GRUPLARI THD Yönetim Kurulu Başkan İkinci Başkan Genel Sekreter Araştırma Sekreteri Sayman Üyeler : Teoman Soysal : Hale O ren : Muzaffer Demir : İbrahim Haznedaroğlu : Fahir O zkalemkaş : Zahit Bolaman Mehmet Sönmez Lösemi, Lenfoma ve Miyeloma Çalıştay Başkanı : Levent Ündar Başkan Yardımcısı : Muzaffer Demir Lenfoma Bilimsel Alt Komitesi ( ) Başkan : Bülent Ündar Sekreterler : Mehmet Ali O zcan Nurdan Tac yıldız Lenfoma Bilimsel Alt Komitesi ( ) Başkan : Mehmet Ali O zcan Sekreter : İnci Alacacıoğlu Lenfoma Çalışma Grubu Abdullah Katgı Ayla Gökmen Aköz Bülent Ündar Cafer Adıgüzel Dilek Argon Fevzi Altuntaş Hakan İsmail Sarı Melih Aktan * İsimler alfabetik sırayla dizilmiştir. Meliha Nalc acı Mine Miskioğlu Mustafa Yenerel Nil Güler Nilgün Sayınalp O nder Arslan Rahşan Yıldırım iv

10 LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU KISALTMALAR: AKHT BT DSO EKG ESH FISH Gy Hb KLL KML KY LDH LDT MSS OKHT PCR R TY : Allojeneik Kök Hücre Transplantasyonu : Bilgisayarlı Tomografi : Dünya Sağlık O rgütü : Elektrokardiyografi : Eritrosit Sedimentasyon Hızı : Floresan İn Situ Hibridizasyon : Gray : Hemoglobin : Kronik Lenfositik Lösemi : Kronik Miyeloid Lösemi : Kısmi yanıt : Laktat Dehidrogenaz : Lenfosit sayısının iki katına c ıkma zamanı : Merkezi Sinir Sistemi : Otolog Kök Hücre Transplantasyonu : Polimeraz Zincir Reaksiyonu : Rituksimab : Tam yanıt v

11 vi ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

12 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ I. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

13 2 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

14 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ Sıklık Erişkinlerde en sık gözlenen lösemi tipidir (%25). Batı toplumlarında yıllık görülme sıklığı 4/ dir. Tanı anındaki ortanca yaş 65 olmakla birlikte sıklığı yaşla artmakta olup, 70 yaş üstü nüfus grubunda 50/ e ulaşmaktadır. Olguların ancak %10 kadarı 55 yaşın altındadır. Klinik seyir ve prognoz Oldukc a değişken klinik seyir gösteren kronik lenfositik lösemide (KLL) tanı sonrası hastaların bir kısmı son derece sessiz ve asemptomatik olup, uzun yıllar ilerleme olmaksızın yaşarken bir kısmı da tanı anında ya ileri evre ya da erken evre olmasına karşın hızla ilerleme eğilimi göstermektedir. Sessiz hastalığı olan yaşlı hastalarda sağkalım, c oğunlukla KLL dışı nedenlere bağlıdır. Oysa ileri evre ya da hızla ilerleme bulguları var olan genc hastalarda beklenen sağkalım süresi küratif tedavi yaklaşımı olmaması nedeniyle oldukc a kısadır. Tanı anında ortanca yaşam süresi 1 yıl ile 10 yıldan uzun süre arasında değişkenlik göstermekle birlikte, olguların büyük c oğunluğunda bu süre 7.5 ile 10 yıl arasında değişmektedir. İmmunoglobulin ağır zincirinin değişken geninde mutasyon yokluğu, ZAP-70 ve CD38 ekspresyonları, ß2-mikroglobulin düzeyi, c özünebilir CD23 düzeyi ve FISH ile belirlenebilen 17p ya da 11q delesyonlarının varlığı gibi tedavi yaklaşımı ve sağkalımı belirlemede yardımcı olabilecek prognostik faktörler hastalığın sessiz ya da ilerleme eğilimli seyri ac ısından klinisyene oldukc a önemli bilgiler sunmasına karşın ne yazık ki bu konuya ac ıklık getirecek az sayıdaki ileriye dönük klinik c alışma henüz sonuc lanmamıştır. Tanı KLL, küc ük, morfolojik olarak olgun görünümlü lenfositlerin birikimi ile tanımlanan bir hastalıktır. Tanı ic in c evresel kandaki monoklonal B-lenfosit sayısının mm 3 te 5000 in üzerinde olması ve bu lenfositlerin akım sitometrik olarak KLL ic in özgül immünofenotipik 3

15 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 özellik taşıması gerekmektedir. Karakteristik immünofenotip, CD5+, CD19+, CD20+ (düşük), CD23+, sig ( yüzey immunoglobulin, düşük), CD79b+(düşük), FMC7-negatifliğidir. Benzer immunofenotipi taşıyan monoklonal B-lenfositozdan mutlaka ayrımlanması gerekmektedir (Monoklonal B-lenfosit sayısı <5000/mm 3, lenf düğümü boyutu <1.5 cm, ve anemi ve/veya trombositopeni yok). İmmunofenotipik inceleme KLL ile karışabilecek mantle hücreli lenfoma ve splenik marjinal zon lenfoma gibi lenfoma alt tiplerinin ayrılmasını sağladığı gibi ayrıca prognoz ac ısından önemli bilgiler de verebilmektedir. Diğer lösemilerden farklı olarak, KLL ile ac ıklanamayan sitopeniler olmadıkc a kemik iliği incelemesi gerekli görülmemektedir. Yine diğer lenfoproliferatif hastalıklardan farklı olarak hızlı tümör büyümesi ve klinik ağırlaşma bulgusu gibi Richter transformasyonunu düşündürecek gelişme olmadıkc a lenf nodu biyopsisi önerilmemektedir. Evreleme Evrelemede Binet ya da modifiye Rai sistemleri kullanılabilir (Tablo 1). Tablo 1: KLL evreleme sistemleri Rai Evrelemesi Binet Evrelemesi Düşük 0 Israrcı (uzun süreli) lenfositoz A Hb 10 gr/dl Trombosit /mm 3 <3 lenf düğüm bölgesi Orta 1 2 Evre 0 + Lenfadenomegali Evre splenomegali ve/veya hepatomegali B Hb 10 gr/dl Trombosit /mm 3 3 lenf düğüm bölgesi Yüksek 3 4 Evre anemi (Hb<11 gr/dl) Evre trombositopeni (< /mm 3 ) C Hb<10 gr/d Trombosit < /mm 3 Alan sayısı önemli değil 4

16 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tedavi öncesi değerlendirme O ykü ve fizik inceleme (sistemik semptomlar ve PS dahil) Tam kan sayımı ve c evresel kan yayması Kan biyokimyası : Glukoz, BUN, kreatinin, LDH, ürik asit, ALT, AST, ALP, albumin, bilirubin Serum protein elektroforezi ve immünfiksasyon analizi Kantitatif immunglobulin düzeyleri Retikülosit sayısı ve direkt Coombs testi Viral seroloji: HBV, HCV, HIV. O zellikle immunokemoterapi sonrası Hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle risk faktörü olmayan hastalarda HbsAg ve anti-hbc, risk faktörü olan ya da önceden hepatit B öyküsü olanlarda HbeAg. Pozitiflik saptandığında viral yük değerlendirilmeli. Doğurganlık c ağındaki kadınlarda gebelik testi Kardiyak işlevelerin değerlendirilmesi (EKG ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu) Evreleme ic in Modifiye Rai ya da Binet sistemi Tedavi endikasyonu konulduğunda FISH ile 17p delesyonu tayini Tedavi 2008 yılında bildirilen Uluslar arası Kronik Lenfositik Lösemi Çalıştayında önerilen kılavuz bilgilere dayalı olarak tedaviye başlama ölc ütleri hastanın bir klinik c alışma ya da genel tedavi yaklaşımı ic inde olup olmadığına göre değişkenlikler gösterebilmektedir. Genel yaklaşımda yeni tanı almış asemptomatik erken evre hastalıkta (Rai 0, Binet A) herhangi bir ilerleme bulgusu olmadıkc a 3-6 aylık zaman dilimlerinde tedavisiz izlem önerilmektedir. CALGB (Cancer and Leukemia Group B), Fransız, İspanya PETHEMA ve İngiliz gruplarının yaptığı c alışmalar, erken evre hastalıkta alkilleyici ilac ile hemen tedaviye başlanmasının sağkalım süresini uzatmadığını 5

17 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 göstermiştir. Bu sonuc, 2000 den fazla hastayı ic eren meta-analizle de doğrulanmıştır. Fransız ve Alman Çalışma grupları birden fazla olumsuz risk faktörü olan (olumsuz sitogenetik, IgVH mutasyon yokluğu, yüksek serum timidin kinaz düzeyi ve kısa lenfosit ikilenme zamanı) erken evre hastalarda fludarabin-siklofosfamid-rituximab ile derhal tedavi ve gecikmiş tedavi şeklindeki yaklaşımların yararlılığını araştırdıkları c alışmayı yürütmektedirler. Bu konuya ac ıklık getirecek ve henüz sonuc lanmamış bir diğer büyük c alışma da U.S Intergroup tarafından yürütülmektedir. Yüksek riskli hastalarda (Ig mutasyonuna dayalı) fludarabin ve rituksimab kombinasyonu, bilinen ölc ütlere göre tedavi endikasyonu olmayan erken evre hastalıkta ve endikasyon konulduğunda uygulanma şeklinde tasarlanmıştır. Bu c alışmaların sonuc ları merakla beklenmektedir ve bu c alışmalar sonlanıncaya dek ancak aşağıdaki ölc ütlere sahip olan hastalara tedavi başlanması, günümüzde standart yaklaşım olarak kabul edilmelidir. Modifiye Rai sınıflamasına göre orta (Evre I ve II) ve yüksek risk (Evre III ve IV) ya da Binet sınıflamasına göre evre B ve C hastalar genellikle tedavi uygulanmasından yarar görmektedir. Bu hastalardan bir kısmı (Rai orta risk ve Binet evre B) herhangi bir semptom ya da ilerleme bulgusu oluşmadıkc a tedavisiz de izlenebilmektedir. Aktif ya da ilerleyici hastalık tanımı ic in aşağıdaki ölc ütlerden en az bir tanesinin varlığı gerekmektedir; 1. İlerleyici kemik iliği yetersizliği bulguları. Yeni ortaya c ıkan ya da var olan hafif düzeydeki anemi, ve/veya trombositopeninin derinleşmesi 2. Masif (sol kosta kenarını en az 6 cm aşan) ya da ilerleyici veya semptomatik splenomegali 3. Masif (uzun c apı 10 cm yi aşan) ya da ilerleyici veya semptomatik lenfadenopati 4. İlerleyici lenfositoz. Lenfosit sayısının 2 ay ic inde %50 den fazla artması ya da lenfosit ikilenme zamanının 6 aydan kısa olması. Tanı anında lenfosit sayısı /µL den az olan 6

18 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU hastalarda tek parametre olarak lenfosit ikilenme zamanı, tedaviye başlama ic in bir ölc üt olarak alınmamalı. 5. Kortikosteroidlere ya da standart tedavi yaklaşımlarına yanıt alınamayan otoimmün hemolitik anemi ve/veya trombositopeni. 6. Sistemik semptom varlığı a. Son 6 ay ic inde vücut ağırlığının %10 undan fazla kilo kaybı Belirgin halsizlik ve yorgunluk b. Herhangi bir infeksiyon bulgusu olmaksızın 2 hafta ya da daha uzun süreli 38 dereceyi aşan ateş c. Herhangi bir infeksiyon bulgusu olmaksızın 1 ay ya da daha uzun süreli gece terlemesi Diğer ölc ütler olmaksızın hipogamaglobulinemi ya da monoklonal veya oligoklonal protein varlığı ve yine aynı şekilde mutlak lenfosit sayısı tedaviye başlama ac ısından tek başına bir ölc üt olarak görülmemelidir. Aktif ya da ilerleyici hastalık bulgusu olan ve tedavi endikasyonu konulan hastalarda ilk olarak 17p delesyonu araştırılması önerilmektedir. 17p delesyonu olmayan ve 70 yaş altı olup medikal uygunluğu olan hastalarda önerilen tedavi yaklaşımı R-FC dir. Bu hasta grubuna ayrıca R+F, P(pentostatin)+C+R, B(bendamustin)+R ve FC de uygulanabilir. 17p delesyonu olmayan ancak 70 yaş üzerindeki hastalara tek ilac klorambusil, rituksimablı ya da rituksimabsız alkilleyici ilac kombinasyonları (R±CVP gibi), fludarabin (R±F) veya bendamustin (R±B), doz azaltılmış R-FC (FCR-lite) ya da FC uygulanabilir. 17p delesyonu olmayan ancak eşlik eden hastalık ya da pürin analoğu kullanamayacak hastalara klorambusil±r, tek ajan rituksimab ya da yüksek doz steroid uygulanabilir. 7

19 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU p delesyonu olan hastalarda alemtuzumab (>5 cm kitlelerde etkinliği az), yüksek doz metilprednizolon+rituksimab, bendamustin ya da CFAR uygulanabilir. Yanıt elde edilse dahi yanıt devamlılık süresi oldukc a kısa olacağından tam ya da kısmi yanıt elde edilmiş uygun vericisi ve medikal ac ıdan uygun olan hastalara mutlaka allojeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu önerilmektedir. Uygun vericisi olmayan ya da medikal uygunluk göstermeyen hastalar ile ilk yanıt sonrası nüks olan hastalarda beklenti oldukc a kötüdür. Bu hasta grubuna R-CHOP, hipercvad, ofatumumab ya da GA-101 denenebilir. 17p delesyonu olmayan ve sonradan nüks olan olgular ile primer fludarabin direnci gösteren hastalar: Genel kanı olarak immunokemoterapi uygulamalarından sonraki 24 ay ya da kemoterapi uygulamalarından sonraki 12 ay ic inde olan nüksler erken nüks olarak değerlendirilmektedir. o Gec nükslerde yeniden ilk sıra tedavi uygulanabilir. o 70 yaş altı erken nükslerde R-FC, R-PC, B±R, FluCAM, CHOP±R, hipercvad, EPOCH±R, CFAR, OFAR, ofatumomab, GA-101, alemtuzumab±r, yüksek doz metilprednizolon+r ya da kladribin±r denenebilir. o 70 yaş üstü hastalara doz azaltılmış R-FC, doz azaltılmış R-PC, B±R, yüksek doz metilprednizolon+r, klorambusil±r, ofatumomab, klorambusil±ofatumomab, GA-101 ya da doz yoğun tek ajan rituksimab uygulanabilir. Primer fludarabin direnci olan olgular; o Uygun donörü olan ve medikal uygunluk gösteren hastalara allojeneik kök hücre nakli uygulanabilir. o Uygun donörü olmayan ya da medikal uygunluk göstermeyen hastalara doz azaltılmış R-FC, doz azaltılmış R-PC, B±R, yüksek doz metilprednizolon+r, 8

20 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU klorambusil±r, ofatumomab, klorambusil ± ofatumomab, GA-101 ya da doz yoğun tek ajan rituksimab uygulanabilir. Histolojik transformasyon gösteren hastalar agresif lenfoma olarak tedavi edilir. Yanıt değerlendirme Planlanan tedavilerin bitiminde yanıt değerlendirmesi gerc ekleştirilir. Yanıt değerlendirmede fizik bakı ve kan parametreleri (hemogram) kullanılır. Başlangıc ta herhangi bir nedenle görüntüleme teknikleri kullanılmış ise tekrar edilebilir (USG, PA Akciğer grafisi ve BT gibi). Tam yanıt ic in (tedavi bitiminden en az 2 ay sonra) aşağıdaki ölc ütlerin tümü karşılanmalıdır. 1. Çevresel kandaki lenfosit sayısı <4000/mm 3 olmalı 2. Palpe edilen lenfadenomegli olmamalı (1.5 cm ve altında olmalı) 3. Splenomegali ya da hepatomegali olmamalı 4. Konstitüsyonel bulgular olmamalı (kilo kaybı, ateş, gece terlemesi, anlamlı halsizlik) 5. Büyüme faktörü desteği olmaksızın kan tablosu normale dönmeli (Nötrofil >1500/mm 3, trombosit > /mm 3, Hb>11 g/dl) Kısmi yanıt ic in aşağıdakilerin en az 2 tanesi olmalı ve en az 2 ay devam etmeli 1. Çevresel kan lenfosit sayısının başlangıc değere göre %50 ve üzerinde azalması 2. Etkilenen lenfadenomegalilerin boyutunun toplamının %50 ve üzerinde gerilemesi 3. Etkilenen hepatomegali ve/veya splenomegali boyutunun %50 ve üzerinde gerilemesi 9

21 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Kan sayımlarından en az bir tanesinin normale dönmesi veya başlangıc göre %50 ve üzerinde artması İlerleyici hastalık aşağıdakilerden herhangi birisinin varlığını gerektirir: 1. Lenfosit sayısının başlangıc değere göre %50 ve üzerinde artması 2. Lenf düğümü boyutlarının başlangıc değere göre %50 ve üzerinde artması 3. Hepatomegali ve veya splenomegali (boyutlarının %50 ve üzerinde artması) 4. Yeni lezyon varlığı İzlem 2-3 ayda bir öykü, fizik muayene, hemogram, rutin kan kimyası, c evresel kan yayma ve gerekirse görüntüleme önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar ac ısından kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil habis hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli olarak yapılmalıdır. KLL hastalarında destek tedavisi o Yıllık influenza ve 5 yılda bir de pnömokok aşısı önerilmektedir. o Sık tekrarlayan ve parenteral antibiyotik tedavi gerektiren hastalar uygun antibiyotiklerle tedavi edilmelidir. Serum IgG düzeyi <500 mg/dl olan olgulara ayrıca aylık intravenöz immunoglobulin tedavisi uygulanmalıdır (doz, mg/kg). o Pürin analoğu ve/veya alemtuzumab uygulanan hastalara herpes virüs profilaksisi ic in asiklovir ya da eşdeğeri, Pneumocysitis carinii ic inse trimetoprim-sülfametaksazol önerilmektedir. Ayrıca alemtuzumab uygulanan hastalarda ya 1-2 haftada bir sitomeglovirüs antijenemisi araştırılması ya da tüm tedavi süresini ve tedaviden sonraki 2 ayı da ic erecek şekilde valgansiklovir profilaksisi önerilmektedir. 10

22 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU o Rituksimab uygulanacak tüm hastalarda Hepatit B ic in HBsAg ve HBcAb testi bakılmalıdır. Tarama testlerinden birinde pozitiflik var ise PCR ile hepatit B viral yük değerlendirilmelidir. HBsAg ya da HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresince her ay, sonrasında 3 ayda bir PCR ile hepatit B viral yük izlemi yapılmalıdır. a. Viral yük negatif ise tedavi profilaktiktir. b. Viral yükte azalma yok ise gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir. Kemoterapi sona erdikten sonra en az 6 ay profilaksiye devam edilmelidir. Aktif hepatit B si olan hastalarda tedavinin süresi gastroenterolog tarafından değerlendirilmelidir. 11

23 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 <70 yaş Yok >70 yaş 17p delesyonu Eşlik eden hastal k varl ğ veya pürin analoğu kullanamayacaklar Var Yüksek doz metilprednisolon + R* Alemtuzumab (>5 cm kitlelerde etkinliği az) Bendamustin * CFAR* * Geri ödemesi de bulunmuyor R-FC FR* PCR* Bendamustin * ± R* FC Klorambusil Alkilleyici ajan bazl kombinasyonlar (CVP ±R)* Fludarabin ± R* Rituksimab* Bendamustin ± R* Doz azalt lm ş R-FC (FCR-Lite)* FC Klorambusil ±R * Rituksimab* Yüksek doz steroid Var TY Verici KY Yok Direnç R-CHOP HiperCVAD Ofatumomab * GA-101@ Allo-KIT Nüks N Ü K S -- D R E N Ç İ 12

24 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU İkinci s ra tedavi (İmmünokemoterapi uygulananlarda 24, uygulanmayanlarda 12 aydan önceki nüksler erken nüks olarak kabul edilmektedir) Nüks Direnç (Fludarabin) Verici Geç İlk s ra tedavi yeniden Erken Yok Var Yaş <70 >70 Üst tablodaki şemalar AlloKIT R-FC* R-PC*@ B* ± R* FluCAM CHOP ± R* HiperCVAD EPOCH ± R* CFAR* OFAR* Ofatumomab * GA-101@ Alemtuzumab ±R* HDMP + R* Kladribin@ ± R* Doz azalt lm ş R-FC* Doz azalt lm ş R-PC* Bendamustin * ± R* HDMP + R* Klorambusil ± R* Ofatumomab * Klorambusil ± Ofatumomab * GA-101@ Doz yoğun Rituksimab* * Geri ödemesi de bulunmuyor 13

25 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Yararlanılan Kaynaklar 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D ve ark. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: Shustik C, Mick R, Silver R ve ark. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: Intermittent chlorambucil versus observation. Hematol Oncol 1988; 6: Dighiero G, Maloum K, Desablens B ve ark. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Eng J Med 1988; 338: Montserrat E, Fontanillas M, Estape J, for the Spanish PETHEMA Group. Chronic lymphocytic leukemia treatment: An interim report of PETHEMA trials. Sitik lösemi 5. CLL Trialists Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer Inst 1999; 91: Moreton P, Kennedy B, Lucas G ve ark. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23: Robertson LE, Estey E, Kantarjian H ve ark. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1994; 8: Montserrat E, Alcala A, Parody R ve ark. Treatment of chronic lymphocytic leukemia in advanced stage. A randomized trial compared chlorambucil plus prednisone versus cyclophosphamide, vincristine and prednisone. Cancer 1985; 56: Hansen MM, Andersen E, Christensen BE ve ark. CHOP versus prednisolone + chlorambucil in chronic lymphocytic leukemia: preliminary results of a randomized multicenter study.nouvelle Revue Francaise D Hematologie 1988; 30:

26 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 10. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR ve ark. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Eng J Med 2000; 343: Leporrier M, Chevret S, Cazin B ve ark. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001; 98: Johnson S, Smith AG, Loffler H ve ark. Multicenter prospective randomized trial of fludarabine versus CAP for treatment of advanced stage chronic lymphocytic leukemia. Lancet 1996; 347: Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G ve ark. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR ve ark. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup trial E2997. J Clin Oncol 2007; 25: Catovsky D, Richards S, Matutes E ve ark. Assesment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukemia (the LRF-CLL4 trial: A randomized controlled trial. Lacet 2007; 370: Bosch F, Ferrer A, Villamor N ve ark. Combination chemotherapy with fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (FCM) induce a high response rate in previously untreated CLL. ASH annual meeting Abstracts 2005; 106: Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA ve ark. Randomized phase II study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from CALGB9712. Blood 2003; 101:

27 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Byrd JC, Rai K, Peterson BL ve ark. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: An updated retrospective comparative analysis of CALGB912 and CALGB9011. Blood 2005; 105: Tam CS, O Brian S, Wierda W ve ark. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112: Foon KA, Boyiadzis M, Land SR ve ark. Chemoimmunotherapy with low dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: Lamana N, Jurcic JG, Ariela N ve ark. Sequential therapy with fludarabine, high dose cyclophosphamide and rituximab in previouslu untreated patients with chronic lymphocytic leukemia produces high-quality responses: molecular remissions predict for durable complete responses. J Clin Oncol 2009; 27: Faderi S, Wierda W, O Brien S ve ark. Fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone plus rituximab in frontline CLL<70 years. Leuk Res 2009; (article in pres). 23. Bosch F, Abrisqueta P, Villamor N ve ark. Rituximab, fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrome is haighly active chemoimmunotherapy regimen for chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112: abstract Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM ve ark. Immunochemotherapy with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab versus fludarabine and cyclophosphamide improves response rates and progression-free survival of previously untreated patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112: abstract Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T ve ark. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25:

28 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 26. Wendtner CM, Ritgen M, Schweighofer CD ve ark. Consolidation with alemtuzumab in patients with chronic lymphocytic leukemia in first remission-experience safety and efficacy within a randomized multicenter phase III trial of the German CLL Study Group. Leukemia 2004; 18: O Brien SM, Hantarjian HM, Thomas DA ve ark. Alemtuzumab as treatment for residual disease after chemotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003; 98: Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46(2): , Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet H, Goasguen J, Vaugier G, Potron G, Colona P, Oberling F, Thomas M, Tchernia G, Jacquillat C, Boivin P, Lesty C, Duault MT, Monconduit M, Belabbes S, Gremy F. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48(1): , Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O Brien S, Rai KR. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment.blood ;87(12): Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised resonse criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25: Dreger P, Corradini P, Kimby E, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia. 2007;21: Leoni LM, Bailey B, Reifert J, Bendall HH,et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res. 2008;14: Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, Zent CS, et.al. Methylprednisolonerituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leuk Lymphoma. 2007; 8:

29 18 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

30 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA II. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

31 20 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

32 FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA Sıklık YBBHHDL lardan sonra en sık görülen lenfoma alt grubudur. ABD nde tüm HDL olgularının %35 ini, Avrupa da ise %22 sini oluşturmaktadır. Ülkemizdeki dağılımı ise net olmamakla birlikte %7-9 arasındadır lerde yıllık görülme sıklığı 2-3/ iken, son yıllarda artış göstererek 5-7/ e ulaşmıştır. Tanı Tanı ic in mutlaka eksizyonel lenf düğümü biyopsisi tercih edilmelidir. Acil tedavi gerektiren ya da kolay ulaşılamayan yerleşimli lezyonu olan nadir olguda c ekirdek biyopsi (core-bx) uygulanabilir. Patolojik preperatlar güvenilirlik ac ısından deneyimli patologlar tarafından değerlendirilmeli ve histolojik rapor son Dünya Sağlık O rgütü (DSO ) sınıflamasına göre verilmelidir. Histolojik dereceleme (grading) her yüksek büyütme alanındaki sentroblast sayısına göre yapılmaktadır. Derece 1-2 de sentroblast sayısı 15 ya da altında iken, derece 3 de 15 in üzerindedir.derece 3a da sentroblast-sentrosit karışımı varken 3b solid sentroblast alanlarını ic ermektedir. 3a ve 3b davranışı konusunda görüş farklılıkları olmasına karşın genelde her iki grup da agresif lenfoma gibi tedavi edilmektedir. Evreleme ve risk değerlendirmesi Evrelemede Ann Arbor sistemi kullanılır (Tablo 2). Tablo 2: Ann-Arbor evreleme sistemi Evre I Evre II Evre III Tek lenf düğümü bölgesi (I) ya da tek ekstralenfatik alan (IE) Diyafragmanın tek tarafında 2 ya da daha fazla lenf düğümü bölgesi (II) ya da diafragmanın tek tarafında lokal ekstralenfatik yayılımla birlikte bir ya da daha fazla lenf düğümü bölgesi (IIE) Diyafragmanın her iki tarafında lenf düğümü bölgeleri (III), lokal ekstralenfatik yayılım eşlik ediyorsa IIIE, dalak tutulumu varsa IIIS, lokal ekstralenfatik tutuluma dalak tutulumu eşlik ediyorsa IIISE 21

33 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Evre IV Eşlik eden lenf düğümü tutulumu olsun ya da olmasın bir ya da daha fazla ekstralenfatik organın yaygın tutulumu A: Sistemik semptom yok. B: Son 6 ay ic inde bazal vücut ağırlığının %10 undan daha fazlasının kaybı, yineleyen ve ac ıklanamayan 38 o C nin üzerindeki ateş, yineleyen gece terlemeleri Kitlesel (bulky) hastalık: En büyük c apı 10 cm nin üzerinde olan kitle ya da ön - arka akciğer grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers transtorasik c apın 1/3 ünü aşan mediastinal kitle Lenf nodu bölgeleri: Lenf düğümü bölgeleri MEDİASTİNAL Paratrakeal Mediastinal Hiler Retrokrural PARAAORTİK Paraaortik Ortak iliyak Dış iliyak SERVİKAL Preavrikuler Üst servikal Orta ya da alt servikal Arka servikal Supraklavikuler AKSİLLER Aksiller MEZENTERİK Çöliyak Splenik (hepatik) hiler Portal Mezenterik İNGUİNAL İnguinal Femoral DİĞER Epitroklear Popliteal Tedavi öncesi: Prognostik değerlendirme için folliküler lenfoma uluslararası prognostik indeks (FLIPI) kullanılmalıdır. 22 Risk faktörleri Yaş > 60 yaş Serum LDH > 1 x normal Hb<12 g/dl İleri evre (III-IV)

34 FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tedavi öncesi Prognostik değerlendirme ic in folliküler lenfoma uluslararası prognostik indeks (FLIPI) kullanılmalıdır. Risk faktörleri FLIPI Düşük 0-1 Orta 2 Yüksek Yaş > 60 yaş Serum LDH > 1 x normal Hb<12 g/dl İleri evre (III-IV) Nodal bölge sayısı > 4 Her risk faktörü bir puan olarak değerlendirilir 3 O ykü ve fizik inceleme Tam kan sayımı ve c evresel kan yayması Kan biyokimyası : Glukoz, BUN, kreatinin, LDH, ürik asit, ALT, AST, ALP, albumin, bilirubin Boyun- toraks- abdomen BT ve Kİ aspirasyon/biyopsi Viral seroloji: HBV, HCV, HIV. O zellikle immunokemoterapi sonrası Hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle risk faktörü olmayan hastalarda HbsAg ve anti-hbc, risk faktörü olan ya da önceden hepatit B öyküsü olanlarda HbeAg. Pozitiflik saptandığında viral yük değerlendirilmeli. Doğurganlık c ağındaki kadınlarda gebelik testi Kardiyak işlevlerinde değerlendirilmesi (EKG ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu) Evreleme ic in Ann Arbor Serum protein elektroforezi ve kantitatif immunoglobulin düzeyleri Boyun bölgesine RT uygulanacak hastalarda TSH, serbest T3 ve T4 23

35 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Tedavi İlk sıra Erken evre hastalık (EvreI-II): Düşük tümör yükü olan olgularda tutulu alan radyoterapi (30-40 Gy) tercih edilirken abdominal ya da kitlesel hastalık gibi yüksek tümör yüklü hastalarda 6-8 kür R-kemoterapi uygulanmalıdır. Yüksek tümör yükü olan olgularda (kitlesel/abdominal hastalık) ileri evre gibi sistemik KT (6-8 kür Rituximab+kemoterapi) tercih edilebilir. KT ya da RT sonrası ya da kısmi yanıt elde edilmiş olgular izleme alınır. İzlemde gelişecek nüks ya da başlangıc ta direnc li veya ilerleyici hastalığı olan olan olgularda ikinci sıra tedavi denenir. İleri evre hastalık (Evre III-IV): 4 randomize c alışmada asemptomatik olgularda erken tedaviye başlamanın hastalık özgül ya da tüm sağkalıma faydası gösterilememiştir. Olguların büyük c oğunluğunda küratif tedavi modalitesinin henüz olmaması, sekonder neoplazi riski varlığı ve ayrıca %20-25 olguda spontan gerileme olasılığı bulunması nedeniyle kemoterapi yalnızca semptomatik olgularda düşünülmelidir. Tedaviye başlamada genellikle GELF kriterleri kullanılır. Bunlar; 3 lenf düğümü bölgesinde ve her biri ic in 3 cm lenfadenomegali varlığı, nodal ya da ekstranodal tümör kitlesi 7 cm olması, B semptomlarının varlığı, splenomegali, asit ya da plevral effüzyon varlığı, sitopeniler (Hb<10 g/dl, trombosit < /mm 3, lökosit <1000/mm 3 ) ve lösemik evre ( 5000/mm 3 habis hücre) dir. Tedavi endikasyonu olan uygun hastalarda 8 kür Rituximabla birlikte 8 kür CVP /6 kür CHOP/ 6 kür MCP/ 6 kür FCM/ 6 kür bendamustin uygulanabilir. Yoğun immünokemoterapi ic in kontraindikasyonu bulunan hastalarda tedavi yaklaşımı olarak tek başına rituximab, tek ajan alkilleyici ajanlar (siklofosfamid, klorambusil) ya da bunların R ile kombinasyonları uygulanabilir. 24

36 FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Pekiştirme/İdame Kemoterapi sonrası tam yanıt elde edilen olgularda 2 yıl süreyle 2-3 ayda bir Rituximab idame tedavisi önerilmektedir. Kısmi yanıt elde edilen olgularda radioimmunoterapi (RIT) önerilmektedir. Nüks ve dirençli hastalık Agresif lenfomaya transformasyon riski bulunması nedeniyle biyopsi tekrarı kesin önerilmektedir. İkinci sıra tedaviye başlamadan önce tedaviye başlama ölc ütleri yeniden gözönünde bulundurulmalıdır. Tedavi endikasyonu olmayan nükslerde tedavisiz izlem önerilmektedir. Tedavi endikasyonu olan hastalarda ikinci sıra tedavisinin sec imi önceki tedavilerin etkinliğine bağlıdır. Erken nükslerde (<12 ay), c apraz-rezistansı olmayan tedavi şemaları sec ilmelidir. Bu amac la 6 kür R-CHOP/ 6 kür R-FCM/ 6 kür R-bendamustin/6 kür R-CVP/ ESHAP±R / ICE±R/ MINE±R/ DHAP±R uygulanabilir. 12 aydan sonraki nükslerde ilk sıra tedavi yeniden uygulanabilir. RIT eşlik eden hastalığı olan ve özellikle ileri yaştaki olgularda etkin tedavi modalitesidir. Aksi takdirde konsolidasyon olarak tercih edilmelidir. 2 yıllık Rituksimab idamesi tolere edilebilir yan etki profili ile sistematik metaanalizlere dayalı olarak indüksiyonda antikor tedavisi uygulanmış hastalarda dahi nüks hastalıkta da kullanılabilir. İkinci sıra tedavi sonrası pekiştirme tedavisi olarak otolog hematopoietik kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi uygulanabilir. Sec ilmiş olgulardaki nüks hastalıkta potansiyel küratif amac lı allogeneik hematopoietik kök hücre nakli düşünülebilir. 25

37 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Yanıt Değerlendirmesi Tedavinin ortasında ve tedavi sonunda yeterli radyolojik yöntemler kullanılmalıdır. Yetersiz yanıt ya da direnc li olgular erken kurtarma tedavileri ac ısından değerlendirilmelidir. İzlem Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3 yıl 6 ayda bir ardından yılda bir izlem gerc ekleştirilir. Hastanın tedavi sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. Histolojik transformasyon ve ikincil lösemiler gibi ikincil neoplaziler ac ısından da değerlendirme göz ardı edilmemelidir. Boyuna radyoterapi alan olgularda 1., 2. ve 5. yılda tiroid işlev testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar ac ısından kalp ve akciğer işlevlerini değerlendirilmelidir. Anti-CD20 monoklonal antikor (Rituksimab) tedavisi uygulanan hastalarda viral reaktivasyon Rituksimab uygulanacak tüm hastalarda Hepatit B ic in HBsAg ve HBcAb testi bakılmalıdır. Tarama testlerinden birinde pozitiflik var ise PCR ile hepatit B viral yük değerlendirilmelidir. HBsAg ya da HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresince her ay, sonrasında 3 ayda bir PCR ile hepatit B viral yük izlenmelidir. a. Viral yük negatif ise, tedavi profilaktiktir. b. Viral yükte azalma yok ise, gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir. Kemoterapi sona erdikten sonra en az 6 ay profilaksiye devam edilmelidir. Aktif Hepatit B si olanlarda tedavinin süresi gastroenterolog tarafından değerlendirilmelidir. 26

38 FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU * Grade 3 hastal k DBBHL olarak kabul edilmiştir Erken evre hastal k Düşük tümör yüklü TA-RT(IFRT) Evre I-II Yüksek tümör yüklü (kitlesel / abdominal hastal k) 8 x R+kemoterapi TY/KY Direnç ya da ilerleyici hastal k İzlem ilerleme 27

39 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 İleri evre hastal k (Evre III-IV) (Tedavi endikasyonu olan hastalar) Uygun hasta 8 x R + kemoterapi 8xCVP 6xCHOP* 6xMCP* 6xFCM* 6xbendamustin* TY KY R-idame (2-3 ayda bir, 8-12 doz) Radyoimmunoterapi Uygun olmayan hasta Klorambusil ± R Rituksimab Siklofosfamid Direnç / İlerleyici hastal k İlerleme Gözlem * Geri ödemesi bulunmamaktad r 28

40 FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Direnç / İlerleyici hastal k Yok Tedavi endikasyonu Var İkinci s ra KT Bekle-izle Nüks 12 aydan önce 6xR-CHOP 6xR-FCM 6xR-bendamustin 6xR-CVP ESHAP ± R ICE ± R MINE ± R DHAP ± R Nüks 12 aydan sonra İlk s ra tedavi verilebilir OKIT Allo-KIT (seçilmiş hastalar) Palyatif RT TY / KY R-idame Radyoimmunoterapi OKIT Allo-KIT (seçilmiş hastalar) 29

41 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Yararlanılan Kaynaklar 1. Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: Buske C, Hoster E, Dreyling M et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (RCHOP) with respect to treatment outcome. Blood 2006; 108: Dave SS, Wright G, Tan B et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med 2004; 351: Cheson B, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: Dreyling M, Trumper L, von Schilling C et al. Results of a national consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma-role of radioimmunotherapy. Ann Hematol 2007; 86: Federico M, Bellei M, Marcheselli L et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009 Sep 20; 27: Ghielmini M, Hsu S-F, Schmitz SF et al. Long term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/ ASCO Annual Meeting Proceedings 2009; 27(18 Suppl). 8. Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicinbased chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS. 30

42 FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Final results with a median follow-up of nine years. Blood 2009; 113: Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Front-line therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP alone results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2005; 106: Kaminski MS et al. 131I-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: Khouri IS, McLaughlin P, Saliba RM et al. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 2008;111: Ladetto M, Ed Marco F, Benedetti F et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111: Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma results of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2004; 104: Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in pateints with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 28: MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular lymphoma? Results of a long term followup study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996; 14:

43 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Morschhauser F, Radford J, van Hoof A et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26: Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. Cytomorphologic, immunhistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood 2002; 99: Rohatiner AZ, Gregory WM, Peterson B et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustin plus rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as firstline treatment of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: Final results of a randomized phase III study of the STIL. Blood 2009: 110 (no. 11), (abstr 405). 20. Salles G, Mounier N, de Guibert S et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112: Salles GA, Seymour JF, Feugier P et al. Rituximab maintenance for 2-years in patients with untreated high tumor burden follicular lymphoma after response to immunochemotherapy. ASCO 2010 (abstr 8004). 22. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al. High-dose therapy improves progressionfree survival and survival in relapsed follicular non- Hodgkin s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: Sebban C, Mounier N, Brousse N et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose 32

44 FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte (GELA). Blood 2006; 108: Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/ or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: A GELA study. J Clin Oncol 2008; 26: Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: Van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101:

45 34 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

46 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 MANTLE HÜCRELİ HODGKİN DIŞI LENFOMA III. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

47 36 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

48 MANTLE HÜCRELİ HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU MANTLE HÜCRELİ HODGKİN DIŞI LENFOMA Sıklık Batı toplumlarında tüm Hodgkin-dışı lenfomaların %3-10 unu oluşturmaktadır ve yıllık görülme sıklığı 2-3/ dir. Erkeklerde 2 kat daha sık gözlenmektedir. Ortanca görülme yaşı olup tanı anında olguların büyük c oğunluğu ileri evrededir. Ekstranodal tutulum sıktır, en sık kemik iliği, karaciğer, dalak, Waldeyer halkası ve gastrointestinal kanal tutulumu gözlenir. Klinik seyir Tanı anında indolen ya da agresif seyir gösterse de zaman ic inde mutlaka ve değişmez şekilde kemoterapiye direnc ile tanımlanan agresif karakter kazanmaktadır. Uzun erimli sağkalım ac ısından tüm Hodgkin dışı lenfomalar ic inde en kötü olan alt grubu oluşturur. Ortanca sağkalım birc ok c alışmada 3 yıldır ancak yeni c alışmalarda bu sürenin 5 yıla uzatılabildiği bildirilmektedir. Tanı Tüm habis lenfomalarda olduğu gibi tanı ic in eksizyonel lenf düğümü biyopsisi tercih edilir. Histolojik değerlendirme ve CD 5+, CD 10-/+, CD 20 +, CD 23 -, CD 43 +, cyclin D1+ liğini ic eren immunohistokimyasal değerlendirme ile birlikte konur. Kemik iliği ve/veya c evresel kan tutulumu olan olgularda kemik iliği aspirasyon ve c evresel kandan akımsitometrik analiz de tanıda kullanılabilir. Bazı olgularda sitogenetik ya da FISH ile t(11,14) varlığı da tanıda yardımcı olabilir. Evreleme ve risk değerlendirmesi Evrelemede Ann Arbor sistemi kullanılır (Tablo 2). 37

49 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Tablo 2: Ann-Arbor evreleme sistemi Evre I Tek lenf düğümü bölgesi (I) ya da tek ekstralenfatik alan (IE) Evre II Evre III Evre IV Diyafragmanın tek tarafında 2 ya da daha fazla lenf düğümü bölgesi (II) ya da diafragmanın tek tarafında lokal ekstralenfatik yayılımla birlikte bir ya da daha fazla lenf düğümü bölgesi (IIE) Diyafragmanın her iki tarafında lenf düğümü bölgeleri (III), lokal ekstralenfatik yayılım eşlik ediyorsa IIIE, dalak tutulumu varsa IIIS, lokal ekstralenfatik tutuluma dalak tutulumu eşlik ediyorsa IIISE Eşlik eden lenf düğümü tutulumu olsun ya da olmasın bir ya da daha fazla ekstralenfatik organın yaygın tutulumu A: Sistemik semptom yok. B: Son 6 ay ic inde bazal vücut ağırlığının %10 undan daha fazlasının kaybı, yineleyen ve ac ıklanamayan 38 O C nin üzerindeki ateş, yineleyen gece terlemeleri Kitlesel (bulky) hastalık: En büyük c apı 10 cm nin üzerinde olan kitle ya da ön - arka akciğer grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers transtorasik c apın 1/3 ünü aşan mediastinal kitle Tedavi öncesi O ykü ve fizik inceleme (B semptomları ve performans değerlendirmesi dahil) Tam kan sayımı ve c evresel kan yayması Eritrosit sedimentasyon hızı Kan biyokimyası : Glukoz, BUN, kreatinin, LDH, ürik asit, ALT, AST, ALP, albumin, bilirubin, ß2-mikroglobulin Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi Boyun- toraks- abdomen BT Viral seroloji: HBV, HCV, HIV. O zellikle immunokemoterapi sonrası Hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle risk faktörü olmayan hastalarda HbsAg ve anti-hbc, risk faktörü olan ya da önceden hepatit B öyküsü olanlarda HbeAg. Pozitiflik saptandığında viral yük değerlendirilmeli. 38