İnvaziv Mantar Hastal ğ Olan Erişkin Refrakter Malign Hematolojik Olgular

Transkript

1 İnvaziv Mantar Hastal ğ Olan Erişkin Refrakter Malign Hematolojik Olgular

2 Durum Saptamas Hematolojide altta yatan hastalık, uzamış nötropeni ve kaçınılmaz olarak fungal kolonizasyon/infeksiyonla birlikte seyretmektedir. Hastalığın kontrolünde uygulanacak tedaviler konakçıda savunma mekanizmalarını daha da bozmaktadır. Tedavi kararının ertelenmesi hastanın nötropeniden çıkma şansını ortadan kaldıracağı için, kararlı enfeksiyon kontrolü için büyük risk oluşturacaktır.

3 Fungal infeksiyonlu olgularda altta yatan hastalığın kontrolu sağlanamadığında nasıl hareket etmeliyiz? Her türlü tedavi seçeneğinin kullanılmasına rağmen tedaviye dirençli/cevapsız nötropenik olgularda antifungal tedaviye devam etmenin medikal, etik ve mali boyutu nedir?

4 Sorunlu Olgular Yeni tanı almış, tedavi almamış aktif fungal infeksiyonlu derin nötropenik olgular Tedavi sırasında invazif fungal infeksiyon geçiren fakat altta yatan hastalığı tedaviye dirençli nötropenisi uzayan olgular Aktif veya yeni geçirilmiş halen tedavi görmekte olan fungal infeksiyonu olup allojeneik transplant adayları

5 Düşük risk Orta düşük risk Orta yüksek risk Yüksek risk Otolog KHN, Lenfoma, Çocuk ALL (P. Jirovecii hariç) Orta düzey nötropeni G/l < 3 hf Lenfosit < 0.5 G/l + antibiotik, Yaşl SVK Kolonize > 1 bölge Nötropeni < > 0.1 G/l 3-5 hafta, AML TBI Allojenik tam uyumlu donörden KHN Nötropeni <0.1 G/l > 3 hafta veya <0.5 G/l > 5 hf Candida tropicalis ile kolonizasyon Akraba d ş veya tam uyumlu olmayan donor KHN GVHD Kortikosteroid > 1mg/kg ve nötrofil < 1 G/l >1 hf Kortikosteroid > 2mg/kg > 2 hf Yüksek doz sitarabin Fludarabin? Prentice HG, Kibbler CC, Prentice AG, BJH 2000; 110: 273 Hematolojik kanserlerde IMH için risk s n flamas

6 40% 35% 30% 25% 37% 24% 21% 20% 15% 10% PCR + Em Antifungal İMH 28% 23% 10% 12% 7% 2% 5% 0% Yüksek (n=51) Orta yüksek (n=100) Orta düşük(n=53) Risk grupları (Prentice et al., 2000) McLintock LA et al., BJH 2004; 124: 403 IMH için risk gruplar ; Hematolojik malignitelerde

7 1017 hemat.kanser ( ) ( ) EORTC/MSG* kriterlerine ggöre öre IMH -Otopsi % 31 (314/1017) IMH(%22 k üf m) küf %25 i ya şamda tan l %25 i yaşamda Geriye d önük dönük >3000 AML olgu ( ) ( ) EORTC/MSG* kriterlerine ggöre öre IMH Yaln z histolo jik ve mikrobiyolojik histolojik olarak g österilen olgular gösterilen %7.9 (239/3012) Küf Maya %4.4 (134/3012) %38 Mortalite (80/213) (80/213) %35.5 Mortalite (44/124) (44/124) IIMH MH = % 12.3 %12.3 IIMH ye MH ye ba ğl mortalite = % 37 bağl %37 European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group. Pagano L et al. Haematologica. 2006;91: , Chamilos G et al. Haematologica. 2006;91:

8 IMH Mortalite Aspergillozis Kandida 70 % 87 %87 %30-40/3 ayl k % %68 45 % 56 %56 40 Lin et al., CID 2001; 32: 358 % %31.6* 4 aylık Lin Cornet Thursky20043 Cordonnier20064 Upton Lösemi/lefoma allo KİT Hematolojik kanser Kalp/Akc tx KC-Tx AIDS/HIV 1. Lin SJ et al. Clin Infect Dis. 2001;32: Cornet M et al. J Hosp Infect. 2002;51: Thursky K et al. Bone Marrow Transplant. 2004;34: Cordonnier C et al. Clin Infect Dis. 2006;42: Upton A et al. Clin Infect Dis. 2007;44:

9 S1 Altta yatan hastalığın refrakter olması IMH tedavisini nasıl etkiler? A. Etkilemez B. %50 den fazla olumsuz etkiler (%70- >%30) C. %10-20 olumsuz etkiler (%70->%60) D. %21-%49 olumsuz etkiler (%70 -> %49)

10 İMH/ refrakter hasta İnvaziv Aspergillozis 3 ayl k Sağkal m 201 Kan tlanm ş/yüksek olas allo KİT Lin et al., CID 2001; 32: 358 % hem malignensi Akut lösemi lenfoma Remisyon Aktif hastalık Genel Klinik yan t TY+PY 0 Tam yanıt Refrakter Kalp/Akc tx KC-Tx AIDS/HIV Maertens et al. Clin Infect Dis 2005;41: , Cornely et al Clin Infect Dis :

11 Refrakter AML de Kurtarma rejimlerinde IMH riski 1,2 Uzun nötropeni (>25 days) Önceden IMH öyküsü 1.5 Uygunsuz çevre temas Nötrofil say s Aspergillozis riski Nötropeni Süre (gün) 1. Karp J et al. Rev Infect Dis. 1991;13: Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:

12 OLGU 45 yaş nda kad n hasta ALL-L2 birinci relaps (4.ay) Önce Hoelzer I+II/idame, IMH (-) FLAG Flukonazol proflaksisi KT+nötropenik Nötropeni sonras 4. gün ateş Ateş 39,2 C, Nab z:105/d, SS:17/d Fizik incelemede odak yok PA AC grafisi normal

13 Ampirik İmipenem 24 saatte ateş yan t + Galaktomannan FN 4. günü yeniden ateş! Ateş 38.6 C, Nb: 93/d, SS:16/d Fizik muayenede özellik yok PA AC grafisi normal, Genel durumu iyi Kateter giriş yeri normal İlk kan kültürlerinde üreme yok

14 S2 Ne yapal m Amfoterisin-B başlayal m Tedaviyi değiştirmeyelim Vorikonazol başlayal m Caspofungin başlayal m Flukonazol başlayal m

15 Ampirik Antifungal Tedavi Önerileri [ECIL ] Antifungal Günlük Doz Öneri Düzeyi Etkinlik Güvenirli k Lipozomal AmfoB 3 mg/kg A I I Kaspofungin 50 mg A I I AmfoB lipid Kompleks 5 mg/kg B I I Vorikonazol 6 mg/kg IV B* I I AmfoB deoksikolat mg/kg B/D** I I Itrakonazol 200 mg IV C I I Flukonazol 400mg IV C* I I

16 Ampirik konv. Amfoterisin B başlan yor Galaktomannan 0.4 ng/ml YÇBT:N Hasta derin nötropenik Amf B 2. FN ni 6. günü ateş sürüyor

17 Amf B 3. FN nin 8. gün YÇBT: 2 cm çap nda alt lob nodüler İnfiltrasyon + halo bulgusu Trombositopeni nedeniyle BAL, Bronkoskopi Galaktomannan 2.2 ng/ml Kuvvetle olas invaziv aspergillozis

18 S-3 Ne yapal m A. Tedaviyi değiştirmeyelim B. Konv. Amfo-B yi kesip Vorikonazol başlayal m C. Konv. Amfo-B yi kesip Caspofungin başlayal m D. Konv. Amfo-B yi kesip Lipozomal Amfo-B başlayal m

19 FN 8. gün IV Vorikonazol 24 saatte ateş yan t al n yor. HLA tam uyumlu kardeş donör + Kan kültürlerinde yeni üreme Renal ve KC FT: N, Bat n USG: N Hastan n genel durumu stabil

20 % Genel yanıt İnvaziv Pulmoner Aspergillozis Birinci Seçenek Tedavi /133 (%32 32) 76/144 (%53) 53/107 (%50) 21/60 (%33) 0 Amf B Vorikonazol L Amf 3 Herbrecht et al N Engl J Med 2002; 347: Cornely et al. Blood 2005; 106:900a, Abstract 3222 Candoni et al. Eur J Haematol 2005; 75: , Denning et al. (CID 2007, 45:1109) Kaspofungin C. Viscoli TIMM 2007

21 İnvaziv Pulmoner Aspergillozis Birinci Seçenek Tedavi Önerileri [ECIL ] Antifungal Vorikonazol Öneri Yorum AI İlk gün 2x6mg/kg, takiben2x4mg/kg (oral rejimle başlamak: CIII) Liposomal AmB Lipid kompleks AmB Kaspofungin Itrakonazol Amfoterisin B Kombinasyon Posakonazol için veri yok AI, BI 3 5mg/kg BII CIII CIII DI DIII 5mg/kg iv başla

22 FN 15. g IV Vorikonazol 7.g Ateş Galaktomannan 1,9 ng/ml Toraks YRBT: İlerleme yok Hasta derin nötropenik Kan kültürlerinde yeni üreme Renal ve KCFT: N Hastan n genel durumu stabil Meropenem kesiliyor

23 FN 24. g IV Vorikonazol 16. g Ateş 38,1 Galaktomannan 2,0 ng/ml Toraks YRBT: İlerleme Lökosit 0,8xG/L, Nötrofil 0,2xG/L Kan kültürlerinde yeni üreme - Yeni nodül Renal ve KCFT: N, Ca:N EKO N, busg N Sulbaktam-sefoperazon eklendi

24 Antifungal Tedaviye refrakter veya intolerans 7 days Kreatinin Bx2, >2,5 İlerleme Klinik radyolojik düzelemenin böbrek yetm >2,5 olmamas tedaviye refrakter toksisite KCFT >xn3? Ayr t edilmeli titreme ateş intolerans İnf ilişkili şiddetli Klinik bulgu radyolojik ilerleme Hiperkalsemi nodül? Uygun tedavi IRS Nötropeniden h zl ç k ş Yeniden yap lanma Maertens et al. Clin Infect Dis 2005;41: , Cornely et al Clin Infect Dis : Vincent C. C. Clinical Infectious Diseases 2000;30:882 92

25 FN 26. g IV Vorikonazol 18. g Ateş 38,4 C, Galaktomannan 3,2 ng/ml Toraks YRBT: İlerleme + üst lob nodül Lökosit 1,5xG/L, Nötrofil 0,3xG/L Kan kültürlerinde yeni üreme - Kemik iliği aspirasyonu: Remisyon, %3 blast Renal ve KCFT: N

26 S-4 Ne yapal m A. Vorikonazolu kes, lipozomal Amfo-B başla B. Vorikonazolu kes, Caspofungin başla C. Vorikonazolu kes, Caspofungin + Lip. AmfoB başla D. Vorikonazolu kesmeden Caspofungin ekle E. Vorikonazolu kesmeden lipozomal Amfo-B ekle

27 İnvaziv Pulmoner Aspergillozis Kurtarma Tedavisi (%30-50 yan t) [ECIL ] Antifungal Öneri Yorum Kaspofungin BII V* Posakonazol BII V* Vorikonazole BII İlk s ra kullan lmam şsa Liposomal AmB BIII V* ABLC BIII V* Itrakonazol CIII Yeterli veri yok *Amf B c, itra kul, Vorikonazol yetersizliği halinde veri yok

28 İnvaziv Pulmoner Aspergillozis Antifungal Kombinasyonlar:[ECIL ] İlk s ra kombinasyon tedavi DIII (önerilmez) V+C; tek ilaçtan üstün. Raad I et al. Poster No: M889 46th ICAAC, San Francisco, CA, Kombinasyon tek ilaçtan farksız. Rubin CJ et al. Poster No: M899 46th ICAAC, San Francisco, CA, Kontoyiannis et al. 42nd ICAAC, M-1280 Kurtarma kombinasyon tedavisi Kaspofungin + Amfo B Lipid formlar :CII Kaspofungin + Vorikonazol :CII Amfoterisin B (herhangi bir formu) + Azol veri yok.

29 Kurtarma kombinasyon tedavisi Kaspofungin + Vorikonazol 47 KİT amfo B 1 mg/kg renal: lipid 5 mg/kg Kesin/Yüksek ols. invaziv aspergillosis voriconazol n=31 Progresyon intolerans nefrotoksisite voriconazol + Kaspofungin n=16 3 ayl k sağkal m kombinasyonda daha iyi Marr et al. Clin Infect Dis 2004; 39:

30 İnvaziv Pulmoner Aspergillozis Kurtarma kombinasyon tedavisi [ECIL ] Caspofungin + diğer antifungal Tüm komb C+LAmb C+V/I Genel klinik yanıt (4TY+PY) 29/53 %55 %50 %57/ günde yaşam (7TY)25/51 %49 %50 %49/54V C+LAmb(59) C+V (33) 120. günde yaşam (Raad) %25 %48 Geriye dönük olarak Aspergillus terreus oranı yüksek Maertens et al. Cancer 2007, Raad et al, ICAAC, 2007

31 45. g Lip Amfo 18. gün Ateş yeniden ç kt Ateş 38,5 C, Galaktomannan 1,3 ng/ml Toraks YRBT: Lezyon stabil, nodüllerde art ş Lökosit 2,5xG/L, MNS: 0,4xG/L Kemik iliği aspirasyon&bx: Uzam ş aplazi, remisyonda değil Kan kültürlerinde yeni üreme Renal ve Kc FT: N 10/10 uygun AD verici saptand. Allo HHN aday, Transplanta başlayal m m? Standart veya İYHR Beklenecek ise ne kadar? Tedavi süresi?

32 İnvaziv Pulmoner Aspergillozis [ECIL ] İnvaziv aspergillozda tedavi süresi belli değildir. Hasta baş nda karar verilmelidir. En az~6-12 hf Küf mantarlar nda rutin duyarl l k testi çal ş lmas gerekmez. Duyarl l k testleriyle klinik sonuçlar aras nda korelasyon yok Aspergillozda tür düzeyinde tiplendirme önerilir CIII Sekonder profilaksi önerilir AIII

33 62. g IV Lip Amfo 35.gün Ateş düştü Kurtarma tedavisi verilmeden AD allo HHN yap ld. AKİT gün erken progres %10 blast +DLİ AKİT +78. gün relaps İMH (Aspergillosiz) ve hasta 2 hafta içinde kaybedildi.

34 İnvaziv Mantar Hastal klarda başar y etkileyen faktörler % Başar Antifungal Süre Hastal k 10 durumu Konakc Faktörleri nnötropeni ötropeni -hücre bask AAKİT KİT TT-hücre basklanmas lanmas 33hf hfkortikosteroid kortikosteroid edinilmiş ş immun yetmezlik edinilmi edinilmiş immun yetmezlik

35 MALİ BOYUT

36 Expenditure on i.v. Antifungals France, Italy, Germany, Spain, and the UK ( ) (000) 70,000 60, million 50,000 40,000 30,000 20, million 10,000 0 Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Quarter Source: EU IMS Data

37 40 35 Aspergillosis: Mean Duration and Actual Costs of First-Line Treatment 37 Liposomal amphotericin B Caspofungin Voriconazole i.v. Voriconazole p.o Number of days Euros Treatment duration Patrick Tilleul, PharmD, PhD St-Antoine University Hospital Paris, France 0 Cost

38 Candidosis: Mean Duration and Actual Costs of First-line Treatment Liposomal amphotericin B Caspofungin Voriconazole i.v. Voriconazole p.o Number of days Euros Treatment duration Patrick Tilleul, PharmD, PhD St-Antoine University Hospital Paris, France 0 Costs

39 Düzenleme Komitesi ve tüm kat l mc lardan önermiş olduğum oturumda bulunamad ğ m için aff m diliyorum. Doç. Dr. Mustafa Pehlivan ve Prof. Dr. Hamdi Akan a katk lar için teşekkür ederim. Mutlu Arat