BÖLÜM IB: KISA ÜRÜN BĐLGĐLERĐ ( KÜB)

Transkript

1 BÖLÜM IB: KISA ÜRÜN BĐLGĐLERĐ ( KÜB) 1. TIBBĐ FARMASÖTĐK ÜRÜNÜN ADI Emthexate 2.5 mg tablet 2. KALĐTATĐF ve KANTĐTATĐF TERKĐBĐ Metotreksat mg (Metotreksat disodyum eşdeğeri olarak) Mikrokristal selüloz PH mg Patates nişastası mg Magnezyum stearat mg Kolloidal silikon dioksit mg Laktoz (DCL11) monohidrat mg*) *) Metotreksat disodyum miktarı laktozda düzeltilecektir. 3. FARMASÖTĐK FORMU Tablet. 4. KLĐNĐK BĐLGĐLER 4.1. Terapötik Endikasyonu Metotreksat koriyokarsinoma, koriyoadenoma destruens ve mola hydatidosa tedavisinde kullanılır. - Mola hidatidosada başlıca tedavi, uterusun çıkartılmasıdır ve metotreksat profilaktik tedavide kullanılır. - Düşük riskli trofoblastik tümörlerde metotreksat tek ajan olarak kullanılır. - Yüksek riskli trofoblastik tümörlerde Metotreksat çok ilaçlı tedavinin bir parçası olarak kullanılır. Metotreksat normal veya yüksek dozda, tek ilaç veya çok ilaçlı bir tedavinin bir parçası olarak, akut lenfoblastik lösemi (MSS lösemisi ve löseminin idame tedavisi), osteosarkom, non- Hodgkin lenfoma, Burkitt lenfoma, ilerlemiş baş ve boyun kanserleri, idrar kesesinin invazif tümörleri ve mycosis fungoidesin ilerlemiş evrelerinde kullanılır. Ayrıca Metotreksat erişkinlerde psöriyazisin semptomatik kontrolünde kullanılır, ancak ciddi yan etkiler göz önünde bulundurularak, diğer tedavilere dirençli vakalarda kullanılır. Teşhis mutlaka biyopsiyle ve dermatolojik muayene ile yapılmalıdır. Metotreksat, prostaglandin sentetaz inhibitörleriyle birlikte veya tek başına kullanılmış ikinci grup antiromatizmal ilaçlara cevap vermeyen ağır aktif romatoid artrit vakalarında kullanılabilir. 4.2 Pozoloji ve Kullanım Şekli 4

2 Metotreksat dozu, doz aralıkları, toplam doz, diğer sitotoksik ilaçlarla ve/veya folinik asitle birlikte kullanımı, bilimsel bilgilerin artmasıyla sıkça değişmektedir. Metotreksat, sadece endikasyonları alanında deneyimli ve en son gelişmeler konusunda bilgi sahibi hekimler tarafından uygulanmalıdır. Baş ve boyun Metotreksat gelişme görülene kadar haftalık aralıklarla 40mg/m 2 vücut alanı dozunda verilir. Bu doz folinik asit tedavisi yapılmadan uygulanmaktadır. Trofoblastik tümörler Trofoblastik tümörlerin tedavisi uzman kişilerden oluşan bir heyet tarafından yapılmalıdır. Metastatik olmayan ve riski az olan trofoblastik tümörlerde 5 gün süreyle oral veya intramüsküler yoldan mg metotreksat dozu uygulanır. Bir veya iki hafta sonra tedavi tekrarlanabilir. Genellikle 3-5 kür uygulanır. Yüksek risk trofoblastik tümörleri bulunan hastalara, çoğunlukla kombinasyon tedavisi uygulanır. Bu kombinasyon tedavisi 300 mg metotreksat/mg 2 ve bunu takiben folinik asit tedavisini içermektedir. Tedavi HCG (insan koriyogonadotropini) serum yoğunluku baz alınarak değerlendirilmelidir. MSS (Merkezi Sinir Sistemi) Lösemisi Metotreksat meningeal lösemilerde profilaktik ve tedavi amaçlı kullanılır. Metotreksat intratekal olarak uygulandığında koruyucu madde içermemelidir. Đntratekal uygulama için en yüksek doz 1mg/ml'dir. %0.9 NaCl ile seyreltme yapılabilir. Đntratekal yoldan verilecek metotreksatın dozu hastanın yaşına göre değişir: 1 yaşın altı 6 mg; 1 yaş 8mg; 2 yaş 10 mg; 3 yaş ve üzerisine 12 mg uygulanır. Yetişkinlerde, metotreksat dozu 15 mg'ı geçmemelidir. Tedavi serebrospinal sıvı sitolojisine göre değerlendirilir. Metotreksat intratekal uygulandığında, plazma düzeyleri genel toksisiteye neden olabilecek düzeylere ulaşabilir. Meningeal löseminin tedavisinde intratekal metotreksat verilebilir. 1 haftadan daha az aralıklarla yapılan uygulama subakut toksisitenin artmasına neden olabilir. Beyin-omurilik sıvısı sitolojisi normale dönene kadar Metotreksat tedavisine devam edilir. Bu arada ek bir doz verilmesi tavsiye edilir. Meningeal löseminin profilaksisinde uygulanan doz, tedavi dozuyla aynıdır. Ancak tedavi aralıkları farklıdır. Bunun için hekimin tıbbi literatüre başvurması gerekmektedir. Lösemi Metotreksat akut lenfoblastik löseminin idame tedavisinin bir parçası olarak haftada bir, oral, intravenöz veya intramüsküler yollardan mg/m2 dozunda verilir. Osteosarkom Osteosarkom tedavisinde yüksek dozda Metotreksat (8 g/m 2 12 g/m 2 ) diğer antineoplastik ilaçlarla birlikte verilir. Ardından folinik asit ile kurtarma tedavisi uygulanır (bkz. "Yüksek doz Metotreksat"). Osteosarkom tedavisinde yüksek doz Metotreksat ın folinik asit ile kurtarma tedavisi ile birlikte uygulanması sadece bu konuda uzman hekimler tarafından yapılmalıdır. Mycosis fungoides 5

3 Metotreksat tedavisi vakaların yarısında klinik iyileşme sağlar. Haftalar veya aylar boyunca doz genellikle günlük mg'dır. Hastaya etkileri ve kan tablosuna göre dozu azaltarak tedavi rejiminin değiştirilmesine ya da kesilmesi karar verilir. Psöriyazis Kadınlarda psöriyazis tedavisine menstrüel kanamayı takiben hemen başlanmaldır. Metotreksat tedavisine başlamadan bir hafta önce parenteral olarak 5-10 mg test doz verilip idiyosinkratik reaksiyona bakılır. Erişkinlerde haftada bir mg oral, intramüsküler veya intravenöz yollardan uygulanabilir. Çoğu hastada iyileşme 4 haftada görülür, en iyi sonuca 2-3 ayda ulaşılır. Metotreksat tedavisinin durdurulmasıyla 2 haftayla 6 ay arasında nüks etme belirtileri görülür. Optimum klinik sonuçlara ulaşıldıktan sonra doz, mümkün olan en uzun ortalama ara vermek koşuluyla, mümkün olan en düşük doza düşürülmelidir. Konvensiyonel topik tedaviye mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Romatoid Artrit Yetişkinlerde başlangıç oral dozu haftada bir kez, her 12 saatte bir 3 doz mg'dır. Gerekirse bu doz 2.5 mg doz artışlarıyla haftada bir defa olmak üzere en çok 20 mg' a kadar çıkarılabilir. Ayrıca oral yoldan başlangıç dozu olarak haftada bir kez, tek doz halinde 10 mg verilebilir. Gerekirli görülürse dozu 2.5 mg'lik artışlarla haftada bir defa olmak üzere en çok 25 mg'a kadar çıkartmak mümkündür. Çoğu hastada klinik düzelme 4-6 hafta sonra görülür. Yaklaşık 6 ay sonra alınan cevap plato yapar. Bundan sonra elde edilen en uygun klinik cevabı devam ettirmek için dozun değiştirilmesi gerekebilir. Tedavinin kesilmesinden sonra romatoid artritte alevlenme olabilir. Doz ayarlaması Lökosit sayımı veya trombosit sayımı tedavinin ilk günü azalırsa Metotreksat dozu (40 mg/m 2 vücut yüzeyi standart tedavi dozu kullanılması halinde) aşağıdaki şemaya göre ayarlanmalıdır. En düşük klinik değer, dozun azaltılmasında belirleyici faktördür. Normal dozun %'si Lökosit sayısı/mm 3 Trombosit sayısı/mm > < 2500 > < Eğer lökositlerin sayısı /mm 3 ve/veya trombosit sayısı ise bir hafta için tedavinin durdurulması tercih edilmelidir. Eğer kan sayımı düzelirse tedaviye devam edilebilir. Düzelmezse doz azaltılabilir. Kreatinin klirensi 60ml/dk'dan az olanlara metotreksat verilmemelidir. Yüksek doz metotreksat tedavisi karaciğer toksisitesi halinde ertelenmelidir. 4.3 Kontrendikasyonlar Metotreksat gebelerde ve beslenme bakımından zayıf düşmüş hastalarda kullanılmamalıdır. Metotreksat ayrıca, ciddi böbrek ve karaciğer bozukluğu olan hastalarda, kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi, alkol bağımlılığı, metotreksata aşırı duyarlılık hallerinde ve metotreksata bağlı akciğer toksisitesinde kontrendikedir. Metotreksat tedavisi sırasında emzirme yapılmamalıdır. 6

4 4.4 Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri Sitostatik bir ilaç olan metotreksat sadece onkolojide deneyimli bir hekimin gözetiminde kullanılmalıdır. Tedavi, kanser kemoterapisinde deneyimli bir hastanede yürütülmelidir. Psöriyazis ve romatoid artrit tedavisi sadece dermatoloji ve romatolojide deneyimli bir hekimin yakın kontrolünde yapılmalıdır. Metotreksat kullanımı sırasında genellikle aşağıdaki laboratuvar testlerinin yapılması tavsiye edilir; hemogramlar, platelet sayımı ve hematokrit, böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizi, karaciğer enzimlerinin ölçülmesi, göğüs röntgeni. Psöriyazis tedavisi sırasında şu testlerin düzenli olarak yapılması tavsiye edilir: aylık hematoloji, her 1-3 ayda bir karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri. Antineoplastik tedavi sırasında genellikle daha sık kontrol uygulanır. Tedaviye başlarken veya doz değiştirilirken veya riskin artmış olduğu dönemlerde ve Metotreksat kan düzeylerinin yükseldiği durumlarda (örn. Dehidratasyon durumunda) kontroller daha sık yapılmalıdır. Anormal karaciğer fonksiyon testleri ve fibrozis ya da karaciğer sirozu arasında bir ilişki tespit edilmemiştir. Metotreksat uygulamasından sonra karaciğer fonksiyon testlerinde hafif sapmalar gözlenmiştir ancak genellikle tedavinin değiştirilmesini gerektirmez. Metotreksat uygulamasından sonra karaciğer fonksiyon testlerinde görülen kalıcı anormallikler ve/veya serum albumin düzeyinde düşüşe, ciddi karaciğer toksisitesine işaret eder ve ileri bir muayane gerektirir. Akciğer fonksiyon testleri metotreksata bağlı bir akciğer hastalığından kuşkulanıldığında ve özellikle değerler alt sınırda ise yararlı olabilir. Enfeksiyonlu, peptik ülserli, ülseratif kolitli hastalarda, düşkünlerde, çok genç ve çok yaşlılarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Tedavi sırasında ağır lökopeni olursa bakteriyel enfeksiyonlar oluşabilir. Enfeksiyon meydana gelirse Metotreksat tedavisinin durdurulması ve uygun antibakteriyel tedavinin başlatılması gerekir. Nefrotoksisite başlangıcında da tedavinin hemen durdurulması gereklidir. Ağır kemik iliği depresyonunda kan ve trombosit transfüzyonu gerekli olabilir.metotreksat ın neden olduğu akciğer hastalığı potansiyel olarak tehlikeli bir durumdur ve haftada 7.5 mg'ın üzerindeki dozlarda tedavi görenlerde her an ortaya çıkabilir. Bu durum her zaman düzelme göstermez. Akciğer semptomları (özellikle kuru ve verimli olmayan öksürük) tedavinin durdurulmasını ve tam bir muayeneyi gerektirebilir. Tedavinin durdurulmasından hemen sonra oluşan metotreksata bağlı (interstisyel) pnömonitin tedavisinde kortikosteroid endikedir. Akciğer toksisitesinin tekrarı halinde tedavinin tekrarlanması kontrendikedir. Diyare ve ülseratif stomatit tedavin durdurulmasını gerektirir. Çünkü kanamalı enterit ve barsak perforasyonu riski mevcuttur. Böbrek fonksiyonu azalmış hastaların tedavisinde tedbirli davranılmalıdır zira bu hastalaın plazma metotreksat eliminasyonu yavaşlayacağı için uygulanan doz düşürülmelidir. Bugüne kadar örneğin psöriyazis hastaları gibi uzun sure tedavi gören hastalarda kanser riski söz konusu olmamıştır. Metotreksat kullanan romatoid artritli hastalardaki kanser riski verileri kısıtlıdır. Metotreksat enjeksiyonunu hazırlarken koruyucu eldiven, maske ve gözlük takılmalıdır. Tüm sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, Metotreksat dikey laminar hava akışlı bir kabinde hazırlanmalıdır. Metotreksat dökülürse hemen suyla yıkanmalıdır. 7

5 Metotreksat tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay hem kadın hem erkek hastalar kontraseptif önlemler almak zorundadırlar. Antineoplastik tedaviye nazaran psöriyaziste daha düşük doz kullanılmasına rağmen Metotreksat a bağlı zehirlenme ve ölüm görülebilir. Hastalar Metotreksat tedavisinin riskinde haberdar edilmeli ve herhangi bir toksik belirtiyi derhal bildirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar. 1.5 gr'lık kümülatif dozdan sonra psöriyazisli ve romatoid artritli hastalarda karaciğer biyopsisi yapılması tavsiye edilir. Siroz ve fibroz vakalarında tedavi genellikle durdurulur. Küçük değişiklikler genellikle tedavinin kesilmesini gerektirmediği halde, yine de Metotreksat hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Metotreksat tabletleri sütle alınmamalıdır. Metotreksat, diğer hepatotoksik ilaçlar ve alkol ile birlikte kullanılmamalıdır Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri Yüksek doz Metotreksat tedavisi (>10 mg Metotreksat/hafta) sırasında ya da öncesinde nonstreoidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAI) kullanılmamalıdır. Bazı NSAI ilaçları ile birlikte yüksek doz Metotreksat kullanıldığında, Metotreksat ın serum düzeylerinin yükseldiği ve ölümle sonuçlanan ciddi hematolojik ve gastroentestinal toksisite bildirilmiştir. NSAI ilaçlar, salisilatlar, probenesid gibi zayıf organik asitler metotreksatın tübüler atılımını azaltarak toksisite artışına neden olabilir. Metotreksat, bu ilaçlarla birlikte sıkı denetim altında kullanılmalıdır. NSAI ilaçlar ve Metotreksat ın birlikte kullanımına diüretikler de eklenirse toksisite daha da artacaktır. Romatolojide düşük doz Metotreksat ve bir NSAI ilacın birlikte kullanımı genellikle uygulanan bir yöntemdir. Serum proteinlerine bağlanan Metotreksat; salisilatlar, sülfomidler, fenitoin, tetrasiklin, kloramfenikol, p-amino benzoik asit, doksorubisin, bleomisin, siklofosfamid, NSAI ilaçlar aminoglikozidler, allopürinol, vinkristin, hidrokortizon, prednizon, asparaginaz ve sitosin arabinosid ile yer değiştirilebilir, dolayısıyla plazmada serbest metotreksat düzeyi artar. Yüksek doz metotreksatı, nefrotoksik ilaçlarla (sisplatin) birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Oral antibiyotikler (özellikle tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilmeyen geniş spektrumlu antibiyotikler) barsak florasını ve metotreksatın geri emilimini etkileyebilir. Radyoterapi ile etkileşim olabilir. Diğer sitostatik ilaçlarla farmakodinamik etkileşim olabilir. Sonuçta terapötik aktivite ve toksisite artabilir. Metotreksat alan hastalarda canlı virüs aşısı yapılmamalıdır. Đnaktif aşılarla kısmi veya tam koruma yapılabilir. Folik asit ya da folik asit türevlerini içeren vitaminler sistematik olarak uygulanan Metotreksat ın etkisini azaltabilir. Đnsanlar ve hayvanlarla yapılan başlangıç düzeyindeki çalışmalar, kalsiyum folinatın intravenöz olarak uygulanmasından sonra, özellikle 5- metiltetrahidrofolat daha çok olmak üzere küçük bir miktarın beyin-omurilik sıvısına geçtiğini göstermiştir. Bu oran 1:3 olup, intratekal uygulamadan sonra gözlenen normal metotreksat konsantrasyonundan daha düşüktür. Yüksek doz kalsiyum folinat intratekal uygulanan metotreksatın etkisini azaltabilir. Folat eksikliği Metotreksat toksisitesini artırabilir. metotreksat ile trimetoprim/sülfametoksazol birlikte kullanıldığında bazı vakalarda muhtemel 8

6 ek bir folik asit antagonizması olmasından dolayı kemik iliği süpresyonunun harekete geçtiği bildirilmiştir. Dolayısıyla metotreksat ile sülfonamidlerin birlikte kullanılmaması tavsiye edilir Gebelik ve laktasyonda kullanım Metotreksat insanlarda fetus üzerinde toksiktir. Gebelik esnasında Metotreksat kullananlarda fetüs mortalitesi, konjenital anormallikler ve düşük bildirilmiştir. Özellikle gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdır. Metotreksat tedavisi gören annelerin emzirmemesi gerekir Araç ve makina kullanmaya etkisi Metotreksat görme bulanıklığı, parezi ve hemiparezi yapabileceğinden araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. 4.8 Đstenmeyen Etkiler Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti doza ve kullanım sıklığına bağlıdır. En çok görülen yan etkiler ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve gastrointestinal problemlerdir. Diğer sık rastlanan yan etkiler, kendini yi hissetmeme hali, açıklanamayan yorgunluk hali, üşümeya bağlı titremeler, ateş, baş dönmesi, hastalıklara karşı direnç azalmasıdır. Kombine tedavi şekillerinin olması nedeniyle bu ilaca bağlı bazı yan etkilerden söz etmek kolay olmamaktadır. Metotreksat ile ilgili yan etkiler organ sistemlerine göre aşağıda sıralanmıştır. Gastrointestinal sistem: Jinjivit, farenjit, stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, diyare, kan kusma, melena, gastrointestinal ülserasyon, kanama ve enterit. Kusma, diyare veya stomatit görüldüğünde iyileşme olana kadar dehidratasyon ile brilikte metotreksat tedavisi kesilmelidir. Ülseratif kolit ve mide ülserlerinde metotreksat çok dikkatli kullanılmalıdır. Hematolojik: Metotreksat, hematopoezi baskılayabilir ve anemi, lökopeni ve/veya trombositpeniye neden olabilir. Hematopoetik yetersizlikleri olan hastalarda bu ilaç çok dikkatli kullanılmalı ya da hiç kullanılmamalıdır. Psöriyazis tedavisinde, eğer kan sayımında önemli bir düşüş görülürse tedaviye derhal son verilmelidir. Metotreksat ile neoplazinin tedavisi sırasında ciddi myelosüpresyon riskine rağmen kullanım gerekliyse metotreksat tedavisine devam edilebilir. Ciddi granülositopeni ve ateş görülen hastalar hemen muayene edilmelidir. Genellikle parenteral yoldan geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi yapılır. Hepatik: Metotreksat akut (transaminazlarda artış) veya kronik (fibrozis ve siroz) hepatotoksisiteye neden olabilir. Kronik toksisite çoğunlukla ölümcüldür ve genelde kronik kullanımdan sonra (çoğunlukla 2 yıl ve daha uzun süre) ve toplam doz en az 1.5 g'ın üzerinde görülür. Psöriyazis hastalarında karaciğere toksik etkiler, kümülatif doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Bu etki alkolizm, obezite, diyabet ve yaş ilerledikçe artmaktadır. Doğrudan tam bir ilişki saptanamamıştır. Lezyonların ilerlemesi ve geriye dönmesi hakkında bilgi mevcut değildir. Karaciğer fonksiyonu azaldığında veya karaciğer hasarı durumunda dikkatli olunmalıdır. 9

7 Karaciğer fonksiyon testleri ve serum albumin testi ilaç verilmeden önce yapılmalıdır. Test sonuçları fibroz ve siroz vakalarında genellikle normaldir. Bu vakalar sadece biyopsi ile teşhis edilebilir. Psöriyazis ve romatoid artritte, 1.5 gr'lık kümülatif dozdan sonra karaciğer biyopsisi yapılması tavsiye edilir. Fibrozis ve siroz genellikle tedaviyi durdurma nedenidir. Küçük değişiklikler Metotreksat tedavisini durdurmayı gerektirmez ama çok dikkatli olunmalıdır. Đmmünolojik sistem: Aktif enfeksiyon halinde metotreksat son derece dikkatle uygulanmalıdır; immün yetmezlik sendromu olan hastalarda genellikle kontrendikedir. Metotreksat tedavisi sırasında aşılama etkili olmayabilir. Canlı aşı genellikle tavsiye edilmez. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda su çiçeği aşısından sonra disemine aşı enfeksiyonları bildirilmiştir. Hipogamaglobulinemi nadiren gözlenmiştir. Nörolojik sistem: Metotreksat verildikten sonra, başağrısı, baş dönmesi, uyku hali, görme bulanıklığı, afazi, parezi, hemiparezi, konvülsiyon bildirilmiştir. Kraniyospinal radyasyon uygulanan hastalarda intravenöz Metotreksat uygulamasından sonra lökoansefalopati rapor edilmiştir. Kraniyal radyasyon uygulanmış ancak yüksek doz Metotreksat ve yanında kurtarma tedavisi için kalsiyum folinat verilmiş osteosarkomlu hastalarda da kronik lökoansefalopati görülmüştür. Tedaviyi durdurmakla her zaman iyileşme görülmeyebilir. Yüksek doz Metotreksat tedavisi gören hastalarda geçici akut nörolojik sendrom bildirilmiştir. Klinik belirtiler; anormal davranışlar, fokal duyumotor fenomeni ve anormal reflekslerdir. Bu belirtilerin nedeni bilinmemektedir. Đntratekal uygulamadan sonra merkezi sinir sistemi üzerindeki muhtemel toksik etkiler aşağıda verilmiştir: - Kimyasal araknoidit belirtileri; baş ağrısı, sırt ağrısı, boyunda sertlik ve ateş. - Bir veya birkaç omurilik sinir kökünde parapleji ile seyreden genelikle geçici nitelikte parezi görülür. - Konfüzyon, ajitasyon, uyku hali, ataksi ve bazen ciddi konvülsüyonlarla birlikte seyreden lökoansefalopati. Pulmoner sistem: Đnterstiyel pnömoniye bağlı ölüm bildirilmiştir. Bazen kronik interstiyel obstrüktif akciğer hastalığı görülmüştür. Metotreksat tedavisi sırasında görülebilen Pulmoner semptomlar (özellikle kuru ve verimli olmayan öksürük) veya spesifik olmayan pnömoni, tehlike potansiyeline sahip bir lezyona işarettir ve metotreksat tedavisinin durdurulması gerekir, hasta tam muayene edilmelidir. Belirtiler değişmekle beraber Metotreksat kullanımına bağlı akciğer hastalığı olanlarda ateş, öksürük, dispne, hipoksemi ve akciğer radyografisinde infiltrasyon tipik belirtilerdir. Enfeksiyon ihtimali elimine edilmelidir. Bu durumla her doz düzeyinde karşılaşılabilir. Metotreksata bağlı akciğer patolojisi intratekal uygulamadan sonra nadiren bildirilmiştir. Metotreksata bağlı akciğer hastalığının başlangıcında tekrar Metotreksat verilmesi kontrendikedir. 10

8 Ürogenital sistem: Ciddi nefropati ya da renal yetersizlik, azotemi, sistit, hematüri, defektif oogenez veya spermatogenez, geçici oligospermi, menstrüel fonksiyon bozukluğu ve vajinal salgı, infertilite, düşük, fötal sapmaları, spermatogenezin bastırılması, libido kaybı, impotans olabilir. Yüksek doz Metotreksat akut böbrek yetersizliğiyle birlikte böbrek toksisitesine neden olabilir. Nefrotoksisitenin nedeni genellikle etkin madde metotreksatının ve metabolite 7-hidroksimetotreksatın böbrek tübülüsünde birikmesi sonucu ortaya çıkar. Deri: Eritem, kaşıntı, ürtiker, ışığa duyarlılık, depigmentasyon, alopesi, ekimoz, telanjiektazi, akne, furonkülöz görülebilir. Psöriyazis lezyonları UV ışığına maruz kalındığında kötüleşebilir. Radyasyon dermatiti ve güneş yanığı Metotreksat ile alevlenebilir. Diğer nadir görülen diğer diğer yan etkiler, artralji/miyalji, diyabet, osteoporoz, lenfoma, vaskülit ve ani ölümdür. Anaflaktik reaksiyonlar da nadiren bildirilmiştir. Ayrıca pansitopeni ve romatoid artritli hastalarda romatoid nodüllerin sayısında ani artışlar bildirilmiştir. Toksik epidermal nekroliz ile ilgili birkaç vaka bildirimi olmuştur Doz Aşımı Doz aşımı belirtileri bir veya birkaç yan etkinin ciddi biçimde ortaya çıkması şeklindedir. Uzun süreli tedavide toksik etkiler daha da belirginleşir. Doz aşımı halinde folinik asit mümkün olduğunca çabuk intravenöz yoldan her üç saatte bir en az 15 mg uygulanmalıdır. Folinik asit doz miktarı ve sıklığı, verilen Metotreksat dozuna ve Metotreksat plazma yoğunluğuna göre düzenlenir (bkz. yüksek doz metotreksat). Đntratekal doz aşımında hemen punktür yapılabilir. Daha sonra entrikülolumbar perfüzyon ve systemic folinik asit tedavisi uygulanabilir. Gerekli hallerde genel destekleyici önlemler alınmalı ve kan transfüzyonları yapılmalıdır. 5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1. Farmakodinamik Özellikler Metotreksat antimetabolitler grubuna dahildir. Dihidrofolat redüktaz enzimine bağlanan bir folik asit antagonistidir. Bu enzim dihidrofolik asidi tetrahidrofolik aside redükler. Bu bağlanma sonucu timin ve pürin biyosentezleri inhibe edilir. Ayrıca, yüksek konsantrasyonlarda, Metotreksat, folatın hücreye geçişini engeller. Hücre membranlarından metotreksatın geçişinin azalmasına ve dihidrofolat redüktaz enziminin metotreksata olan afinitesindeki değişikliğe bağlı olarak ilaca karşı direnç oluşabilir. Çok yüksek konsantrasyonlarda, (> 20µmol/l) metotreksat yalnız aktif transport mekanizmasıyla değil difüzyonla da hücrelere nüfuz edebilir. Bu durum yüksek doz Metotreksat tedavisi için geçerlidir. 11

9 5.2. Farmakokinetik Özellikler Emilim: Erişkinlerde oral emilim doza bağlıdır. Doruk serum konsantrasyonlarına 1-2 saat içerisinde ulaşılır. 30 mg/m 2 dozlarda veya bunun altında Metotreksat çok iyi emilir ve ortalama biyoyararlanımı %60' tır. 80 mg/m 2 'nin üzerindeki dozların emilimi muhtemelen doygunluk etkisi nedeniyle belirgin ölçüde daha azdır, bunun muhtemel nedeni doygunluk etkisidir. Lösemili çocuklarda ileri derecede değişken oral emilim bildirilmiştir (%23-95). En yüksek ve en düşük serum konsantrasyonları arasında 20 kat fark vardır (20mg/m 2 dozdan sonra C maks µm'dir). Doruk yoğunluğuna erişme süresi ve emilen doz yüzdesi bakımından bireyler arasında farklılık görülmüştür (15 mg/m 2 dozdan sonra T maks saat). Besinler emilimi yavaşlatır ve pik yoğunluğunu düşürürler. Metotreksat parenteral uygulamadan sonar, en yüksek kan yoğunluğuna dakika sonar erişilir. Dağılım: Damar içi uygulamadan sonra başlangıç dağılım hacmi yaklaşık 0.18 l/kg'dır (vücut ağırlığının %18'i). Yaklaşık l/kg'da dengelenir (vücut ağırlığının %40-80'i). Metotreksat ın, plevra zarı ve karın boşluğu gibi üçüncü kompartmanlara geçişi yavaş olur. Buralarda 6 saat sonra plazma konsantrasyonu dengeye ulaşır. Aktif hücre membranı iletimi taşıyıcısı için redüklenmiş folatlarla metotreksat yarışır. 100 µm'den yüksek serum konsantrasyonlarında, etkili hücrelerarası Metotreksat konsantrasyonu elde etmenin en önemli yolu pasif difüzyondur. Serumda metotreksat, proteinlerin %50 oranında bağlanır. Oral ve parenteral uygulamadan sonra, terapötik konsantrasyonlarda metotreksat kan-beyin bariyerini geçmez. Đntratekal uygulamadan sonra beyin-omurilik sıvısında yüksek konsantrasyonlara erişebilir. Biyotransformasyon: Emilimden sonra, Metotreksat karaciğerde ve hücre içinde poliglutamatlara metabolize olur. Poliglutamatlar, hidrolazlar tarafından tekrar Metotreksat a dönüştürülebilir. Bu poliglutamatlar, dihidrofolatredüktaz ve timidilat sentetaz inhibitörleri olarak hareket ederler. Az miktardaki Metotreksat poliglutamatları dokularda uzun süre kalabilir. Bu aktif metabolitlerin hedef yerinde tutulmaları ve uzun süreli etki göstermeleri bulundukları hücre, doku ve tümörlere göre farklılık gösterir. Normal dozda az miktarda metotreksat karaciğerde 7-hidroksimetotreksata metobolize olabilir. Yüksek doz tedavisinde etkin olmayan bu metabolitin birikmesi önemli olabilir. 7-hidroksimetotreksatın suda çözünürlüğü ana molekülden 3-5 kat daha azdır. Oral uygulamadan sonra Metotreksat barsak florası tarafından inaktif formuna metabolize olur. Metotreksat ın plazma yarılanma ömrü, psöriyazis tedavisi gören ve düşük dozda (30 mg/m 2 'den az) antineoplastik tedavi görenlerde yaklaşık 3-10 saattir. Yüksek doz ile tedavi olanlarda plazma yarılanma ömrü 8-15 saat arasındadır. Eliminasyon: Başlıca atılım yolu böbreklerdir ve eliminasyon doza ve uygulama yoluna göre değişir. Đntravenöz uygulamadan sonra uygulanan dozun %44-100'ü 24 saat içinde değişmeden idrara geçer. Uygulanan dozun %10'undan azı safrayla salgılanır. Metotreksat ın enterohepatik dolaşımı olduğu öne sürülmektedir. Böbreklerle atılım, glomerül filtrasyonu ve aktif tübüler atılım ile olur. Doğrusal olmayan atılım, böbrek tübülleri tarafından geri emilimin doygunluğa erişmesine bağlıdır ve mg dozlarla tedavi gören psöriyazis hastalarında gözlenmiştir. 12

10 Böbrek fonksiyonunda azalma ve tübüllerden atılımı olan başka ilaçlarla birlikte kullanım (örneğin zayıf organik asitleri) serum metotreksat konsantrasyonunu oldukça artırır. Metotreksat klirensi çok değişkendir ve yüksek dozlarda normalde azalır. Klirensin ortadan kalkması, metotreksat toksisitesinin başlıca nedeni olarak gösterilmiştir. Normal dokuda metotreksat toksisistesi, ilaca maruziyet süresinden çok elde edilen pik konsantrasyonuna bağlıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu veya üçüncü kompartmanların efüzyonu veya başka bir nedenle hastada eliminasyonun azaldığı gözlenirse serum Metotreksat yoğunluku uzun süre yüksek olur. Yüksek doz uygulandıktan sonra veya atılım azalırsa, toksisite ihtimali, metotreksatın plazma eliminasyonun son fazında kalsiyum folinat verilerek azaltılabilir. Böbreklerde metotreksat çözünürlüğü: yüksek doz tedavisinde ph'nın 7'den küçük olduğu durumlarda çökme ihtimali normalden daha fazladır. Yüksek doz metotreksat tedavisi sırasında böbrek toksisitesinden korunmak için, idrarın hiperhidratasyonu ve alkalinizasyonu önerilir. Metotreksat toksisite riski altındaki hastaları tespit etmek ve kalsiyum folinat dozunu ayarlayabilmek için serum metotreksat konsantrasyonunun farmakokinetik kontrolü yararlı olabilir. Serum metotreksat düzeylerini kontrol etme yöntemi ve metotreksat toksisite riskini azaltmak için kalsiyum folinat dozunun ayarlanması "Doz ve Kullanım Şekli" bölümünde verilmiştir Preklinik emniyet verileri Yok. 6. FARMASÖTĐK BĐLGĐLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Mikrokristal selüloz PH mg Patates nişastası mg Magnezyum stearat mg Kolloidal silikon dioksit mg Laktoz (DCL11) monohidrat mg*) *) Metotreksat disodyum miktarı laktozda düzeltilecektir Üretimdeki temel proseslerin tanımı Karıştırma Eleme Tablet basımı 6.3. Bitmiş ürün spesifikasyonları 13

11 Testler Spesifikasyonlar Yöntem Görünüm Ortalama ağırlık 100 mg ± %5 Sarı renkli, düz, çentikli, 6.5 mm çapında tabletler, bir yüzünde MTX 2½ yazılıdır, öteki yüzünde PCH yazılıdır. Ezilmeye karşı direnç 5-8 kp Dağılım En fazla 15 dakika EP Đçerik tekdüzeliği Metotreksatın tanınması Sodyumun tanınması EP ye uygun A) UV spektrum - uygun B) IR spektrum - uygun C) HPLC alıkonma süresi - uygun Alev kırmızısı renkli. ph EP Çözünme Metotreksat miktarı UV spektrometresi ile 45 dakikada saptanan en %75 inden (=Q) az değil. Etikette belirtilen metotreksatmiktarının % i, kuru madde için hesaplanarak. EP 2.9 Đlgili safsızlıklar Herhangi bir ilgili bileşik: %1 Toplam: %2 Mikrobiyal saflık (test edilirse) -Toplam canlı sayımı gram başına; Aeorobik bakteri 10³ CFU/g ve Mantar 10² CFU/g - E. coli yoktur (1 g). EP EP EP Raf ömrü Emthexate, uygun koşullar altında saklandığında (aşağıya bakınız) ambalaj üzerinde belirtilen son kullanma tarihine kadar kullanılabilir. Emthexate 2,5 mg tabletlerin raf ömrü şişe ambalajı içerisinde saklandığında 36 aydır. 14

12 6.5. Özel muhafaza şartları Oda sıcaklığında (15-25 C) ışıktan korunarak saklanmalıdır Ambalajın türü ve yapısı Emthexate 2,5 mg, 100 tabletlik plastik şişede ambalajlanmıştır Kullanma Talimatı Yok. 7. REÇETELĐ / REÇETESĐZ SATIŞ ŞEKLĐ Reçete ile satılır. 8. RUHSAT SAHĐBĐNĐN ADI, ADRESĐ, TEL - FAX NO AD: MED-ĐLAÇ San. ve Tic. AŞ. ADRES: Bankalar Cad. Bozkurt Han 19/ Karaköy/Đstanbul TEL: FAX: RUHSAT TARĐHĐ ve NO tarih ve 116/90 no. 10. ÜRETĐCĐ Adı, Adresi, Tel - Fax No Teva Pharmaceutical Industries adına Pharmachemie BV Swensweg 5, PO Box RN Haarlem, Hollanda Tel: Fax: