Romatoid Artrit. I. Epidemiyoloji ve Patogenez. Gülay KINIKLI

Transkript

1 124 Romatoid Artrit Gülay KINIKLI Romatoid artrit (RA), en sık rastlanan sistemik otoimmün, simetrik olarak eklemlerde artrite yol açan, kronik inflamatuar bir hastalıktır. Tedavi edilmezse eklemlerde hasar, şekil bozukluğu ve sakatlığa neden olur. I. Epidemiyoloji ve Patogenez Romatoid artrit dünyada yaygın olarak görülür. Prevalansı etnik gruplarda farklılık göstermesine rağmen % 1-2 olup, bu oran 70 yaşlarındaki kadınlarda %5 e kadar yükselir. Kadınlarda, erkeklere göre 2,5 kat daha sık görülür. Hastalık herhangi bir yaşta başlayabilir ancak başlama yaşı 4-5. dekatlarda pik yapar. Hastalığın gelişmesine etki eden bazı faktörler belirlenmiştir. Bunlar; genetik faktörler, cinsiyet,sigara içmek, bakteriler ve virüsler olarak gruplandırılabilir. Romatoid artritli hastaların birinci derece akrabalarında RA gelişme riski 1,5 kat artmıştır. Tek yumurta ikizlerinde beraberce RA görülme sıklığı %12-15 iken, çift yumurta ikizlerinde bu oran %3,5 dur. RA için en güçlü genetik risk MHC allelleri ile taşınmaktadır. HLA-DR1 ve DR4 allellerinin varlığı ile RA prevalansı artar. HLA DR nin beta zincirinin üçüncü yüksek derecede değişken bölgesindeki aminoasitlerin diziliminin glutaminlösin-arjinin-alanin-alanin (QKRAA) şeklinde olmasına Ortak Epitop (Shared Epitope) denir. Ortak Epitop un hastada bulunması hem hastalığın riskini arttırır hem de ağır seyretmesine neden olur. RA da Ortak Epitop ların etkisi farklı modellerle açıklanmaktadır; Hem mikrobiyal patojenler hem de self antijenlerden kaynaklanan artritojenik peptitlerin varlığı, Timusta otoreaktif T hücrelerinin pozitif ve negatif seleksiyonu, Regülatuar T hücrelerinin (Treg) uygun olmayan sayısı, Mikrobial patojenlerle Ortak Epitop arasındaki moleküler benzerliğe bağlı olarak T hücrelerin hedefinin değişmesi ile açıklanmaya çalışılmaktadır. HLA dışı genetik polimorfizmlerin de RA için risk oluşturduğu bildirilmektedir. Bu konu ile ilgili yeni genler keşfedilmiştir. Örneğin; hücre içi protein tirozin fosfatazın (N22; PTPN22) fonksiyonel olarak farklı tipi olan R620W yeni saptanmış bir gendir. Bu geni heterozigot olarak taşıyanlarda RA gelişme riski 2 kat, homozigot olarak taşıyanlarda ise 4 kat artmaktadır. Bu genin ürünü olan hücre içi tirozin fosfataz, T hücre aktivitesini negatif olarak düzenler. R620W alleli ile T hücre reseptörünün sinyal eşiğini değiştiren enzim aktivitesi artar ve bu durum timusta negatif seleksiyonu etkiler. PTPN22 R620W (Arjinin/Triptofan değişikliği) polimorfizminin timusta seleksiyonun başlangıcını etkilediği, bunun sonucunda otoreaktif T hücrelerinde artış olduğu bildirilmektedir. Genetik olmayan risk faktörleri içinde cinsiyet önemlidir. Kadınlarda, erkeklere göre 2-3 kat daha fazla olarak RA gelişir. Bu durum progesteron ve östrojenin etkisi ile açıklanmaya çalışılmaktadır. Östrojen, B hücrelerinin apopitozunu azaltarak, otoreaktif klonların oluşumuna müsaade eder. Hormonlar, T hücre tiplerinin dengesini de etkiler. Örneğin, hayvan modellerinde östrojen kullanımı,th1 yanıtını baskılar. Gebelik sırasında, %75 kadında RA spontan remisyona girer. Plasentadan, daha gebeliğin çok erken dönemlerinde TGF-β, IL-10 ve alfa feto protein gibi solubl faktörler salgılanır ve RA nın remisyona girmesine bu faktörlerin de katkısı olur. Bir başka teori de gebelikte immün yanıtın, RA dakinin aksine TH2 yanıtı tarafına doğru değişmesidir. Plasentadan kortikotropin salgılatan hormon salınır ve fetusun adrenal hücrelerinden direkt olarak dehidroepiandrosteron salınmasını uyarır. Dehidroepiandrosteron plasental östrojenin sentezi için gerekli bir maddedir. Östrojen ve progesteron TH1 yanıtını baskılar, TH2 yanıtını uyarırlar. Oral kontraseptif ilaçlar RA gelişme riskini azaltır ve hastalığın ciddi seyretmesini engeller. Sigara içmek, Ortak Epitop varlığında RA lı hastalarda Anti-CCP (sitrülinlenmiş peptit antikoru) oluşumunu artırır. Muhtemelen sigara ile hava yolunda inflamasyon gelişmesi ve doğal immün yanıtın aktive olması ile peptidlerin sitrulinasyonu uyarılmaktadır. Ortak Epitop taşıyıcıları, genetik olarak immün hiperreaktivite özelliğine sahiptirler. Bu kişilerin sitrüline olmuş peptidlere kronik maruz kalması sonucunda da Anti-CCP antikoru sentezlenmektedir.

2 125 Bazı enfeksiyon ajanlarının, RA yı başlatan primer faktörler arasında olabileceği düşünülmüş olmasına rağmen spesifik etyolojik ajan saptanamamıştır. RA de eklemlerde mikrobiyal ajanların sahip olduğu peptidoglikanlar vardır ancak bu moleküller, aktif enfeksiyon bulunmasa da eklemlerde yer alır. Bakteriyel peptidoglikanlar, prokaryotik DNA lara benzer ve Toll-like reseptörleri aktive edebilirler ve sinovial doğal immün yanıtı uyarabilirler. Spesifik olmayan bakteriyel ürünler, sinovit gelişmesinde rolü bulunan sitokin ağının ve kazanılmış otoimmün yanıtın aktive olmasına neden olurlar. Virüsler, RA de olası etyolojik faktörler arasında yer alır. EBV ile RA arasında bir bağlantı olduğundan şüphelenilmiştir. Örneğin EBV; B lenfositlerini poliklonal olarak aktive eder ve romatoid faktör (RF) yapımını artırır. RA lı hastalarda EBV yükü artmıştır ve sinoviyumlarında viral RNA gösterilebilir. EBV ye ait bazı viral proteinler Ortak Epitop daki gibi QKRAA dizimi gösterirler. Bazı viral proteinler de,moleküler taklit ile otoimmün yanıtı başlatabilirler. Parvovirüs B19 dan da RA da etyolojik ajan olarak şüphelenilmiştir. B19 DNA sı RA lı hastaların ekleminde, sağlıklılarınkine göre daha sık olarak gösterilmiştir. B19; enfekte olmuş fibroblast benzeri sinoviyositlerin invaziv olan bölümünde artışa neden olur. II. Histopatolojik Değişiklikler RA de kıkırdak altındaki kemik ve eklem boşluğunu döşeyen sinoviyum etkilenir. Normal bir sinoviyumda, bir veya üç tabaka hücreden oluşan ve bazal membranı bulunmayan intima tabakası vardır. İntimal bölge, makrofaj ve fibroblast benzeri hücreler olmak üzere 2 önemli hücre tipi içerir. İntima tabakasının alt kısmı genellikle asellüler olup, damar, yağ hücreleri ve fibroblast bulundurur. Hastalığın erken evresinde artroskopi ile dokuda ödem, damarlarda proliferasyon ve yeni damar oluşumu (angiogenezis) görülür. Sinovial bölgede de hiperplazi gelişmeye başlar. Kronik evreye geçildikçe sinovial hücre sırası artar,bazan 10 sıra olabilir.artan hücreler hem tip A (makrofaj benzeri) hem tip B (fibroblast benzeri) sinoviositlerdir. CD4+T lenfositler, B lenfositler, makrofajlar ve plazma hücrelerinin sinoviyumu infiltre ettiği görülür. Makrofajların sınıf II MHC ekspresyonları artmıştır (Aktif antijen sunan hücreler halindedirler). RA da sinoviyum hipertrofisi gelişir, özellikle lokal olarak kemik ile kıkırdak arasına doğru ilerler, bu duruma pannus denir ve kemik erozyonlarına neden olur. Pannustaki hücreler, matriks metalloproteinazlar adı verilen, yıkıcı enzimlerin mrna larını eksprese etmektedirler. B lenfositleri, hem antijen sunumu yaparak hem de otoantikorlar sentezleyerek RA patogenezine önemli katkı sağlarlar. RA da sinovial sıvıyı infiltre eden otoreaktif TH1hücrelerinin spesifik aktivasyonu ile otoimmün yanıt ortaya çıkar. Aktive olmuş T hücreleri, lenfokinler salgılayarak, lökosit ve makrofajların da ekleme gelmeleri ile beraberce inflamasyonu başlatırlar ve kıkırdakta, eklemde hasara neden olurlar.romatoid faktör,igg nin Fc parçasına karşı, T hücrelerine bağımlı bir B hücre yanıtı olarak sentezlenen IgM tipinde bir anti-igg antikorudur. IgM-IgG immünkompleksleri doku hasarına neden olurlar. Proinflamatuvar sitokinler,ra nın patogenezinde anahtar rol oynarlar.tnf-α ve IL-1β çok önemlidir. Her ikisi de sinoviyal makrofajlardan salınır ve sinoviyal hücrelerin proliferasyonunu, endotelde adhezyon moleküllerinin ekspresyonunu ve kollajen yapımını uyarır. IL-1 in kontrol ettiği proinflamatuar sitokinlerin RA lı sinoviyumda arttığı gösterilmiştir. Bu proinflamatuar sitokinler kemik ve kıkırdakta hasar oluşmasına neden olurlar. (Şekil-1 de normal eklem ve RA lı eklemdeki değişiklikler şematize edilmiştir.)

3 126 Normal Eklem Kas Kıkırdak Tendon Kemik Sinovyum Sinovyum Kemik Romatoid Artritlli Eklem Kemik kaybı/erozyon Kıkırdak kaybı Kemik kaybı (yaygın) İltihaplı snovyum Şiş eklem kapsülü Şekil 1: Normal eklem ve RA lı eklemdeki değişiklikler (

4 127 Makrofajlar ve fibroblastlar,romatoid sinoviyumdaki sitokinlerin esas kaynağıdırlar. Bu hücreler; IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-18, IL-32, TNF-alfa, GM-CSF ve çeşitli kemokinleri salgılarlar. Bu sitokinler parakrin ve otokrin etki ile sinoviyumda inflamasyonu artırırlar. İntimal bölgede bulunan makrofaj ve fibroblastlar, salgıladıkları mediyatörlerle komşu hücreleri de etkilerler. Bu tabakadaki hücreler, RA da antisitokin tedavilerde esas hedefi oluştururlar. Sinoviyal intimadaki makrofajlar ve fibroblastlar, IL-10, TGF-beta, Soluble TNF-alfa reseptörleri, reseptör antagonistleri (IL-1Ra), IL-18 gibi baskılayıcı sitokinleri de salgılarlar ancak bu sitokinlerin düzeyleri inflamasyonu baskılayacak seviyelerin altında kalmaktadır. Romatoid artritli hastalarda, T hücre repertuvarı ile ilgili değişiklikler,klonal T hücre topluluklarının bulunmasıdır. Klonal T hücre topluluklarının oluşması, T hücre Ortak Epitop reseptöründe repertuvar daralmasına neden olur. Bu durum,dolaşımdaki CD4+ T hücrelerinin T hücre reseptörlerinin beta zincirinin dizilimindeki farklılıkda azalma ile sonuçlanır. T hücre klonları; T hücrelerinin antijen spesifik uyarılarına yol açarlar. Bu klonların anormal bulguları, CD28 ekspresyonu olmadan, kostimulasyon gerekmeden lenfokinlerin salgılanmasına ve otoreaktif yanıtın oluşmasına neden olur. Uyarılmanın bulunmadığı koşullarda, normal kişilerdeki CD4+ T hücre repertuvarının her TCR-β zinciri farklıdır. Bazan dokuyu infiltre eden lenfositler, germinal merkeze benzer şekilde folliküller oluşturur. Romatoid sinoviyumundaki bu follikül oluşumları, antijen kaynaklı yanıt olduğunu düşündürmektedir. RA lı hastalardaki T hücreleri ile ilgili diğer bir değişiklik, CD4+ T hücrelerinde CD40L ekspresyonunun normallere göre daha fazla olmasıdır. CD40L, CD40 için, glikoprotein reseptörüdür ve TNF reseptör ailesindendir. CD40L; B hücreleri, damar endotel hücreleri, monosit, makrofaj, dendritik hücrelerin yüzeyinde belirginleşirler. CD40 ın, CD4+ T hücre yüzeyindeki CD40L a bağlanması, T hücre aracılı humoral immün yanıtın başlaması için sinyal oluşturur. CD40L taşıyan T hücreleri, sinovial sıvıyı infiltre etmiş olan ve CD40 taşıyan fibroblastlarla etkileştiğinde, fibroblastlar çoğalır, diğer inflamatuar hücreler buraya gelir ve TNF-α sentezlerler. Ek olarak dendritik hücrelerden IL-2 salınmasıyla,th1 yanıtı başlar. TH1 yanıtı oluşması için CD40-CD40L etkileşmesi gereklidir. RA de bu etkileşim anahtar rol oynar. Hastalık başladıktan 5-12 yıl sonra bile CD40L ekspresyonunun arttığı saptanmıştır. Bu durum, T hücre aktivasyonunun şiddetlenmesi ve uzamasına neden olur. III. Klinik Bulgular Hastaların eklem yakınmaları, detaylı olarak sorgulanmalıdır. Eklem yakınmalarının sinsi mi, akut mu başladığı, tutulan eklemler, yakınmaların gün içindeki değişimlerine dikkat edilmelidir. RA, sistemik bir hastalıktır ve hastalarda eklem yakınmalarının yanısıra, subfebril ateş, halsizlik, kilo kaybı da bulunabilir. Genellikle eklem ağrısı ve eklemlerde şişlik, haftalar, aylar içinde ortaya çıkar. Zaman içinde kendini geçici olarak sınırlayabilen mono veya poliartrit ataklarının haftalar aylar içinde seyir göstermesi daha sık gözlemlenir. Hastaların çok az bir kısmı, aniden ve poliartiküler başlangıç tarif eder. Kliniğin bu sunum şekli palindromik romatizma ile karışır. Palindromik romatizmalı hastaların %50 sinde RA gelişir. Nadiren RA, enfeksiyöz veya kristal artropatilere benzer şekilde monoartrit gibi ortaya çıkabilir. Romatoid artrit genellikle diartrodial eklemlerin inflamatuvar artritidir. Hastalığın erken döneminde; el bilekleri, metakarpofalengeal ve metatarsofalengeal, proksimal interfalengeal eklemleri, en sık etkilenen eklemlerdir.hastalığın seyri sırasında,dirsek,diz, ayak bileği ve omuz eklemleri de olaya katılır. Temporomandibuler, sternoklavikuler eklemler ve atlantooksipital eklem dışında servikal intervertebral eklemler nadiren etkilenir. Parmaklarda distal interfalengeal eklemler genellikle hastalıktan korunur. Eklem tutulumları klasik olarak simetriktir. Sabah katılığı 1 saatten daha uzun sürer. Hastalığın daha geç dönemlerinde ense ağrısı ve boyunda sabah katılığı da olur. C2 vertebranın odontoid çıkıntısının stabilizasyonunu sağlayan C1 vertebranın transvers ligamanının tenosinoviti bu yakınmaların nedenidir. Romatoid artrit sınıflaması için birçok kriterler ortaya atılmıştır. Günümüzde klinik çalışmalarda en sık kullanılanı gözden geçirilmiş 1987 ARA (American Rheumatism Association) kriterleridir (Tablo-1 de RA için 1987 gözden geçirilmiş ARA sınıflaması kriterleri görülmektedir) ARA kriterlerinin duyarlığı %91-94, özgüllüğü %89 dur.

5 128 Tablo 1. RA için 1987 Gözden Geçirilmiş ARA Sınıflama Kriterleri En az 6 hafta sürmesi gereklidir 1-Sabah katılığı 2-İki veya daha fazla eklem bölgesinde artrit Eklem ve çevresinde, düzelmesi en az 1 saati bulan sabah katılığı En az 3 eklem bölgesinde doktor tarafından gözlemlenen eş zamanlı yumuşak doku şişliği veya sıvı (tek başına kemiksi genişleme değil) Olası 14 bölge sağ ve sol proksimal interfalengeal,metakarpofalengeal,el bileği,dirsek,diz,ayak bileği ve metatarsofalengeal eklemlerdir. 3-El eklemlerinin artriti 4-Simetrik artrit 5-Romatoid nodüller 6- romatoid faktör 7-Radyografik değişiklikler El bileği,mkf,pif eklemlerden en az bir tanesinin şişliği Vücudun her iki tarafında,2.maddede açıklanan aynı eklem bölgelerinin eş zamanlı tutulumu.(mutlak simetri olmadan PIF,MKF ve MTF eklemlerin tutulumu kabul edilebilir.) Doktor tarafından gözlemlenen, kemik çıkıntılar üzerinde veya ekstensör yüzlerde veya eklem komşuluğundaki bölgelerde subkutan nodüllerdir. Normal kontrollerde %5 in üzerinde pozitiflik bildiren herhangibir metodla anormal serum romatoid faktör düzeyinin gözlenmesi P-A el ve el bileği grafilerinde RA için tipik radyografik değişikliklerin bulunması.bu radyografik değişiklikler;tutulan ekleme lokalize veya tutulan ekleme yakın erozyonlar veya bant osteoporozudur. (tek başına osteoartritik değişiklikler kabul edilmez) RA için bu 7 kriterden en az 4 tanesi karşılanmalıdır.1-4.maddelerin 6 haftadan beri devam etmesi gerekmektedir.iki klinik tanılı hastalar dışlanmaz.klasik,kesin veya olası RA gibi tanımlamalar yapılmaz. Romatoid artrit düşünülen hastalarda Anti-CCP antikorlarının test edilmesi yaygın olarak kullanılmaktadır. Gözden Geçirilmiş 1987 ARA Kriterlerine anti-ccp düzeylerinin eklenmesinin bu kriterlerin sensitivitesini arttırdığı görüşü vardır yılında ACR/EULAR ın ortak çalışması ile RA için yeni sınıflama kriterleri belirlenmiştir, özellikle erken RA olgularının tanınmasında duyarlılığın arttırılması hedeflenmiştir (31). Eklem Bulguları RA de fizik muayenede eklem bulguları en sık rastlanan anormal bulgulardır. Eklemlerde simetrik olarak şişlik ve hassasiyet saptanır (Şekil 2; Romatoid artritli bir hastanın el görünümü). Şekil 2. RA li bir hastanın el görünümü (A.Ü.T.F. İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Arşivinden)

6 129 Aktif ve pasif hareketler sırasında eklemlerin hareket açıklığının belirlenmesi gerekir. PIP eklemlerdeki fuziform şişlik, hastalığın erken döneminde görülen bulgularından birisidir. Eklemlerde şekil bozukluğu daha geç dönemlerde görülür. Parmakların ulnar deviasyonu, MKF eklemlerin subluksasyonu, ve PIP eklemlerin hiperekstansiyonu (kuğu boynu deformitesi) ya da hiperfleksiyonu (düğme iliği deformitesi) gibi deformiteler saptanabilir. (Şekil 3; RA lı bir hastanın el görünümü; romatoid nodüller, ulnar deviasyon ve kuğu boynu deformiteleri görülmektedir) Şekil 3. RA li bir hastanın el görünümü; Romatoid nodüller,ulnar deviasyon ve kuğu boynu deformiteleri görülmektedir. (A.Ü.T.F.İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Arşivinden) El bileği ve dirsek ekleminin ekstansiyon hareketlerinin kaybı, aktif sinovit sonucunda ileri derecede kıkırdak hasarı gelişmesine bağlıdır. El bileğinde komplikasyon olarak basınç artışına bağlı ulnar sinir ve median sinirlerde nöropati gelişebilir. Hastaların duyu ve motor sinir muayenelerinin de dikkatle yapılması gereklidir. Omuz ekleminin sinovitini, eklemin şişliğini tesbit etmek, eklemin derinde olması ve eklem kapsülünün çok genişleyememesi nedeniyle oldukçe güçtür. Ancak, rotator cuff da tam yırtık olursa,glenohumoral eklemdeki efüzyon, subakromial alana geçerse, şişlik görülebilir. Omuz ekleminin ağrılı sinoviti hızlı ve yoğun olarak tedavi edilmelidir çünkü eklem kapsülünün kontraktürüne bağlı olarak hareketler sınırlanır. RA da kalça eklemi tutulumu hastaların %20 sinde görülür. Omuz eklemi gibi derinde olduğundan, fizik muayenede kalça ekleminin inspeksiyonu ve palpasyonu çok zordur. Erken dönemde kalça tutulumu sıklıkla asemptomatiktir. Ancak kalça,aşağı bel bölgesi ve aynı taraftaki diz ekleminde ağrıya neden olabilir. Diz ekleminin etkilenmesi, eklemde şişlik ile kendini gösterir. Fazla miktardaki diz efüzyonu, Baker kisti oluşturur, eklemin arka tarafından herniye olabilir (Şekil 4; RA li bir hastanın herniye Baker kisti görünümü). Klinik olarak derin ven trombozu ile karışabilir, ultrasonografik değerlendirme ayırdettiricidir. Şekil 4. RA lı bir hastanın herniye olmuş Baker kisti görünümü (A.Ü.T.F.İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Arşivinden) Ayak bileğinde tibiotalar eklemin inflamasyonu gelişebilir. Tibiotalar eklemin sinovitinin erken döneminde inversiyon ve eversiyon hareketlerinin açıklıkları genellikle iyidir. Geç dönemlerde,ayak bileğindeki sinoviyal hipertrofi tarsal tünele bası yaparak nöropatiye yol açar. Posterior tibialis tendonunda Frank rüptürü olduğunda topukta valgus deformitesi ve kronik ağrı olur. Erken dönemde fizik muayenede MTF eklemlerde hassasaiyet,ayağın ön tarafında şişlik saptanır. Geç dönemde ise MTF eklemlerin dorsal sublüksasyonu ve çekiç parmak deformitesi gelişir.

7 130 C2 vertebranın odontoid çıkıntısını sabitleyen C1 vertebranın transvers ligamanının tenosinovitine bağlı olarak ensede katılık oluşur.inflamasyonun devam etmesi, odontoid çıkıntıda erozyon, transvers ligamanda rüptür ve servikal miyelopati gelişmesine neden olur. RA, 60 yaşından sonra ortaya çıkarsa geç başlangıçlı RA dan (GBRA) söz edilir. GBRA; klasik seyirli RA den bazı farklılıklar taşır ayrıca bu yaş grubundaki hastaların ek sağlık sorunları da vardır, bu nedenlerle bu hastalara tedavi kararı vermek zorlaşmıştır. GBRA de kadın ve erkek hastaların oranı birbirine yakındır. Klasik RA daki kadın hastaların sıklığı bu grupta kaybolmuştur. GBRA de hastalık çoğunlukla oligoartiküler olup akut başlangıç daha sık görülür. Omuzlar gibi büyük ve proksimal eklemler daha sık etkilendiğinden polimiyalji romatika ile karışabilşir. GBRA de halsizlik, bitkinlik, kilo kaybı akut faz yanıtlarında artış, klasik RA ya göre daha belirgin olmaktadır. GBRA de RF daha fazla sıklıkta negatif olmaktadır ve bu grup hastalarda, eklem hasarının daha ciddi ve fonksiyonel kısıtlılığın daha fazla olması beklenir. GBRA ile polimiyalji romatika arasında ayırıcı tanı yapmak zor olabilir. Sinovitin eşlik ettiği PMR hastalarını GBRA dan ayırmak çok zordur. Omuz ekleminin ultrasonografi ve MR ile incelenmesi yardımcı olabilir. Ancak PMR da %6-60 oranında sinovit bulunabilir. Sitidin deaminaz düzeyinin RA de hem serumda hem sinoviyal sıvıda yüksek saptanması, periferik kanda CD8+ hücrelerin artması, laminin B2 proteine karşı antikorların ve Anti-CCP nin pozitifliği tanıyı GBRA lehine yaklaştırabilir. Bu bulguların yanısıra, düşük doz kortikosteroide yanıt PMR da çok iyi olduğu halde, GBRA de düşük doz kortikosteroide yanıt çok iyi olmaz. Eklem Dışı Bulgular RA li hastaların %50 sinde hastalık süresince herhangi bir zamanda, eklem dışı bulgular ortaya çıkabilir (Tablo 2 de RA nın sistemik tutulumu görülmektedir). Tablo 2. Romatoid artritte sistemlerin tutulumu Deri Romatoid nodüller (%25-50) Hematolojik Normokrom normositer anemi (%25-30), Trombositoz, Trombositopeni (<%5), lenfadenopati Felty sendromu Karaciğer Akciğer Kalp Nötropeni, büyük granüllü lenfositler, trombositopeni ile beraber splenomegali Transaminazlarda spesifik olmayan artış Plevrada kalınlaşma, plevral efüzyon, pulmoner nodüller, difüz interstisyel akciğer hastalığı, bronşiolitis obliterans, Caplan sendromu, Krikoaritenoid eklem artriti (pulmoner arterit, pulmoner hipertansiyon, büzülmüş akciğer<%5) Perikardit, valvulit <%5, hızlanmış ateroskleroz Göz Keratokonjunktivit sikka (%10-15), episklerit, sklerit, üveit <%5, ülseratif keratit <%5 Nörolojik Periferik tuzak nöropati, servikal subluksasyona bağlı servikal miyelopati Kas Kas atrofisi, infalmatuar miyozit <%5 Böbrek Membranöz glomerulunefrit, reaktif amiloid Damar Küçük damar vasküliti, sistemik vaskülit <%5

8 131 Şekil 5. RA lı bir hastanın dirseğindeki romatoid nodülün görünümü (A.Ü.T.F.İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Arşivinden) Şekil 6. RA lı bir hastanın pulmoner parankiminde yerleşmiş ve kaviteleşmiş romatoid nodülü (A.Ü.T.F.İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Arşivinden) RA da nöropati, tuzak nöropati şeklinde veya vazonervorumların vaskülitine ve ilaçlara bağlı olarak gelişebilir. Tuzak nöropatilerde ağrı ve parestezi geceleri daha belirgindir. RA da vaskülite eşlik eden nörolojik bulgu mononöropatidir. Atlantoaksiyel sublüksasyon, servikal miyelopatiye yol açabilir. Periferik nöropati dışında, nadir de olsa serebral vaskülit, amiloidoz ve romatoid nodüllere bağlı, inme, nöbet, kanama, ensefalopati ve menenjit görülebilir. RA ya bağlı böbrek tutulumu çok nadir gelişir. Böbrekler genellikle kullanılan ilaçlara bağlı olarak ve sekonder amiloidoz gelişmesi sonucunda etkilenirler. RA li hastalara yapılan böbrek biyopsileri değerlendirildiğinde; olguların %36 sında mezengial glomerulonefrit, %30 unda da amiloidoz saptanmıştır. RA lı hastalarda en sık görülen göz bulgusu kertatokonjunktivit sikkadır. Episklerit, sklerit,keratolizis ile birlikte kornea incelmesi, korneada opasiteler, iridosiklit RA nın diğer göz bulgularıdır. Keratokonjunktivit sikka genellikle RF pozitif hastalarda görülür. Episklerit de hastalık aktivitesiyle paralel olarak gelişir. Kullanılan bazı ilaçlar da gözü etkileyebilir. Kortikosteroidler glokom ve katarakt, hidroksiklorokin ve klorokin de keratopati ve retinopatiye yol açabilir. RA lı hastalarda inflamasyona bağlı olarak kemik rezorbsiyonu artmıştır. Ayrıca kortikosteroidler de osteoporoza yol açarlar. Romatoid artritli hastalarda fonksiyonel kısıtlamalar olur. Tablo 3 de ARA nın saptadığı, romatoid artritli hastalardaki fonksiyonel evreleme görülmektedir. Tablo 3: ARA fonksiyonel sınıflandırma sistemi Evre 1: Günlük yasam aktivitelerinin tümünü yapabilir (kendine bakım, mesleki, meslek dışı) Evre 2: Günlük kendine bakim ve mesleki aktiviteleri tamamen yapabilir ancak meslek dışı aktiviteleri yapamaz. Evre 3: Günlük kendine bakım aktivitelerini yapabilir ancak mesleki ve meslek dışı aktiviteleriyapamaz. Evre 4: Günlük kendine bakım, mesleki ve meslek dışı aktiviteleri gerçekleştiremez.

9 132 IV. Laboratuvar Bulguları Rutin laboratuvar testleri, inflamasyonun şiddeti, sistemlerin tutulumu ve uygulanan tedavinin toksisitesinin saptanmasında çok önemlidirler. Hastaların metabolik durumları, tam kan sayımı ve akut faz yanıtları değerlendirilmelidir. RA lı hastalarda karaciğer ve böbrek fonksiyonları, serum elektrolit düzeyleri genellikle normal sınırlardadır. Karaciğer fonksiyonu bozuk saptanan hastalarda genellikle metotreksat, leflunomid gibi ilaçların toksisitesi, böbrek fonksiyon bozukluğu saptananlarda da çoğunlukla steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların yan etkileri akla gelmelidir. Hastaların serum protein elektroforezinde hipoalbüminemi ve poliklonal gammapati görülür, nadiren monoklonal gammopatiye rastlanabilir. Akut inflamasyon bulgusu olarak serum protein elektroforezinde alfa-1 ve alfa-2 fraksiyonlarında artış beklenir. Kronik inflamasyona bağlı normokrom normositer anemi, hastaların kullandığı bazı ilaçların yol açtığı gastrointestinal sistemden kronik kan kaybına bağlı demir eksikliği anemisi görülür. Felty sendromu bulunanlarda; lökopeni,nötropeni ve trombositopeni vardır. En sık kullanılan inflamasyon göstergesi eritrosit sedimantasyon hızı ve CRP düzeylerindeki artıştır. Tedavi ile seviyeleri değişir. Klinik ile uyumlu olduğunda; CRP ve ESH nın yüksek bulunması hastalığın aktif olduğunu düşündürür. İki tip otoantikor RA tanısında yardımcı olmaktadır. Bunlar romatoid faktör (RF) ve sitrülinlenmiş peptidlere karşı sentezlenen anti-ccp antikorudur. RF; IgG nin Fc parçacığına karşı sentezlenmiş, IgM, IgA, IgG yapısında olabilen otoantikordur. Hastaların %75-85 inde pozitif saptanır. Hastalığın ilk 6 ayı içinde hastaların yaklaşık %50 sinde, ilk 2 yıl içinde is %85 inde pozitif saptanır. RF nin düşük seviyelerde pozitifliği, bakteriyel endokardit, HCV enfeksiyonu, primer biliyer siroz, kriyoglobulinemi ve yaşlılığa bağlı olabileceğini düşündürür. Yüksek titrelerde RF pozitifliği RA lehinedir. RF titresi çok yüksek olan RA lı hastalarda, eklem bulgularının daha eroziv olacağı, romatoid nodül ve pulmoner tutulum gibi eklem dışı bulguların daha sık gelişeceğine işaret eder. RA tanısında RF ün snsitivitesi %66, spesifitesi %82 dir. Anti-CCP; proteinlerin sitrülinlenmiş rezidülerine karşı sentezlenmiş otoantikordur. Anti-CCP nin RA için sensitivitesi %70, spesifitesi ise %95 dir. RF negatif saptanan %35 RA lı hastada Anti-CCP pozitif bulunur. RF gibi, yüksek titrede anti-ccp nin bulunması, eroziv hastalık, fonksiyon kaybı ve eklem dışı bulguların gelişeceğini işaret eder. İlginç olarak RF ve Anti-CCP; daha eklem bulguları ortaya çıkmadan 10 yıl önce hastalarda pozitif saptanır. Bu bulgu, kişilerde RA gelişme riskinin saptanmasında yardım eder.küçük bir grup hasta ise seronegatiftir. RA lı hastaların %20-30 kadarında ANA pozitif saptanır.rf titresi yüksek bulunan ve ANA pozitif olan RA lı hastaların eklem dışı tutulumları sık gelişir. RA lı hastaların kompleman düzeyleri sistemik lupus eritematozuslu hastaların aksine, normal ya da akut faz yanıtı olarak artmıştır. RA lı hastaların sinoviyal sıvı analizlerinden elde edilen bulgular hastalık için spesifik değildir. Tanı sırasında septik artrit ve kristal artropatilerle ayırıcı tanının yapılmasında yardımcı olur. RA in seyri sırasında da septik artrit gelişebilir. RA lı sinovial sıvıda hücre sayısı genellikle 2000/mm 3 olup çoğu hücre nötrofildir. Septik artritteki hücre sayısı >50000/ mm3 dür ve sinoviyal sıvıda bakteri izole edilir.sinoviyal doku biyopsisi rutin olarak yapılmaz,ancak tüberkülozla ayırıcı tanı yapılması düşünüldüğünde sinoviyal biyopsi yapılabilir. Radyolojik Bulgular RA in tanısında radyolojik bulgular çok yardım edicidir. En erken radyolojik değişiklik; el ve ayaklarda küçük eklemlere komşu periartiküler osteopenidir. Bu bulgu spesifik olmayıp tanı koydurucu değildir. RA in en tipik radyolojik değişikliği, eklemlere komşu kemik erozyonları ve simetrik olarak eklem aralıklarında daralmadır. Bu değişiklikler,hastalığı iyi kontrol altına alınmadığı durumlarda 6-12 ay içinde gelişir. Erozyonlar tipik olarak eklemlerin kenarlarında hem medial hem lateral tarafta bulunur. Geç radyografik bulgular; eklemlerde sublüksasyon ve eklem çizgisinin kaybolmasıdır. RA li hastaların el ve el bileği ve ayak grafileri çekilmelidir. Hastalığın radyografik seyrini değerlendirmek için el ve ayak grafileri periyodik olarak tekrarlanmalıdır. RA in tanısında ve takibinde görüntüleme yöntemlerinin etkin kullanımı çok önemlidir. Konvansiyonel radyografi, hastalık aktivitesine ait geç bulguları görüntülemesine karşılık, MR görüntüleme ve kas iskelet sistemi ultrasonografisi eklemlerdeki erken

10 133 inflamasyon ve hasara bağlı değişiklikleri oldukça duyarlı olarak gösterebilmektedir. MRG ve Ultrasonografi yöntemi ile RA de erken dönemde sinoviyumdaki inflamasyonun derecesi ve hastalık aktivitesinin ölçümleri yapılabilmektedir.tedavi altındaki hastaların sinoviya, kemik iliği ödemi ve kemik erozyonlarındaki değişiklikler MRG ve US ile izlenebilmektedir. MRG de, yağ baskılanmalı ve T2 ağırlıklı görüntüler ile kemik iliği ödemi ve efüzyon görüntülenirken, kontrast madde sonrası görüntüler ile sinoviyal hipertrofi gibi inflamasyonlu hipervasküler dokular görülmektedir. Eklem çevresindeki kemik değişiklikleri de kontrast madde sonrası görüntülerde daha iyi değerlendirilebilmektedir (Tablo 4 de erken RA daki MRG bulguları özetlenmiştir). Ultrasonografi ve MR görüntüleme yöntemleri;eklemlere komşu erozyonları göstermede daha hassastır. Bu yöntemlerle tenosinovit gibi yumuşak doku inflamasyonu ve tendon rüptürünü de gösterirler ve MR ile kıkırdak hacmi ölçülebilir. Obez yapılı hastalarda erken RA da fizik muayene bulguları iyi değerlendirilemeyebilir. Bu hastalarda MR ile sinoviyal hipertrofi ve sinoviyal sıvı bulguları rahat değerlendirilir. Ultrasonografi ve MR görüntüleri,diz ekleminin arka tarafındaki rüptüre olmuş popliteal kistleri de gösterir. US nin invaziv olmayan bir teknik olması yanında maliyetinin düşüklüğ, aynı zamanda birçok bölgenin değerlendirilebilmesi, tendonların dinamik olarak gösterilebilmesi, girişimsel manevralarda iğne ucuna yön verdirtici özelliği, avantajlarıdır. Dopler US inceleme, özellikle yavaş kan akımlı dokular için uygundur, sinoviyumdaki kan akımı değişikliklerini inflamatuar aktivitenin derecesini gösterebilmektedir. Tablo 5 de erken RA daki US bulguları özetlenmiştir. Tablo 4: Erken RA de görülen patolojik bulguların MRG de görülen sinyal özellikleri Patolojik tablo T1-ağırlıklı Kontrast madde (KM) sonrası T!-ağırlıklı *STIR-sekansı Sinovit Hipointens sinoviyal membranda volüm artışı Sinoviyal membranda belirgin KM artışı Sinoviyal membranda hafif hiperintens sinyal Tenosinovit Kemik iliği ödemi Kemik erozyonu Tendon kılıfında hipointens,sıklıkla homojen kalınlaşma İlik bölgesinde hipointens alanlar Korteksde kayıp ile beraber hipointensi keskin sınırlı defekt Proliferatif tenosinovitte kalınlaşmış tendon kılıfının **KM tutması İlik bölgesinde sinyallerin KM ile silinmesi Pannusta yoğun KM tutluşu,eski lezyonlarda KM tutuluşunda azalma Tendon kılıfının hiperintens kalınlaşması İlik bölgesinde lekeli, kısmen yassı hiperintens lezyonlar Kemik erozyon bölgelerinde izointens veya hiperintens sinyal artışı *STIR;Short Tau inversiyon Recovery, **KM;kontrast madde Tablo 5: Erken RA de görülen patolojik bulguların US de görülen sinyal özellikleri Eklem efüzyonu Anekoik veya hipoekoik,sıkıştırılabilir,eklem aralığında homojen genişleme Sinovit Tenosinovit Kemik erozyonu Bursit Homojen,sıkıştırılamayan,sinoviyal proliferasyonu gösteren zayıf ekoların düzensiz kümelenmelerine bağlı ekojen eklem aralığı genişlemesi ve/veya sinoviyada homojen kalınlık artışı Longitüdinal ve transvers planlarda tendon kılıfında genişleme,tendon kılıfı içinde efüzyon (anekoik örnek),proliferatif sinovit (ekoik örnek) veya her iki durum (miks örnek) birlikte göörülmesi,proliferatif sinovite, doppler sinyallerinin eşlik etmesi. İki dikey düzlemde intra-artiküler kemik yüzeyinde devamsızlık ve erozyon içinde doppler sinyal artışı gösteren proliferatif,hipervasküler pannus dokusu. Heterojen (hipo veya hiperekojen) ekolu koleksiyon,sinoviyal bölgelerde belirgin doppler sinyalleri.

11 134 V. Ayırıcı Tanı Simetrik inflamatuar poliartrit nedenleri arasında RA, diğer sistemik bağ dokusu hastalıkları, psöriatik artrit, parvovirüs B19 ve HCV gibi viral artritler sayılır. Diğer bağ dokusu hastalıkları arasında SLE, sistemik skleroz, mikst bağ dokusu hastalığı ve Sjögren Sendromu; RA benzeri klinik tabloya yol açabilir. RF, diğer bağ dokusu hastalıklarının çoğunda, hatta Sjögren sendromunda yüksek titrelerde pozitif saptanabilir. Eroziv artrit oluşan bağ dokusu hastalıklarında RA nın eşlik ettiği overlap sendromlar düşünülmelidir. HCV nin neden olduğu poliartrit, sıklıkla kriyoglobulinemi ile beraberdir. Kriyoglobulin pozitifliği RF testlerinde reaktivite oluşmasına neden olur. RF pozitif ve RA benzeri klinik bulunan hastalarda HCV açısından risk faktörü ve HCV kanıtlarının araştırılması gerekir. Parvovirüs B19; RA ya benzeyen poliartrite neden olabilir ama eklemlerdeki inflamasyon bulguları daha zayıftır. Bu artrit, haftalar aylar içinde kendiliğinden geriler. IgM Parvovirüs B19 antikorunun bulunması tanıda yardımcı olur. Psöriatik artritin tanısında, çoğu kez deri lezyonları artrit bulgusundan önce ortaya çıktığı için tanıda yardım eder. Psöriatik artritte DIP eklemlerin sık tutulması ve simetrik tutulumun daha az görülmesi ayırıcı tanıda dikkat edilmesi gereken özelliklerdir. Ayırıcı tanıda dikkate alınması gereken diğer durum;malignitelerde görülen poliartraljidir. Bu hastalarda gerçek bir sinovit bulunmaz. VI. Prognoz Hastalık; aktivasyon ve remisyonlarla seyreder. Hastalığın alevlenmesine neden olan faktörler, emosyonel ve fiziksel streslerin yanısıra hava durumu ve bilhassa havanın neminin artması sayılabilir. Hastaların %15 inde ilk 1 yıl içinde hastalık sınırlanır. Hastaların %10 unda, ağır gidişli, ilerleyici eklem hasarı oluşur. Yaşam süresi ortalama 3-7 yıl kadar kısalır. Ölüm hızı artar ve bunun nedenleri; solunum yolları hastalıkları, enfeksiyonlar, gastrointestinal sisteme ait komplikasyonlar ve bizzat hastalığın kendisidir. RA lı hastalarda, kardiyovasküler hastalıklardan dolayı mortalite artışı vardır. Hastalarda ateroskleroz oluşumu hızlanmıştır. Hem aterosklerozda hem de RA de inflamasyon benzer şekilde seyreder. Tedavide kullanılan, kortikosteroidler ve siklosporin A gibi ilaçlar da ateroskleroz gelişimini hızlandırır. VII. Tedavi Eklem harabiyeti, fonksiyonel kayıp,iş gücü kaybı, mortalitede artış ve tedavi maliyetinin yüksek olması RA in tıbbi ve sosyoekonomik sonuçlarıdır. Tedavinin amaçları; ağrıyı gidermek, eklemlerdeki ve diğer bölgelerdeki inflamasyonu baskılamak, eklem hasarını durdurmak veya yavaşlatmak, hastaların fonksiyonel kapasitelerini iyi düzeyde tutmaktır. RA tedavisinde ACR tedavi akım şeması şu şekilde belirtilmiştir; Romatoid artrit tanısının erken konması durumunda hemen DMARD (Disease-modifying antirheumatics drugs ) tedavisi düzenlenmelidir. Düzenli olarak hastalık aktivitesi izlenerek tedaviye yanıt değerlendirilmelidir. Yeterli yanıt alındığında tedaviye devam edilmelidir. Tedaviye yetersiz yanıt alındığında ilk başlanan DMARD a metotreksat eklenmelidir ve hastalık aktivitesi izlenmelidir. Metotreksata da yetersiz yanıt alındığında tedaviye DMARD kombinasyonu eklenmeli ya da biyolojik ajanlara geçilmelidir. Biyolojik ajanlar, tedaviye alınan yanıta göre bir ya da birden fazla sentetik DMARD ile kombine olarak uygulanabilir (Tablo-6). RA de DMARD tedavilerinin,eklem hasarını önlediği bilinmektedir. İnflamatuar artritte erken dönemde tanı koyma zorluğu ve kendiliğinden remisyona girebilecek hastaların da olabileceği düşüncesi, bu hastalara en etkin tedavinin yapılacağı Fırsat Penceresi diye belirtilen sürenin geçirilmesine neden olur. Erken tedavi yaklaşımı ve erken dönemde hastalığın seyrinin tahmin edilmesi ile RA lı hastalara yaklaşım stratejilerinde değişiklikler olmuştur. Erken RA lı hastalarda agresif tedavilerin remisyon sağlamada etkili olduğu ve bu hastalarda DMARD tedavisine küçük doz kortikosteroid eklenmesinin uzun süre içinde radyolojik ilerlemeyi yavaşlattığı ve remisyon oranlarını artırdığı bildirilmektedir.

12 135 Tablo 6: RA tedavisinde ACR tedavi akım şeması ( ACR: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum 46: , 2002.) NSAİİ Methotrexate Tek ajan; Sulfasalazine, Hidroksiklorokin, Etanercept, Infliximab, Leflunomide, Parenteral altın, Anakinra Kombinasyon tedavisi: (1) Methotrexate ve etanercept veya Infliximab veya (2) Methotrexate,Sulfasalazine ve Hidroksiklorokin veya (3) Methotrexate ve Leflunomide veya İlave tedavi: Kortikosteroidler (oral veya eklem içi) İmmün sistemi baskılayan İlaçlar: Azathiopürin, Cyclosporin Ağrının giderilmesi ile ilgili araştırmalar; erken DMARD (Disease - modifying antirheumatics drugs) tedavisi alan hastalarda ilk 1 yılda ağrıda anlamlı bir azalma olduğunu göstermiştir. Romatoid artrit tedavisinde kullanılan DMARD grubu ilaçlar Tablo 7 de belirtildiği şekilde sınıflandırılır: Tablo 7: DMARD grubu ilaçların sınıflaması Sentetik DMARD lar Metotreksat, Leflunomide, Hidroksiklorokin, Sulfasalazine Altın tuzları, Cyclosporin A, Azathiopürin,Takrolimus Anti-TNF ler; İnfliksimab, Etanercept, Adalimumab B hücreyi hedefleyen tedaviler; Rituksimab (Anti-CD20 MoAb) T hücresini hedefleyen tedaviler; Abatesept (CTLA-4 FÜZYON PROTEİNİ) IL-6 reseptörünü hedef alan tedaviler; Tocilizumab RA lı hastaların tedavisinde kullanılan ilaçların takibinde dikkat edilmesi gerekenler Tablo-8 de özetlenmiştir.

13 136 Tablo 8: RA lı hastaların tedavisinde kullanılan ilaçların takibinde dikkat edilmesi gerekenler İLAÇLAR Toksik etkileri Başlangıç takip* Başlangıç Semptomlar Laboratuvar Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAİİ:steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar) Salisilatlar Gastrointestinal ülser ve kanama Hemogram, karaciğer fonksiyon testi (KCFT), kreatinin Mide ağrısı,katran rengi gayta,ödem, karın ağrısı, bulantı kusma, hızlı solunum Hemogram,KCFT Hemogram, Kreatinin, İlk 6 ay süresince her ay KCFT değerlendirilir; -ALT ve AST de hafif artış olursa (<2 kat olduğunda); 2 hafta Leflunomide Diyare, alopezi, raş, baş ağrısı, immünsüpresyon ve enfeksiyon riski. Riskli hastalarda Hepatitis B and C serolojisi, hemogram, kreatinin ve KCFT Diyare,alopezi,karaciğer, safrakesi ve böbrek hastalığı, menstruasyonda gecikme, teratojenik etki. sonra tekrar ALT ve AST ye bakılır. -ALT ve AST orta derecede artarsa (>2<3kat);doz azaltılır ve 2 hafta sonra tekrar AST ve ALT ye bakılır. ->3 kat artış olur veya artmaya devam ederse,ilaç kesilir. Kolestiramin ile ilacın vücuttan atılması sağlanır. Son aylarda MTX alıyorsa,kc. biyopsisi gerekir. Etanersept Tanınmıyor Enfeksiyon riski artar Akut ve kronik Enfeksiyonlar Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon izlenmeli İnfliximab + methotrexate Tanınmıyor Enfeksiyon riski artar Akut ve kronik Enfeksiyonlar Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon izlenmeli *Ek olarak Metotreksat a bakın Görme Hydroxychloroquine Makulada hasar 40 yaşın üzerinde,ilaca başlamadan göz muayenesi yapılır değişiklikleri;fundus muayenesi ve 6-12 ayda bir görme alanı değerlendirilir. Yok İlk 3 ay Sulfasalazine Miyelosüpresyon Hemogram,G6PDH riski olan hastalarda KCFT Fotosensitivite,raş, Miyelosüpresyon 4 haftada bir hemogram ve sonra da her 3 ayda bir hemogram değerlendirilir

14 137 İlk 20 hafta;1-2 haftada bir idrarda protein, I.M.altın Miyelosüpresyon, proteinüri Kreatinin, Hemogram, İdrarda protein Miyelosüpresyon, Ödem, raş, oral ülser Trombosit sayımı,hemogram bakılması,sonra her enjeksiyon öncesi bunların izlenmesi gerekir. Azathioprine Miyelosüpresyon, Lenfoproliferatif hastalık,karaciğer fonksiyonlarında bozulma KCFT,hemogram, kreatinin miyelosüpresyon Doz değişikliği yapıldığında 1-2 haftada bir sonra her 1-3 ayda;hemogram ve trombosit sayımı yapılmalıdır. Kortikosteroidler Prednisone <10 mg (veya eşdeğerleri) Hipertansiyon, Hiperglisemi, osteoporoz Biyokimya paneli, Kan basıncı takibi, Riskli hastalarda kemik dansitesi He vizitte kan basıncı ölçümü, Poliüri,polidipsi,ödem, görme bozukluğu,kilo artışı,kemik kırıkları İdarda glükoz analizi gerekir Dirençli veya ağır seyirli romatoid artritte -Doz değişikliğinde her 1-2 haftada hemogram Cyclophosphamide (Cytoxan,Endoxan) Miyelosüpresyon, Malignite, Miyeloproliferatif hastalık, Hemorajik sistit Trombosit sayımı, Hemogram, İdrar tetkiki, Kreat5inin, ALT,AST Hematüri, miyelosüpresyon ve trombosit sayımı, -sonra her 1-3 ayda idrar mikroskopisinin izlenmesi -ilaç kesildikten sonra 6-12 ayda bir idrar analizi ve sitolojisi izlenmelidir. Chlorambucil Miyelosüpresyon, Malignite, Miyeloproliferatif hastalık, Hemorajik sistit Hemogram, AST ve ALT, İdrar tetkiki, kreatinin miyelosüpresyon -Doz değişikliğinde her 1-2 haftada bir hemogram ve trombosit sayımı, -sonra her 1-3 ayda bir bunların izlemi gerekir. Ödem Cyclosporin A Anemi, Hipertansiyon, Böbrek yetmezliği Hemogram, Kreatinin, Kan basıncı, Ürik asit, KCFT Hipertrikozis, Parestezi, Bulantı, Sabit doza ulaşıncaya kadar her 2 haftada bir kan basıncı takibi,sonra ayda bir kontrol

15 138 RA de remisyonu değerlendirmek için ACR kriterleri kullanılmaktadır. Bunlar; Eklem ve yumuşak doku şişliğinin bulunmaması, eklem ağrısının olmaması, ESH nın erkeklerde 20 mm/saat,kadınlarda 30 mm/saat den az olması, sabah tutukluğunun 15 dakikadan kısa sürmesi, halsizliğin olmaması şeklinde belirlenmiştir. ACR 20/50/70 ve 90 yanıt kriterleri hastanın klinik değerlendirilmesi sonucunda elde edilmekte ve bu kapsamda %20, %50, %70 ve %90 oranlarında düzelme değerlendirilebilmektedir. Tablo 9 de ACR yanıt kriterleri görülmektedir. Diğer bir değerlendirme yöntemi de DAS 44/28 olarak bilinen hastalık aktivitesi skorudur. Bu değerlendirme, esas olarak hassas ve şiş eklem sayısını dikkate almaktadır ( Dört değişkenli DAS28 = 0.56 (TEN28) (SW28) Ln (ESR) (GH). Bu hesaplamaları yapan özel tip hesap makinesi mevcuttur. TEN: Hassas eklem sayısı, SW: Şiş eklem sayısı, ESR: Eritrosit sdimantasyon hızı, GH: Hastanın genel değerlendirilmesi). DAS 28 aktivitesinin 5.1 den fazla olması yüksek hastalık aktivitesini, arasında olduğunda orta hastalık aktivitesini, arasında düşük hastalık aktivitesini göstermektedir. 2.6 dan düşük değerler remisyon olarak kabul edilmektedir. Remisyon süresinin belirlenmesine yönelik araştırma sonuçları;remisyonun yalnız %18 olguda görüldüğünü, ortalama remisyon süresinin 13 ay olduğunu bildirmektedir (Tablo 10 da DAS28 e göre yanıt kriterleri görülmektedir). RA e bağlı fonksiyonel kayıp, 3 temel evrede değerlendirilmektedir.oluşan fonksiyonel kaybın büyüklüğüne göre;yetersizlik, sakatlık(özürlülük) ve engellilik olarak sınıflanmaktadır. NOAR çalışmasında RA ya bağlı kalıcı iş kaybının %33-42 arasında olduğu ERAS çalışmasında 5 yılda %22 iş kaybının geliştiği, 20 yıllık izlem sonunda kümülatif %80 iş kaybı olduğu bildirilmektedir. Erozyon gelişiminin değerlendirildiği ERAS çalışmasında;başlangıçta erozyonun %32 oranında bulunduğu, 3 yıl sonunda bu oranın %70 e ulaştığı, DMARD başlama zamanının erozyon gelişmesini etkilediği bildirilmektedir. Erozyon gelişmesinin sakatlık gelişmesi ile ilişkili olduğu, erozyonlarının %70 inin ilk 2 yılda geliştiği, etkili tedavinin erozyon gelişmesini önlediği belirtilmektedir. Tablo 9: RA de uygulanan tedaviye ACR yanıt kriterleri ACR 20/50/70/90 Yanıt Kriterleri *Şiş eklem sayısı *Hassas eklem sayısı *Hastanın global hastalık aktivitesini değerlendirmesi *Hekimin global hastalık aktivitesini değerlendirmesi *Hastanın ağrı değerlendirmesi *Akut faz reaktanları (ESH/CRP) *Sakatlık (sağlık değerlendirmesi anketi) Her iki kriterde Beş kriterin üçünde %20/%50/%70/%90 düzelmenin olması

16 139 Tablo 10: DAS 28 kriterlerine göre yanıt tanımı İyileşme miktarı 1,2 den fazla 1,2-0,6 Arası (1,2 dahil) 0,6 ve altı Başlangıç DAS 28 3,2 ve altı 3,2-5,1 arası (5,1) 5,1 den fazla İYİ YANIT ORTA YANIT YANIT YOK Romatoid Artritte İlaç Dışı Tedavi Yaklaşımları Romatoid artritli hastaların hastalığın sebep olduğu sonuçlarla baş edebilmeleri için ilaç dışı tedavi yaklaşımları, uzun vadede klinik ve radyolojik yararlı bulgularından ötürü ilaç tedavisine ek olarak uzun yıllardır kullanılmaktadır. Doktor, hemşire, fizyoterapist, iş-uğraşı terapisti, sosyal hizmet uzmanı, diyetisyen, psikolog gibi çeşitli sağlık profesyonellerinin yürüttüğü ilaç dışı bu tedaviler içerisinde: Egzersiz tedavisi: Fiziksel uygunluğun korunması ve geliştirilmesi için tekrarlı fiziksel aktiviteleri içeren aerobik kapasiteyi ve kas kuvvetini geliştirici yeterli şiddet, durasyon ve frekanstaki dinamik egzersizler özellikle erken dönemde romatoid artritli hastalar için önerilmektedir. Elektro-fiziksel modaliteler: Hidroterapi, elektroterapi, termoterapi, balneoterapi gibi çeşitli elektro-fiziksel modaliteler romatoid artritli hastalarda ağrıyı azaltmak, kas kuvvetini geliştirmek ve fonksiyonu arttırmak amaçlarıyla kullanılmaktadır. Ortezler ve yardımcı cihazlar: El-el bileği ve ayak splintleri eklem ve kapsülün anatomik olarak istirahatini sağlayarak hastalığın özellikle alevlenme dönemlerinde ağrı ve ödemi azaltarak deformitelerin gelişmesini önlemeye yardımcı olmaktadır. Davranış tedavisi: Kognitif davranış eğitimleri ile hastalığın sebep olduğu anksiyete ve depresyon belirtileri ile baş edilebilmekte ve önerilen yaşam stili değişiklikleri ve hobilerle kişilerin hastalıkla baş edebilme becerileri geliştirilmektedir. Diyet: Balık yağı destekleri ile birlikte antioksidan ve Akdeniz mutfağı hastalara önerilmektedir. Romatoid artritli hastaların uygun diyet önerileri ile obezite, osteoporoz ve kardiyovasküler hastalıkla ilişkili komorbiteleri ekarte edilmektedir. Kaynaklar 1. American College of Rheumatology.Rheumatoid arthritis. Accessed Aug. 25, Alyc M.Oliver,ST. Clair.Rheumatoid arthritis C.Tratment and assesment.primer on the rheumatic diseases,john H.Klippel,Springer Science,13.th edition,2008; Arnet FC,Edworthy SM,Bloch DA,Mc Shane DJ,Fries FJ,Cooper NS.The American College of Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31: Ashikyan O,Tehranzadeh J.The role of magnetic resonance imaging in the early diagnosis of rheumatoid arthritis.top Magn Reson Imaging 2007;18 (3): Boutry N, Moral M, Flipo RM, Demondion X, Cotten A. Early rheumatoid arthritis; a review of RI and sonographic findings. Am J Roentgenol; 2004;18 (6):

17 Casimiro L, Brosseau L, Robinson V, et al. Therapeutic ultrasound for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002;(Issue 3). doi: / cd Art. No.: CD Christopher V.Tehlirian,Joan M.Bathon.Rheumatoid arthritis A.. clinical and laboratory manifestations.primer on the rheumatic diseases, John H.Klippel,Springer Science,13.th edition,2008; Combe B, Landewe R, Lukas C, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66: E.H.S.Choy,G.S.Panayi.The pathogenesis of rheumatoid arthritis.n Engl J Med 2001;344; Erdem H,İnanç G,Pay S.Romatoid artritin erken tanısında ultrasonografi ve Manyetik rezonansın Yeri. Türkiye Klinikleri, İmmünoloji Romatoloji Özel Ed:S.Pay 2009;:2 (1): Gossec L, Pavy S, Pham T, et al. Nonpharmacological treatments in early rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine 2006;73: Haeley L.Polymyalgia rheumatica and seronegative rheumatoid arthritis may be same entity. J.Rheumatol.1992;19: Hochberg MC,Chang RW,Dwosh I.The American College of Rheumatology 1991 ORTAK EPİTOP criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1991:25: Hennell S, Luqmani R. Developing multidisciplinary guidelines for the management of early rheumatoid athritis. Musculoskeletal Care 2008;6: İnanç N.Erken artrit ve erken romatoid artrit.türkiye Klinikleri,İmmünoloji Romatoloji Özel Ed:S.Pay 2009; 2 (1): Jean-Marc Waldburger,Gary S.Fırestein.Rheumatoid arthritis B.Epidemiology,pathology and pathogenesis. Primer on the rheumatic diseases, John H.Klippel,Springer Science,13.th edition,2008; Keen HI,Brown AK,Wakefield RJ,Conaghan PG.MRI and musculoskeletal ultrasonography as diagnostic tools in early arthritis. Rheum. Dis Clin North Am 2005;31(4): Keser G.Geç başlangıçlı Romatoid artrit.türkiye Klinikleri,İmmünoloji Romatoloji Özel Ed:S.Pay2009;:2(1): Klippel JH. Biologic therapy for rheumatoid arthritis[letter].n Engl J Med 1996;334: Liao KB,Batra KL, Chibnik L,Schur PH, Costenbader KH. Anti-cyclic citrullinated peptide revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67: Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, KaldenJR. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. [published erratum appears in N Engl J Med 2001;344:76]. N Engl JMed 2000;343: Luqmani R, Hennell S, Estracht C, et al. British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of rheumatoid arthritis (the first 2 years). Rheumatology (Oxford, England) 2006;45: O Dell JR, Haire CE, Erikson N, Drymalski W, PalmerW, Eckhoff PJ. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. Ann Rheum Dis 2002;61: O Dell JR. In: Goldman L. Aug. 25, Rheumatoid arthritis.cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa.: Saunders Elsevier; Paira S,Roverano S,Rillo O,Barrionuevo A,Mahieu S,Milen N.Cytidine deamina Ortak Epitop in polymyalgia rheumatica and elderly onset rheumatoid arthritis.clin.rheumatol 2000;43: Pinals RS, et.al.acr Classification Criteria for Determinining Clinical Remission in Rheumatoid Arthritis.Arthritis Rheum 1981; 24: Robinson VA, Brosseau L, Casimiro L, et al. Thermotherapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002; (Issue 2). doi: / cd Art. No.: CD Turesson C,Jacobsson L,Bergstorm U.Extra-articular rheumatoid arthritis:prevalence and mortality. Rheumatology 1999;38: Turesson C,O Fallon WM,Crowson CS,Gabriel SE;Matteson EL.Occurence of extraarticular disease manifestations is associated with excess mortality in a population-based cohort of rheumatoid arthritis patients.j Rheumatol 2002;29(1): Tütüncü Z,Reed G,Kremer J,Kavanaugh A.Do patients with older-onset rheumatoid arthritis receive less aggressive treatment? Ann. Rheum. Dis 2006;65: Aletaha D et al. An American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism Colloborative Initiative. Arthritis Rheum 2010;62(9);