ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARDA KALP TUTULUMUNU BELİRLEMEDE PLAZMA BEYİN NATRİÜRETİK PEPTİT DÜZEYLERİNİN ÖNEMİ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Mehmet SOY ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARDA KALP TUTULUMUNU BELİRLEMEDE PLAZMA BEYİN NATRİÜRETİK PEPTİT DÜZEYLERİNİN ÖNEMİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Nihal ÇUKUROVA EDİRNE

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimimi arttırmamda büyük ilgi ve yardımını esirgemeyen sayın hocam Prof.Dr.Mehmet Soy ve tüm diğer hocalarıma; tezimin hazırlanmasında çok büyük katkıları olan değerli hocam sayın Prof.Dr.A.Turhan Kürüm e; Radyolojik değerlendirmeleri özveri ile gerçekleştiren Yrd.Doç.Dr.Hakan Gençhellaç a; tezimin laboratuar çalışmalarında desteğini esirgemeyen öğretim görevlisi Dr.Hakan Kunduracılar a; asistan ve hemşire arkadaşlarıma, manevi desteklerini esirgemeyen aileme teşekkür ederim.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER. 3 ROMATOİD ARTRİT... 3 ROMATOİD ARTRİTTE KALP TUTULUMU BEYİN NATRİÜRETİK PEPTİT GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 SİMGE ve KISALTMALAR BKİ : Beden kitle indeksi BNP : Beyin natriüretik peptit CRP : C-reaktif protein DAS : Disease activity score Hastalık aktivite skoru EF : Ejeksiyon fraksiyonu ESH : Eritrosit sedimentasyon hızı HAQ : Heath assesment quetionnaire Sağlık değerlendirme anketi hs-crp : High sensitive C-reaktive protein Yüksek duyarlıklı C-reaktif protein IVSK : İnterventriküler septum kalınlığı KS : Kortikosteroidler KVH : Kardiyovasküler hastalık KY : Kalp yetmezliği LDL : Low density lipoprotein Düşük dansiteli lipoprotein NSAİİ : Nonsteroid anti inflamatuar ilaçlar NT-proBNP : N-Amino terminal pro-beyin natriüretik peptit RA : Romatoid artrit RF : Romatoid faktör SVADK : Sol ventrikül arka duvar kalınlığı SVDSÇ : Sol ventrikül diyastol sonu çapı SVSSÇ : Sol ventrikül sistol sonu çapı SVKİ : Sol ventrikül kitle indeksi

5 GİRİŞ VE AMAÇ Romatoid artrit (RA), özellikle çevresel sinoviyal eklemleri tutan, ancak diğer doku ve organlarda da lezyon yapabilen, patogenezinde immün reaksiyonların rol oynadığı, süregen, yangısal ve sistemik bir romatizmal hastalıktır. Çeşitli toplumlardaki prevalansı ortalama %1 dir (1). En sık yaş arasında ve kadınlarda erkeklere göre 2-3 kat daha fazla görülürken, 60 yaş üzerinde kadın-erkek farkı azalır (2). Yıkıcı, simetrik eklem tutulumu klinik tablonun en önemli parçası olmakla birlikte eklem dışı bulgular, bazen belirgin olmak üzere, artrite eşlik eder. Eklem dışı bulgular sessiz olabileceği gibi olası sakatlığı esas belirleyici bulgular olarak da ortaya çıkabilir. Hastalığın sık görülen eklem dışı bulguları arasında romatoid nodüller, hematolojik, kardiyak, nörolojik tutulum, akciğer ve göz bulguları, vaskülit, Felty Sendromu ve amiloidoz yer alır (2). Romatoid artritte kalp tutulumu sık olarak görülmektedir. Yapılan birçok çalışmada RA da ölüm oranının artmış olduğu ve kardiyovasküler hastalıkların (KVH) ölümlerin önemli bir bölümünden sorumlu olduğu bulunmuştur (3,4). Genel olarak RA lı hastalarda ateroskleroza eğilim artmıştır ve bu olgular koroner kalp hastalığı için belirgin olarak artmış riske sahiptir. RA lı hastalarda kontrol grubuna göre göğüs ağrısı gibi yakınmalar nadir görülmekle birlikte sessiz miyokard infarktüsü ve ani kardiyak ölümlere daha sık rastlanmaktadır (5). Geleneksel risk faktörlerinin yanı sıra süregen yangı bu artmış aterosklerozdan sorumludur. Ayrıca RA lı hastalarda % 42 oranında sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu da tespit edilmiştir (6,7). Kalp tutulumunu belirlemede elektrokardiyografi ve ekokardiyografi tercih edilen yöntemler olmakla birlikte ekokardiyografi genellikle göğüs ağrısı, nefes darlığı gibi yakınması olan hastalara sınırlı tutulmaktadır. Beyin natriüretik peptid (BNP) sistolik ve 1

6 diyastolik işlev bozukluklarında ve ayrıca sol ventrikül hipertrofisinde düzeyleri artan kardiyak biyokimyasal belirleyicidir. Son zamanlarda plazma BNP düzeylerinin ölçümünün şüpheli ventriküler işlev bozukluğu olan hastaların prognozunu belirlemede yardımcı olduğu ileri sürülmektedir (7). Romatoid artritte çeşitli mekanizmalar sonucu gelişen kalp fonksiyonlarındaki bozulmanın erken dönemde saptanması ile gerekli önlemlerin alınması ve tedavinin düzenlenmesi hastanın prognozuna büyük katkıda bulunacak, kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm oranlarını azaltacaktır. Bu çalışmamızda kardiyak yakınması olmayan RA lı hastalarda plazma BNP ve hs-crp düzeylerine bakılarak ekokardiyografik parametreler ve hs-crp ile BNP düzeyleri arasında ilişki olup olmadığının incelenmesi ve BNP nin RA lı hastalarda gizli kalp tutulumunu belirlemedeki yerinin araştırılması amaçlanmıştır. 2

7 GENEL BİLGİLER ROMATOİD ARTRİT Romatoid artrit, primer olarak sinoviyal dokuları tutan, süregen seyirli, etyolojisi bilinmeyen, yangısal türde, sistemik, otoimmün bir hastalıktır. RA yaşam beklentisini kısaltır ve etkilenen hastaların çoğunda yaşam kalitesini anlamlı olarak bozar (2). Epidemiyoloji ve Etyoloji Tüm dünya populasyonunda prevalans ortalama %0,5 1 iken insidansı yılda de 2 5 yeni olgudur. RA lı olgularda yaşam beklentisi 3 10 yıl kadar azalmıştır (8). Romatoid artritin etyolojisi henüz kesin bilinmemektedir. RA için risk faktörleri genetik yatkınlık, yaş, cinsiyet, sigara, infeksiyöz ajanlar, hormonal faktörler, diyet ve sosyoekonomik faktörlerdir. RA, genetik yatkınlığı olan bir kişinin tetikleyici çevresel faktörler ile karşılaşması sonucu ortaya çıkan multifaktöriyel bir hastalık olarak kabul edilmektedir (8). 1- Genetik faktörler: Genetik, hem RA gelişme riskinin hem de hastalığın ciddiyetinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. İkizlerde yapılan çalışmalar monozigotik ikizlerde yaklaşık %20, dizigotik ikizlerde yaklaşık %5 lik bir uyumu göstermiştir. Monozigotik ikizlerdeki bu veriler, genetiğin önemini göstermekle birlikte tek önemli faktör olmadığını vurgulamaktadır (9). Romatoid artrite genetik yatkınlığın %30-50 sinden insan lökosit antijen (HLA) bölgesi sorumludur. HLA DR-4 haplotipi burada rol alan major haplotiptir. Moleküler yöntemlerle HLA alellerinin belirlenebilmesi sayesinde, RA ile ilişkili bulunan farklı HLA DR alellerinin beta zincirinin pozisyonlarda bulunan aminoasitlerin ortak bir dizini paylaştığı görülmüştür. Ortak epitop olarak isimlendirilen bu bölgenin, RA da genetik 3

8 yatkınlığa neden olabileceği düşünülmektedir (10). Ülkemizde romatoid faktörü (RF) pozitif ve el bileği eklemlerinin en az birinde erozyon bulunan 101 RA lı hastada yapılan çalışmada, HLA DR4 allelleri hastaların %51 inde, sağlıklı kontrollerin ise %18 inde pozitif bulunmuştur. Hastaların %71 inde en az bir ortak epitop içeren DRB1 alleli saptanırken sağlıklı kontrollerde bu oran %32 bulunmuştur (11). 2- Cinsiyet: Romatoid artrit, kadınlarda erkeklere göre 2 3 kat daha sık görülmektedir. Hormonal faktörlerin etkisi üzerinde durulmaktadır (8). 3- Sigara: Sigara içimi RA gelişiminde anlamlı risk artışı ile ilişkilendirilmiştir. Bu ilişki özellikle erkeklerde ve RF pozitif olanlarda güçlüdür (9,12,13). Sigara içenlerde RF pozitifliği, radyografik kemik erozyonları ve romatoid nodül görülme sıklığının arttığı dolayısıyla hastalığın daha ağır seyrettiği bildirilmiştir (14,15). 4- Sosyoekonomik faktörler: Sosyal sınıf ve sosyal ekonomik durumun RA ile ilişkisi olmadığı gösterilmiştir. Bazı mesleklerin risk faktörü olduğu gösterilmeye çalışılmış ancak elde edilen bilgiler sınırlıdır. Maden kömürünün RA sıklığını arttırdığı gözlemlense de sonrasında yapılan epidemiyolojik çalışmalarla doğrulanamamıştır. Granit işçilerinde, balık endüstrisinde çalışanlarda, silikaya maruz kalanlarda RA riskinin arttığı görülmüştür (16). 5- İnfeksiyöz ajanlar: Romatoid artrit etyolojisinde çeşitli mikroorganizmaların rolü sürekli tartışılmıştır. Mikobakteriler, streptokoklar, mikoplazmalar, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Epstein- Barr virüs (EBV), Parvovirüs B 19 en çok üzerinde durulan mikroorganizmalardır (9). RA lı hastaların kanlarında EBV ile enfekte B lenfositler izole edilmiştir. EBV nin B lenfositlerin poliklonal bir uyarıcısı olması, RA lı olguların boğaz sürüntülerinde yüksek derecede EBV cisimciklerinin bulunması ve RA lı olguların serumlarında EBV antijenlerine karşı yüksek oranda antikor olması EBV nin RA etyolojisinde rolü olduğu görüşünü desteklemektedir (17,18). Ayrıca RA lı hastalarda EBV gp110 proteinine T hücre yanıtının azaldığı gözlenmiştir. EBV gp110 EBV replikasyonunun kontrolünde önemli rolü olan bir proteindir. Bu proteine karşı T hücre yanıtının azalması infeksiyonun kontrolünü güçleştirmekte, EBV antijenlerine süregen maruz kalma sonucu süregen yangısal yanıta neden olmaktadır (19). Parvovirüslerin RA etyolojisinde rolleri tam belli değildir. Vaka kontrollü bir çalışmada RA lı kadınlarda insan Parvovirüs B19 antikorları artmış bulunmuştur (20). 6- Hormonal faktörler: Özellikle menopoz öncesi dönemdeki kadınlarda RA sıklığının artmış olması hastalığın etyolojisinde hormonal faktörlerin rolü olduğunu göstermektedir(16). RA lı kadınlarda androjen eksikliği, testosteron ve dehidroepiandrosteron 4

9 düzeylerinde azalma saptanmıştır (21). Östrojen düzeylerinde ise farklılık yoktur. Genelde östrojenin immün sistem üzerine (özellikle T lenfositlerini) aktive edici, androjenlerin ise baskılayıcı rol oynadıkları gösterilmiştir (22,23). Gebelik sırasında %75 hastada RA remisyona girmekte, gebelik sonrasında ise %90 ında aktivasyon görülmektedir. Bu durumun, gebelikte paternal antijenlere karşı gelişen otoantikorların antijen sunumunu baskılaması ile ilgili olduğu öne sürülmüştür (22). Evli olmayan kadınlarda RA görülme sıklığı evli olan kadınlardan daha fazla bulunmamıştır. Bu da gebeliğin RA gelişiminde koruyucu etkisi olmadığını göstermiştir (24). Oral kontraseptiflerin RA gelişme riski üzerinde etkisi olmadığı ancak hastalığın başlangıcını ertelediği belirtilmiştir (25). Vaka kontrollü bir çalışmada gebelik ve oral kontraseptiflerin RA nın uzun dönem sonuçlarını belirgin etkilemediği bildirilmiş ancak gebelik sayısının fazla olduğu ve uzun süreli oral kontraseptif ilaç kullanımı olan olgularda, radyografik eklem hasarında azalma sonucu fonksiyonel kapasitelerin daha iyi olduğu izlenmiştir (26). Oral kontraseptif ilaç kullanımı olan olgularda hastalık daha hafif seyirli iken çocuk sayısının artması, emzirme süresinin uzaması halinde hastalığın daha ağır seyrettiği gözlenmiştir (27). 7- Yaşam şekli, diyet, çevrenin etkisi: Zeytinyağı, balık yağı ve sebze tüketiminin RA gelişiminde koruyucu olduğu rapor edilmiştir. Balık yağı ve zeytinyağında bol miktarda bulunan omega 3 yağ asitlerinin yangı önleyici ve antioksidan etkileri vardır (28). C vitamininin RA e karşı koruyucu etkisi olduğu bildirilmiştir (29). Kahve tüketiminin seropozitif RA için risk faktörü olduğu bildirilmiştir (30). Kırsal bölgelerde yaşayanlarda RA prevalansı kentsel bölgelerde yaşayanlara göre daha düşük bulunmuş olsa da her toplumda bu ilişki gösterilememiştir (16,29). Romatoid Artrit Patolojisi ve Patogenezi Sinovyumu kaplayan hücrelerin hipertrofi ve hiperplazisi, mikrovasküler hasar, tromboz ve neovaskülarizasyon gibi fokal veya segmental damarsal değişiklikleri; ödem ve sıklıkla küçük kan damarları etrafında agregatlar halinde toplanmış olan mononükleer hücre infiltrasyonu karakteristiktir. İnfiltrasyon yapan esas hücreler T lenfositleridir. Lökosit farklılaşma antijenlerinin Cluster of differantiation CD sınıflamasına göre CD4+ T hücreleri olarak adlandırılan yardımcı T hücreler, CD8+ T hücrelerine göre daha baskındır (31,32). T lenfositlerin sinoviyal makrofaj ve fibroblastları aktive ederek, otoimmün yanıtın başlaması ve sinoviyal yangının sürdürülmesinde önemli rolleri vardır (33). T hücreleri ile birlikte romatoid sinovit aynı zamanda değişken sayıda B hücrelerinin ve antikor oluşturan plazma 5

10 hücrelerinin infiltrasyonu ile karakterizedir. B lenfositler antijen sunumu, tümör nekroz faktör (TNF)-α gibi yangı başlatıcı sitokinlerin sekresyonu, immün komplekslerin yerel olarak oluşmasına yol açan hem poliklonal immünglobulin hem de romatoid faktör otoantikoru üretimi ve T lenfositlerin aktivasyonunu sağlayarak yangısal süreçte önemli rol oynarlar (34). RA patogenezinde RF nin rolü de vardır. Hastalık aktivitesi ve ciddiyetinin RF seviyesi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (35). Romatoid sinovyumda aktive mast hücrelerinin sayısı artmıştır. Mast hücreleri TNF-α ve interlökin (IL) 1β aracılığıyla aktive olurlar. Mast hücrelerindeki granüllerin içeriğinin serbest kalması da yerel olarak yangıya katkıda bulunabilir (36). RA daki sinoviyal fibroblastlar, kollajenaz ve katepsinler gibi eklem matriks yapılarını bozabilen bir dizi enzim üreterek aktivasyon gösterirler (31). Aktif T hücreleri ve myeloid hücreler arasındaki doğrudan temas, yangı başlatıcı sitokinlerin üretimine yol açar. Bunun yanısıra T lenfositleri, B hücre çoğalması ile antikor oluşturan hücrelere farklılaşmalarını başlatan çeşitli sitokinler üreterek yerel B hücre uyarılmasını da başlatabilmektedirler. İmmünglobulin ve RF üretimi immünkompleks oluşumuna yol açarak kompleman aktivasyonu ve kompleman (C)3a, C5a gibi anaflatoksinler ile kemotaktik faktör C5a nın üretimi sonucunda yangısal süreç alevlenmektedir (31). RA lı ve diğer infeksiyöz olmayan sinovitli hastaların sinoviyal biopsileri karşılaştırıldığında immünglobulin (Ig) G, IgM, C3 içeren immünkompleksler RA lı hastalarda daha fazla miktarda saptanmıştır (37). Romatoid yangı, T lenfositlerin sinovyum kaynaklı antijenlerle sürekli uyarılmasını yansıtmaktadır. Bu durum, infeksiyon yapıcı mikroorganizmalar veya önceden maruz kalınan yabancı antijenlerle, sinovyum kaynaklı antijenlerin çapraz reaksiyonları ile oluşmaktadır (31). Romatoid Artritin Eklem Bulguları Başlangıçta eklemlerde ağrı, hassasiyet iyi lokalize edilemeyebilir. Bir saatten uzun süren sabah sertliği yangısal artritin önemli bir belirtisidir (31). En çok tutulan eklemlerin başında metakarpofalangeal (MKF), el bilekleri ve proksimal interfalangeal (PIF) eklemler gelir (%70 90). Dizler, dirsekler ve metatarsofalangeal eklemler de %60 ların üzerinde bir oranla olaya katılır. Kalça ve omuzlar, ayak bilekleri ve servikal bölgede de özellikle servikal (C)1 ve C2 %40 50 oranında tutulur. Temporomandibular eklem tutulumu nispeten daha az orandadır. RA da dorsal ve lomber vertebraların, sakroiliak eklemlerin ve distal interfalangeal (DIF) eklemlerin tutulması olağan değildir. Kalça eklemleri de seyrek tutulur (17, 38-41). 6

11 Romatoid Artritin Eklem Dışı Bulguları Eklem dışı bulgular seropozitif olan hastalarda daha sıktır. Özellikle amiloidoz, vaskülit ve akciğer fibrozu kötü prognoza işaret ederler (38). Eklem dışı bulguları olan RA lı hastaların mortalite oranları eklem dışı bulguları olmayan RA lı hastalara göre daha yüksek ve mortalite ile ilişkili en önde gelen eklem dışı bulgular serozit ve kutanöz vaskülittir (42). Erken dönemde eklem harabiyetine bağlı sakatlık ve sigara içiminin RA da eklem dışı tutulum için prediktif faktörler olduğu bildirilmiştir (43). Romatoid nodüller RA lı bireylerin % unda görülür (44). Dirsek yüzeyi, el sırtı, oksipital bölge gibi bası noktalarında daha sık görülen deri altı nodüllerin yanısıra başta akciğer, larinks, kalp olmak üzere birçok organda visseral nodüller görülebilir (45). Miyokardiyal nodüller ritm bozukluğuna neden olabilir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlar ile tedavi sırasında hastalık aktivitesinde gerilemeye paralel olarak küçülür ve hatta kaybolabilirler (38). Ancak, metotreksat ile tedavi sırasında hastalık aktivitesi gerilese bile bilinmeyen bir nedenle nodüllerde büyüme ve sayıca artış olabilmektedir (46). Romatoid artritte en fazla görülen akciğer tutulumu şekli olan plörezi, genelikle asemptomatiktir. Otopsi serilerinde %50 ye varan bir sıklıkta görülür. Kendiliğinden gerileyebilir. RA lı hastalarda akciğerlerde parankimal tutulum da saptanabilir. Diffüz interstisyel pulmoner fibrozis, plörezinin aksine geç ortaya çıkar ve erkek, seropozitif ve nodülü bulunan hastalarda daha sık görülür. Akciğer tutulumunun seyrek görülen diğer şekillerine örnek olarak, hızlı ilerleyen ve kötü seyirli obliteratif bronşiolit, kömür tozları ile çalışan işçilerde görülen pulmoner nodül ve pnömokonyoz ile karakterize Kaplan Sendromu ve romatoid vaskülit sonucu gelişen nadir ve ağır prognozlu izole pulmoner arterit sayılabilir. RA tedavisinde kullanılan metotreksat, parenteral altın ve D-penisilamin gibi ilaçlar da çeşitli ağırlıkta akciğer komplikasyonlarına yol açabilir (47). Keratoconjunctivitis sicca, RA da en sık görülen göz bulgusudur. Episklerit, sklerit globun perforasyonu ile sonuçlanan scleromalacia perforans, üst oblik kasın stenozan tenosinoviti sonucu diplopiye yol açan Brown sendromu nadir görülür (41). RA tedavisinde kullanılan steroidler katarakt ve glokoma, antimalaryal ilaçlar keratopati ve retinopatiye neden olabilir (47). Romatoid artritte nörolojik belirtiler tuzak nöropatisi, periferik nöropati, servikal vertebra tutulumu ve vaskülite bağlı olarak gelişir. Servikal vertebra tutulumu en sık C1-C2 seviyesinde subluksasyon sonucu nörolojik belirtilere yol açar. Serebral vaskülit, dura ve 7

12 koroid pleksusta yerleşik romatoid nodüller ve amiloidoza bağlı olarak inme, intraserebral kanama, ensefalopati ve meninjit gibi santral sinir sistemi bulguları ortaya çıkabilir (47). Romatoid vaskülit ağır ve dekstrüktif eklem lezyonları olan, romatoid nodülleri bulunan, yüksek titrede RF si pozitif olan RA lı hastalarda ve özellikle erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür (48). Periferik nöropati, purpura-peteşi ve diğer ekstraartiküler bulguların varlığı romatoid vaskülitin klinik habercileri olarak bildirilmiştir (49). Küçük damar vaskülitidir. Romatoid vaskülit dolaşan immünkomplekslerin birikimine bağlı vasküler hasar sonucu ortaya çıkar. Bu hastalarda serum kompleman düzeyleri düşüktür (50). Felty Sendromu RA, splenomegali ve granülositopeni triadı olarak tanımlanır ve %95 inde RF pozitiftir (51). İnfeksiyonlara eğilim artmıştır. Antinükleer antikor yüksek titrede pozitif bulunabilir. HLA DR4 pozitifliği sıktır. Hodgkin dışı lenfoma görülme sıklığı artmıştır (52). Felty Sendromunda artmış granülosit hasarından çok granülopoetik faktörlerin üretimi ve aktivitesinin azaldığı bildirilmiştir (53). Romatoid artritin geç dönemlerinde ortaya çıkan sekonder amiloidoz böbrek, barsak, karaciğer, dalak ve kalp gibi tüm organları etkileyebilir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlar ve anti-tnf tedavi rejimleri ile amiloidoz görülme sıklığı azalmıştır (54). Romatoid artritin aktif dönemlerinde transaminaz ve alkalen fosfataz yüksek bulunabilir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ) kullanımına bağlı olarak karaciğer enzimleri yükselebilir. Nodüler rejeneratif hiperplazi ve portal fibroz gibi karaciğer patolojileri de görülebilir (47). Romatoid artritte böbrek tutulumu olmamakla birlikte bazen hafif seyirli membranöz glomerulonefrit görülebilir. Asıl böbrek bozuklukları, sistemik amiloidoz ve tedavide kullanılan altın, D-penisilamin, NSAİİ ve siklosporin-a gibi ilaçlara bağlı olarak gelişir (50). Romatoid artritte kalp tutulumu ayrı başlık altında ayrıntılı anlatılacaktır. Romatoid Artritte Laboratuar Romatoid artritli hastaların üçte ikisinden fazlasında IgG nin Fc parçasına karşı oluşmuş çoğunlukla IgM yapısında olan ve RF olarak adlandırılan otoantikor bulunur. RF, hastalığa özgü olmayıp sağlıklı kişilerin %5 inde bulunur ve bu oran yaş ile artar. Sistemik lupus eritamatozus, Sjögren Sendromu, subakut bakteriyel endokardit, tüberküloz, sifiliz, lepra, sarkoidoz, süregen karaciğer hastalığı, interstisyel pulmoner fibrozis, enfeksiyöz mononükleoz ve sıtma gibi hastalıklarda da RF pozitifliği olabilir. RA lı hastaların çoğunda sitrüllin içeren proteinlere karşı antikorlar (anti-ccp) saptanabilir. Anti-CCP nin sensitivitesi 8

13 RF ye benzer ancak özgünlüğü daha yüksektir (31). Anti-CCP erken RA nın ayırıcı tanısında kullanılabilir (55). Epidemiyolojik çalışmalarda RF nin yüksek titrede pozitif bulunduğu kişilerde hastalığın daha ağır seyrettiği ve eklem dışı belirtilerin daha sık olduğu gösterilmiştir. Anti-CCP nin yüksek titrede pozitif olduğu kişilerde de hastalığın daha ağır seyrettiği ancak eklem dışı belirtiler ile daha zayıf ilişkili olduğu bildirilmiştir (56). Başka bir çalışmada da Anti-CCP progresif eklem hasarı riski ile anlamlı ilişkili bulunmuş ancak anti- CCP ile eklem dışı bulgular arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır (57). Romatoid artritli hastaların yaklaşık %60 ında Sjögren Sendromu ve vaskülit varlığı ile ilişki gösteren antinükleer antikor pozitifliği tespit edilebilir. Antinükleer antikor pozitifliği olanlarda RA daha ağır seyreder (58). Antinükleer antikor ve erken dönemde romatoid nodül varlığının eklem dışı tutulum için risk faktörleri olduğu gösterilmiştir (59). Normokrom normositer anemi aktif RA da sıklıkla görülür (31). Demir kullanımının bozulması, etkin olmayan eritropoez, eritropoietin üretiminde azalma ve kemik iliğinin eritropoietine duyarlılığında azalma sayılabilecek nedenlerdir. Tedavide kullanılan NSAİİ ye bağlı gizli kan kaybı sonucu demir eksikliği anemisi gelişebilir (60). TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi yangı oluşturucu sitokinler anemi gelişiminde önemli rol oynarlar (61). Hastalığın aktivitesi ile ilişkili olarak trombositoz sık görülür (62). Hastalık aktivitesi veya steroid kullanımına bağlı lökositoz, Felty Sendromunda lökopeni görülür. Vaskülit, deri altı nodül ve seroziti olanlarda eozinofili mevcuttur (58). Aktif hastalıkta karaciğer kökenli alkalen fosfataz yüksekliği, düşük albumin, eritrosit sedimentasyon hızında (ESH) yükselme, akut faz proteinlerinden özellikle C-reaktif protein (CRP) düzeylerinde yükselme gözlenir (38). Romatoid Artritte Tedavi Aspirin ve diğer NSAİİ, siklooksijenaz (COX) aktivitesini engelleyerek ağrı kesici, yangı giderici ve ateş düşürücü etki gösterirler. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda COX- 2 yi seçici olarak engelleyen COX inhibitörleri olan koksiblerin kardiyovasküler olayların riskinde artış ile ilişkili oldukları gösterilmiştir (63). Düşük doz kortikosteroidler (KS) yangının belirti ve bulgularını baskılarlar. Sistemik medikal tedavi yangıyı azaltmaya yetmediği zaman eklem içi kortikosteroidler sıklıkla geçici semptomatik rahatlama sağlamaktadır (31). Oral kortikosteroid kullanan RA lı hastalarda kardiyovasküler hastalık riskinin kullanmayanlara göre %25 daha fazla olduğu bildirilmiştir (64). 9

14 Hastalığın seyrini değiştiren veya yavaş etkili antiromatizmal ilaçlar olarak sınıflandırılan metotreksat, altın bileşikleri, D-penisilamin, antimalaryaller ve sülfasalazin gibi ilaçların etkisi genellikle haftalar veya aylar sonra ortaya çıkar. Klinik iyileşmenin yanında hastalık aktivitesinin serolojik kanıtlarında da sıklıkla bir iyileşme vardır. Ayrıca, bu ilaçlar ile erken yoğun tedavinin kemik erozyonlarının ortaya çıkmasını yavaşlatmada etkin olabileceğini gösteren kanıtlar ortaya çıkmıştır. Bu grup ilaçlar içinde metotreksat nispeten etkisinin hızlı başlaması, toksisitesinin diğer ilaçlara göre daha az olması ve hastaların tedavi uyumunun yüksek düzeyde olması nedeniyle ilk tercih edilen ilaçtır (31). Metotreksatın RA lı hastalarda kardiyovasküler mortaliteyi de azalttığı bildirilmiştir (65). Tümör nekroz faktörünü bağlayan ve nötralize eden biyolojik ajanlar; etanercept, infliksimab ve adalimumab dır. Bu ajanların hastaların çoğunda hem RA nın belirti ve bulgularını kontrol etmede kayda değer ölçüde etkin, hem de radyolojik olarak değerlendirilen eklem hasarının ilerlemesini yavaşlatma ve sakatlığı azaltma üzerine de etkin oldukları gösterilmiştir. Bu ilaçları kullanan hastalarda ciddi infeksiyonlar için artmış bir risk söz konusudur. Özellikle gizli tüberkülozu ortaya çıkarma riski dikkat çekicidir (66). TNF-α inhibitörlerinin kalp yetmezliği üzerine olumsuz etkileri vardır. NYHA (New York Heart Association) sınıf III-IV konjestif kalp yetmezliği (KY) olanlarda kullanılmamalıdır (67). Anakinra, rekombinant IL-1 reseptör antagonistidir. RA nın yakınma ve bulgularını iyileştirdiği, sakatlığı azalttığı, radyografik olarak eklem hasarının ilerlemesini yavaşlattığı gösterilmiştir (31). Azatiopürin, leflunomid, siklosporin ve siklofosfamid gibi immünsupresif ilaçlar RA tedavisinde etkindir, ancak çeşitli toksik yan etkileri vardır. Bazen romatoid vaskülit gibi eklem dışı hastalıklarda sitotoksik immünosupresif tedavi gerekebilir. Leflunomid esas etkisini T lenfositlerinin proliferasyonunu inhibe ederek gösterir. Metotreksata karşı yan etki gelişen veya yetersiz cevabı olan hastalarda monoterapi olarak kullanılabilir (31). ROMATOİD ARTRİTTE KALP TUTULUMU Romatoid artritte kardiyovasküler sistem tutulumu sık olmakla birlikte ciddi klinik bulgular nadirdir. Kardiyak tutulum muhtemelen hastaların azalmış olan fiziksel aktivitelerinden dolayı çoğunlukla klinik olarak sessiz seyretmektedir (68). Yapılan birçok çalışmada RA da ölüm oranının artmış olduğu ve ölümlerin %35-50 sinden KVH nın sorumlu olduğu bildirilmiştir (3,4,69 73). RA lı hastalarda KVH riskinin 2,4 kat arttığı gözlenmiştir (74). Bazı çalışmalarda KVH risk artışının erkek RA lı hastalarda daha belirgin 10

15 olduğu bildirilmiştir (75). Norveç te yapılan bir çalışmada ise KVH a bağlı ölümlerdeki artışın kadın RA lı hastalarda daha belirgin olduğu gözlenmiştir (76). Romatoid artrit kalpte vaskülit, nodül gelişimi, serozit, fibroz ve valvülit sonucu çeşitli belirti ve bulgulara yol açabilir (47). Kalp tutulumunun en sık görülen şekli perikardittir. Genellikle yakınmaya neden olmaz (77). Seropozitif, romatoid nodülü olan hastalarda daha sık görüldüğü, hastalık süresi ve aktivitesi ile ilişkili olmadığı bildirilmiştir (78). Yakınmalı perikardit sıklığı %1 iken, ekokardiyografi ile tarandığında %30, ölüm sonrası incelemede %50 oranında tespit edilmiştir (38,47,54). Klinik seyri iyidir ve genellikle NSAİİ ve düşük doz steroid tedavisine yanıt verir. Nüks oranı %15 tir. Seyrek olarak kalp tamponadı ve konstriktif perikardit gelişimi görülebilir (38,47,79). Miyokard tutulumu daha seyrektir ve genellikle yakınmasız olan, sistolik fonksiyona nazaran diyastolik fonksiyonu daha fazla bozan bir miyokardit şeklindedir. Ayrıca ileti sistemini etkileyen fibrozis ve nodül gelişimi de görülebilir (38). Granülomatöz veya özgün olmayan miyokardiyal yangı sonucu KY gelişebilir (77). RA lı hastalarda miyokardiyal fibrozise sekonder diyastolik disfonksiyon sıklığı %26 bulunmuştur (80). Aktif RA lı hastalarda muhtemelen subklinik miyokard tutulumuna bağlı sağ-sol her iki ventrikülde diyastolik fonksiyonların bozulduğu ve bunun hastalık süresi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (81,82). Atriyoventriküler nod ve ileti demetlerini besleyen damarların vasküliti ve miyokardiyal tutulumu; aritmi ve ileti defektlerine sebep olabilir (83). Bütün düzeylerde ileti blokları oluşabilir. Oluştuktan sonra genellikle yangı giderici ve immünsupresif tedaviye cevap vermez (84). Komplet kalp bloğu RA da nadir görülen bir komplikasyondur. Genellikle eroziv nodüler hastalığı olanlarda görülür (85). Sekonder amiloidoz romatoid hastalıkta nadir olmasına rağmen kardiyomiyopatiye ve ileti anomalilerine sebep olabilir (84). Romatoid artritte endokardiyal tutuluma da rastlanabilir. Kapak tutulumu, ekokardiyografik inceleme ile hastaların %30 kadarında bildirilmiştir fakat genellikle hemodinamik bir bozukluğa yol açmaz (47). Kapak tutulumları sıklık sırasına göre mitral, aort, triküspit ve pulmoner kapakta olmaktadır. Tutulum genellikle mitral ve aort yetmezliği şeklindedir, darlık nadir görülür (77,86). Romatoid artritli hastalar, koroner arter hastalığına bağlı anlamlı olarak daha fazla ölüm ve sakatlık riskine sahiptirler. Bunun nedenleri açık olmamakla beraber süregen yangı, tedavide kullanılan bazı ilaçlar ve sedanter hayat şekli RA lı hastalarda koroner arter hastalığı için risk faktörleridir (38). Ayrıca, koroner arterler romatoid vaskülite bağlı olarak tutulabilir. 11

16 Yaklaşık %15 20 hastada koroner arterit ve buna bağlı iskemik kalp hastalığı bulguları oluşur (87). Tutulum daha çok miyokard içindeki küçük arterlere sınırlı kaldığından koroner arterit nadiren ölüm ya da sakat kalmaya neden olmaktadır (77). Ateroskleroz için bilinen klasik risk faktörleri dışlandığında bile RA da KVH insidansının 3,17 kat artmış olması, RA da hipertansiyon, ileri yaş, obezite, sigara içme, diabet, hiperkolesterolemi gibi klasik risk faktörlerinden başka artmış olan aterosklerozu ilerleten başka mekanizmaların olduğunu desteklemektedir (77). Aterosklerotik koroner arter hastalığının %50 si bilinen klasik risk faktörlerinden bağımsız olarak oluşmaktadır. Ateroskleroz gelişiminde süregen yangının klasik risk faktörleriyle sinerjistik veya bağımsız olarak hareket edebileceği öne sürülmüştür. RA ile ateroskleroz arasında benzer yangısal patogenetik mekanizmalar olduğu ve RA da iskemik kalp hastalıklarının sıklığının artmış olduğu ileri sürülmektedir (70,88,89). Yangı KVH ve ateroskleroz oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır (42). Yangının RA da yaygın olan subklinik vaskülite, endotel hasarına ve hızlanmış ateroskleroza yol açtığı bildirilmektedir (88,90). RA da yangının primer bölgesi olan sinovyumdan sistemik dolaşıma salınan sitokinler adipoz doku, karaciğer, iskelet kası ve vasküler endotel gibi uzak organların fonksiyonlarını değiştirerek insülin direnci, karakteristik dislipidemi, oksidatif stres, trombotik etkiler, endotel disfonksiyonu ve hasarı gibi bir dizi aterojenik değişikliğe neden olurlar. IL-1 ve TNF-α endotel hücrelerinin adezyon moleküllerini salgılamasını ve permeabilitelerini arttırmakta, yangı hücrelerinin damar duvarından geçişini kolaylaştırmaktadır. TNF-α RA da endotelin disfonksiyonundan sorumlu tutulan en önemli mediyatördür (70). İnflamasyon sonucu oluşan aterosklerotik plak anstabil angina pektorisli hastaların koroner arterlerindeki plak kompozisyonuna benzerlik göstermektedir. Bu görünüm RA daki yangısal sinovitin benzeridir. Ayrıca anstabil anginalı hastalarda artmış CD4+, CD28- T hücre düzeyi, eklem dışı tutulumu olan RA lı hastalardaki lenfosit alt gruplarını taklit etmektedir (77). Bu lenfosit alt grubuna sahip hastalarda endoteliyal disfonksiyon ve karotis arterlerinde duvar kalınlığının daha belirgin olduğu gözlenmiştir (91). CRP yüksekliği ile KVH riskinin belirlenmesi, yangı ile ateroskleroz arasındaki ilişkiyi destekleyen en güçlü kanıt olmuştur. CRP ve sedimentasyon hızı RA da sinovyal yangının göstergesi olarak kullanılmaktadır. CRP, kompleman kaskadını aktive eder. Komplemanlar insan ateromatöz lezyonlarında tespit edilmektedir (92). CRP makrofajları aterosklerotik plaklarda bulunan önemli bir prokoagülan olan doku faktörü üretmek amacıyla stimüle ederek ve endotel hücrelerinden adezyon moleküllerinin salınımını indükleyerek 12

17 aterogenezde direkt rol oynayabilir (93). Yangısal medyatörler, özellikle CRP, KVH için bağımsız bir risk faktörüdür. Yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (hs-crp) ölçümünün gelişebilecek koroner kalp hastalığını göstermede öngördürücü değerinin yüksek olduğu gösterilmiştir (94). Koroner kalp hastalığı için 1 µg/ml nin altındaki düzeyler düşük riski, 1-3 µg/ml arasındaki düzeyler orta riski, 3 µg/ml üzerindeki düzeyler yüksek riski göstermektedir (93). Romatoid artritte yangıyı kontrol altına almaya yönelik tedaviler de hastanın KVH riski üzerinde olumsuz etkiler gösterebilir. NSAİİ ve KS ler hipertansiyon oluşumu veya kötüleşmesine neden olabilir. RA tedavisinde kullanılan klasik NSAİİ ların ve özgün COX-2 engelleyicilerinin oluşturduğu antitrombotik etkili prostasiklin ve protrombotik etkili tromboksan dengesizliği KVH gelişiminde rol oynayabilir. Infliksimab orta ve ağır KY olan hastalara verildiğinde hastaneye yatış ve mortalite oranlarını arttırmaktadır (92). KS lerin RA da KVH oluşumundaki yeri tartışmalıdır. Yapılan epidemiyolojik çalışmalar RA da KVH gelişiminde KS lerin rolünü tam olarak ortaya koyamamıştır. Uzun dönem steroid kullanımı olan hastalarda ateroskleroz gelişiminin hızlandığı gözlenmiştir (95). Glukokortikoidlerin insülin direncini arttırarak KVH gelişimine katkıda bulunduğunu bildirilmiştir (96). Öte yandan KS lerin RA da yangıyı sistemik düzeyde baskılayıcı etkisi göz önünde bulundurulduğunda KVH gelişimini de baskılayıcı etkisi olabileceği ve diğer olumsuz etkilerini dengeleyebileceği düşünülebilir. Metotreksatın RA lı hastalarda kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı bildirilmiştir ancak folik asid takviyesi yapılmayan metotreksat tedavisi homosistein düzeyinde yükselmeye neden olarak KVH riskini arttırmaktadır (65). Homosistein damar endotel hücrelerine olan direkt toksik etkisinden ve LDL oksidasyonunu arttırmasından dolayı kardiyak ve trombotik hastalıkta bağımsız bir risk faktörü olarak bilinmektedir (88). Şekil 1 de RA gelişiminde rol oynayan muhtemel mekanizmalar görülmektedir. Romatoid artritli hastalarda erkek cinsiyet, RA nın ileri yaşta başlaması, arteriyel hipertansiyon, daha öncesinde kardiyovasküler olay mevcudiyeti ve çok sayıda yangılı eklemin varlığı KAH ve kardiyovasküler mortalite ile ilişkili risk faktörleridir. Diğer klasik risk faktörlerinin iskemik kardiyoasküler olayların herhangi birisiyle bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Bunlar, yüksek vücut kitle indeksi, yangı parametrelerinde artış (ESH, CRP, fibrinojen, von Willebrand faktör), erken KS tedavisi, artmış trigliserid seviyeleridir (97). Yapılan bir çalışmada, RA lı hastalarda KVH için trombotik belirteçler olan fibrinojen, von 13

18 Willebrand faktör, doku plazminojen aktivatörü (tpa), fibrin ve D-dimer düzeyleri kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (98). Şekil 1. Romatoid artritte kardiyovasküler hastalık gelişiminde rol oynayan muhtemel mekanizmalar (92) Görüldüğü gibi RA lı hastalarda çeşitli mekanizmalarla KVH gelişme riski yükselmektedir. RA tedavisinde kullanılan ilaçlar da KVH gelişimini veya varolan hastalığın ilerlemesini hızlandırabilirler. Bu yüzden RA lı hastaların takibinde ve tedavi kararı verilirken mutlaka KVH açısından değerlendirilmelidirler. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda plazma BNP seviyesi ile KVH ilişkisi araştırılmış ve BNP nin ventriküler sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluklarında, ventrikül hipertrofisinde yükseldiği, tanı koyma ve prognozu belirlemede önemli bir biyokimyasal belirteç olduğu bildirilmiştir (7). Buradan yola çıkarak BNP düzeyi ölçümünün RA da kalp fonksiyonlarının belirlenmesinde yol gösterici olabileceği iddia edilmiştir. BEYİN NATRİÜRETİK PEPTİT Natriüretik peptitler kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı hacmini düzenleyen nörohormonlardır. Natriüretik peptit ailesi, atriyal natriüretik peptit (ANP), BNP ve bunlara ek olarak yapısal açıdan benzer üç ayrı peptitten oluşur: santral sinir sistemi ve endotel kökenli C-tipi natriüretik peptit, böbrekten köken alan ürodilatin ve önemi bilinmeyen dendroaspis NP tir. Bu ailenin üyelerinden ANP ve BNP dolaşımdaki ana kardiyak hormonlar olup kardiyak natriüretik peptitler olarak adlandırılırlar. BNP ilk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmiş olmakla birlikte, yüksek düzeylerde miyokardda bulunmaktadır. ANP kalbin atriyumlarından kaynaklanırken BNP nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu nedenle 14

19 ventriküler hastalıklarda BNP diğer natriüretik peptitlerden daha sensitif ve spesifik bir göstergedir. BNP anlık üretilir, depo edilmez ve gen transkripsiyonu düzeyinde denetlenir. BNP nin salınımı transmural basıncın ve hacmin artmasıyla tetiklenir (99 102). Kalpte miyosit içinde sentez edilen prepro-bnp 134 aminoasitten oluşur. Buradan 26 aminoasitin ayrılmasıyla pro-bnp meydana gelir. Kana salınan 108 aminoasitli pro-bnp, transmembran enzim korin ile aktif formu olan 32 aminoasitli BNP ye ve inaktif formu olan NT-proBNP ye ayrılır (Şekil 2). BNP nin granüllerde depolanması çok az olup, uyarı geldiğinde kısa sürede ve yüksek miktarda sentezlenir (100,103). Uzun yarılanma ömrü, hızlı üretimi, gen düzeyinde aktivasyonu ve sol ventrikül dokusunda fazla miktarda bulunması gibi özellikleri sayesinde BNP kalp yetersizliği ve sol ventrikül disfonksiyonunu gösteren önemli bir belirteçtir. Natriüretik ve kan basıncını düşürücü etkisi ANP ye göre 2-3 kat daha fazladır. BNP önemli fizyolojik etkilerinin çoğunu natriüretik peptit reseptör A (NPR-A) aracılığıyla gösterir. BNP renin-anjiotensin aldosteron sisteminin doğal antagonistidir. Vazodilatatör, diüretik, natriüretik etkileri ile sistemik damar direncini ve plazma volümünü azaltarak kalbi akut sıvı yüklenmesine karşı korurlar. Ayrıca fibrozisi ve hipertrofiyi inhibe eden parakrin etkilere sahiptirler ve diyastolik işlevi güçlendirirler. BNP nin reseptör aracılı yıkımı NPR-C aracılığı ile olur. BNP ayrıca akciğer ve böbreklerde bulunan nötral endopeptidazlar tarafından da enzimatik olarak yıkılır (100,104). Şekil 2. İnaktif pro-beyin natriüretik peptitten aktif beyin natriüretik peptit oluşumu (102) 15

20 Kalbin odacıklarına binen herhangi bir basınç veya hacim yükü, NP lerin üretimini ve salınımını uyaracağından, bunların miktarının artması, sol ventrikülde işlev bozukluğu olan hastalarda, etyoloji ne olursa olsun, aşırı yüklenmeyi veya kalp yetersizliğini yansıtır. Son yıllarda hazırlanmış olan bazı kılavuzlarda NP lerin, KY tanısında yardımcı olarak kullanılması önerilmiştir (105). BNP nin tanıda kullanımına ilişkin yapılan bir çalışmada acil servise başvuran 1586 hastanın hızlı test ile BNP düzeyleri saptanmış ve BNP düzeyinin dispne nedeni olarak KY yi tanımlamadaki önemi vurgulanmıştır (106). Beyin natriüretik peptit düzeyleri, KY dışında yaşlılarda, kadınlarda, böbrek yetersizliğinde, malignitelerde ve kalbin ventriküllerine binen yükü arttıran her durumda yükselir. Ancak obez kişilerde ve ani pulmoner ödemi olan hastalarda yalancı bir düşüklük gösterir. Ani pulmoner ödemde, ventriküllerin BNP yi üretip salarak dolaşımdaki düzeyini arttırmaya yetecek zamanı yoktur (107). Son dönem akciğer hastalığında BNP salınımının diğer kaynağı olan sağ ventrikül disfonksiyonu da bulunacağından dolayı, akciğer hastalığı olmayanlara nazaran daha yüksek BNP düzeyleri görülebilir (101). Plazma NT-proBNP düzeyleri ani pulmoner embolide sağ ventrikül aşırı yüklenmesine bağlı olarak yükselir. Bu yükselmenin düzeyi ventriküle binen yükün artması ile ilişkilidir. NT-proBNP düzeyleri daha yüksek olanlarda prognozun daha kötü olduğu bildirilmiştir (108). KY tedavisinde kullanılan ilaçlar da plazma BNP düzeylerinde değişikliğe neden olur. Diüretik ve vazodilatatörler kalp içinde doluş basınçlarını düşürerek BNP düzeylerini hızla azaltırlar. Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiotensin reseptör antagonistleri ve spironolakton da BNP düzeylerini azaltır. Adrenerjik uyarı BNP salınımını inhibe ettiğinden beta bloker tedavisi başlangıcında adrenerjik uyarının inhibisyonu ile BNP düzeyleri yükselir. Ancak uzun dönemde nörohümoral, hemodinamik ve sol ventrikül fonksiyonunda iyileşme sonucu BNP düzeylerinde azalma olur (109). Son yıllarda yapılan çalışmalar BNP nin KY teşhisi ve risk sınıflamasına katkıları üzerinde yoğunlaşmaktadır. BNP nin sol ventrikül disfonksiyonunda yükseldiği, yüksek hassasiyete ve özgüllüğe sahip olduğu tespit edilmiştir (110). Çeşitli çalışmalarda BNP seviyesinin KY de morbidite ve mortalitenin tahmininde önemli olduğu vurgulanmıştır. Ağır KY tablosunda hafif tabloya göre daha yüksek başlangıç BNP düzeyleri tespit edilmiştir. Hastaların klinik seyri 12 ay süre ile takip edildiğinde, iyileşme gösteren hastalarda başlangıç BNP seviyeleri 42,4±8,6 pg/ml, stabil kalanlarda 102,2±16,1 pg/ml ve kötüleşenlerde ise 256,9±28,5 pg/ml olarak tespit edilmiştir (111). 16

21 Akut koroner sendromlarda da BNP seviyelerinin yükseldiği ve prognozun takibinde yararlı olduğu gösterilmiştir ( ). Göğüs ağrısı ile acile başvuran, ST segment yükselmesi olmayan hastalarda BNP nin akut miyokard infarktüsü tanısı için negatif öngördürücü değerinin %94,8 olduğu bildirilmiştir (115). Plazma BNP veya NT-proBNP düzeylerinin, kardiyovasküler mortalite için bağımsız bir öngördürücü olduğunu doğrulayan çok sayıda kanıt bulunmaktadır ( ). Akut miyokard infarktüsü sonrası bir ve dördüncü günlerde ölçülen BNP düzeyi, sol ventrikül disfonksiyonu, KY gelişimi ve ölüm riski açısından yaş, ejeksiyon fraksiyonu (EF), KY öyküsünden ayrı olarak bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmiştir (116). BNP nin fizyolojik özelliklerinin kalp fonksiyonları üzerine olumlu etkisi nedeniyle ilaç olarak kullanımı da gündeme gelmiştir. Rekombinant olarak üretilen ve sentetik bir BNP olan nesiritid özellikle akut dekompanse KY de intravenöz olarak kullanılmaktadır. (120). Günümüzde kullanım endikasyonu dekompanse KY e sınırlıdır. BNP, diüretik ve natriüretik etkileri ile renin anjiotenin aldosteron sistemi ve sempatik sistemin inhibisyonunu sağlamakta ve kardiyovasküler hastalıkların geniş spektrumunda ideal tedavi ajanı olarak kullanımı üzerine çalışmalar devam etmektedir. Hipertansiyonun erken dönemlerinde kronik BNP tedavisi diyastolik fonksiyonları iyileştirip, kardiyak hipertrofi ve fibrozis gelişimini önleyebilir. Deri altı ve ağızdan verilebilecek şekilleri üzerinde çalışmalar devam etmektedir (103). Romatoid artritte kalp tutulumu hastaların yalnızca bir kısmında klinik olarak belirgin olduğundan geçmişte kalp tutulumunun tespiti otopsi çalışmaları ile mümkün olmuştur (86). Daha sonraları ekokardiyografi yönteminin gelişmesi ile RA da kalp tutulumu şekli ve sıklığını belirlemek için çok sayıda ekokardiyografik çalışmalar yapılmıştır (78,80,82). Wislowska ve ark. (121) tarafından ekokardiyografik yöntemle nodülleri olan RA lı hastalarda %71,9, nodülleri olmayan RA lılarda %42,9 oranında kalp tutulumu olduğu bildirilmiştir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda natriüretik peptidler gibi birtakım nörohormonların kalp yetersizliği patofizyolojisinde rol oynadığı ve prognozu hakkında bilgi verdiği gösterilince RA lı hastalarda gizli kardiyovasküler hastalığı ortaya koymada BNP nin rolü merak konusu olmuştur. Yapılan bir çalışmada RA lı hastalarda BNP düzeyleri bakılmış ve kontrollere göre anlamlı olarak daha yüksek BNP düzeyleri tespit edilmiştir. Aynı çalışmada ekokardiyografik incelemede RA lı hastaların %27 sinde sistolik fonksiyon bozukluğu, %42 sinde diyastolik fonksiyon bozukluğu tespit edilmiş ve eşik üst sınır 5 pg/l alındığında sistolik fonksiyon bozukluğu için BNP nin sensitivitesi %70, spesifitesi %64; 17

22 diyastolik disfonksiyon için ise sensitivitesi %60, spesifitesi %69 saptanmıştır. (7). Sonuç olarak, KY tanısında ve akut koroner sendromlarda prognozu belirlemede önemi kanıtlanmış olan BNP nin, RA lı hastalarda gizli kardiyovasküler hastalığı ortaya koymada basit ve faydalı bir tarama testi olabileceği düşünülmektedir. 18

23 GEREÇ VE YÖNTEMLER Bu çalışma ileriye yönelik bir çalışma olup Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Polikliniğinde takip edilen, American College of Rheumatology (ACR) (50) ölçütlerine göre RA tanısı konmuş olan hastalar ve bilinen herhangi bir hastalığı olmayan çoğunluğu hastane çalışanlarından oluşan sağlıklı kontrollerde yapılmıştır. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı ve olgulardan çalışmaya gönüllü katıldıklarına dair yazılı onay alınmıştır (Ek 1 ve Ek 2). Çalışma, Trakya Üniversitesi Araştırma Fonu tarafından desteklenmiştir (TUBAP: 764). RA lı hastalar rutin poliklinik kontrollerinde görülüp çalışmaya gönüllü olarak katılmak isteyenler arasından seçildi. RA lı hastalar ile sağlıklı kontrol grubunun yaş ve cinsiyet dağılımlarının uygun olmasına dikkat edildi. Tüm hasta ve kontrollerin yaş, cins ve genel demografik özellikleri kaydedilerek fizik bakıları yapıldı. Dışlanma ölçütü olarak bilinen kalp hastalığı, hipertansiyon, diabetes mellitus, periferik damar hastalığı varlığı alındı. Romatoid artritli hastaların hastalık aktivitelerinin tespiti için 28 eklemi değerlendiren hastalık aktivite skorlaması (Disease activity score 28: DAS 28) kullanıldı (122). Bu indeks için hastaların iki taraflı omuz, dirsek, el bileği, MKF, PIF, 1. karpometakarpal, başparmak interfalangeal ve diz eklemlerinden hassas (hassas eklem sayısı: HES) ve şiş (şiş eklem sayısı: ŞES) olanlar belirlenerek total sayı kayıt edildi. Hastalıktan dolayı şikâyet düzeyi yüz milimetrelik düz çizgi üzerinde hasta tarafından işaretlenerek görsel analog skoru (GAS) milimetre cinsinden ölçüldü. Hastaların aynı dönemde bakılmış ESH kayıt edildi. Bu veriler kullanılarak aşağıdaki formül ile DAS28 skoru her hasta için bilgisayarda hesaplandı: DAS28= 0,56X (HES)+0,28X (ŞES)+0,70In(ESH)+0,014X(GAS) 19

24 Romatoid artritli hastaların fonksiyonel kapasitelerinin tespiti sağlık değerlendirme anketi (Health assesment questionnare: HAQ) kullanılarak yapıldı. HAQ formu hasta tarafından dolduruldu (Ek 3). Bu formdaki sorular; 1. Mutfakta yapılan aktiviteler, 2. Giyim ve kuşamla ilgili aktiviteler, 3. Temizlikle ilgili aktiviteler, 4. Günlük aktiviteler ile ilgili olmak üzere dört ana başlıkta toplanmaktadır. Hastaların aktiviteleri hiç güçlük çekmeden yapması durumunda 0; biraz güçlükle yapabilmeleri halinde 1; daha fazla güçlük çekmeleri durumunda 2; hiç yapamamaları durumunda 3 değeri verilerek hepsinin toplamı ile total HAQ skoru hesaplandı (122). Radyolojik Değerlendirme Romatoid artritli hastaların el, el bileği ve ayak grafilerinin hepsi Radyoloji Anabilim Dalında görevli aynı öğretim üyesi tarafından değerlendirilerek Sharp-van der Heijde metodu ile skorlama yapıldı. Bu metod ile, elde 1. interfalangeal, PIF; MKF eklemler; el bileğinde 1. karpometakarpal, distal radioulnar, trapezium, naviküler ve skafoid kemikler; ayakta 1. interfalangeal ve 1-5. MTF eklemler değerlendirmeye alınır. Eklemler ve kemiklerdeki daralma ve erzyonlar tespit edilerek düzeylerine göre skorlanır. Her eklem için en yüksek erozyon skoru (ES) elde 5; ayakta 10 dur. En yüksek daralma skoru (DS) her eklem için en yüksek 4 olabilir. Maksimum ES bir hasta için en fazla 280 (el 160; ayak 120) olabilir. Maksimum DS ise 168 (el 120; ayak 48) olabilir. Dolayısı ile total Sharp-van der Heijde skoru (kısaca Sharp skoru) bir hasta için en yüksek 448 olabilir (123). Erozyon ve daralma skorlaması aşağıdaki gibi yapılır: Erozyon skorlaması: 0: Erozyon yok 1: Küçük erozyonlar 2: Büyük erozyonlar 3: Orta hattı geçen büyük erozyonlar Daralma skorlaması: 0: Daralma yok 1: Kısmen ya da şüpheli daralma 2: Genel olarak eklem yüzeyinde %50 den daha az daralma 3: Genel olarak eklem yüzeyinde %50 den fazla daralma 4: Eklem ankilozu ya da luksasyonu 20

25 Kan Analizi Çalışmaya katılan tüm olgulardan plazma BNP ve hs-crp bakılmak üzere aç karnına antekubital brakiyal venden 10 ml periferik kan örneği alındı devirde 15 dakika kadar santrifüj edilerek elde edilen plazmalar 80 ºC de saklandı. Mikrobiyoloji ELİSA Laboratuarında çalışıldı. Ayrıca her hastanın rutin poliklinik kontrollerinde bakılan RF, ESH, CRP, Trigliserid, HDL, LDL ve total kolesterol sonuçları kayıt edildi. hs-crp ELİSA yöntemi -Sulandırılımış kalibratör ve örnekler 100 µl olarak mikroplaktaki çukurlara kondu ve oda sıcaklığında 30 dakika bekletildi. -Plağın tamamı 3 defa yıkama suyu ile yıkandı. -Her bir çukura 100 µl konjugat eklendi ve oda sıcaklığında 30 dakika bekletildi. -Plağın tamamı 3 defa yıkama suyu ile yıkandı. -Her bir çukura 100 µl kromojen eklendi ve oda sıcaklığında karanlıkta 10 dakika bekletildi. -Her bir çukura 50 µl reaksiyonu durdurucu solüsyon eklenerek reaksiyon durduruldu. -Biotek EL 309 Autoreader (England) ELİSA okuyucusu ile 450 nm dalga boyunda okunarak sonuçlar değerlendirildi. BNP ELİSA Yöntemi -Standartlar ve örnekler 50µl olarak mikroplaktaki çukurlara kondu ve her bir çukura 25 µl antiserum ve 25 µl biotinle işaretlenmiş peptid kondu ve oda sıcaklığında 2 saat bekletildi. - Plağın tamamı 4 defa deney suyu ile yıkandı. -Her bir çukura 100 µl streptavidin-horseradish peroxidase (SA-HRP) solüsyonu eklendi ve oda sıcaklığında 1 saat bekletildi. - Plağın tamamı 4 defa deney suyu ile yıkandı. -Her bir çukura 100 µl substrat solüsyonu eklendi ve oda sıcaklığında karanlıkta 1 saat bekletildi. -Her bir çukura 100 µl reaksiyonu durdurucu solüsyon eklenerek reaksiyon durduruldu. 21

26 - Biotek EL 309 Autoreader (England) ELİSA okuyucusu ile 450 nm dalga boyunda okunarak sonuçlar değerlendirildi. Ekokardiyografi Çalışmaya katılan RA lı ve sağlıklı gönüllülerin hepsine Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Ekokardiyografi Laboratuarı nda ekokardiyografi aleti (Vivid 3 Pro, GE Medical Systems, Milwaukee, Winconsin) ile transtorasik ekokardiyografi incelemesi yapıldı. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF), sol atriyal genişlik, sol ventrikül sistol sonu çapı (SVSSÇ), sol ventrikül diyastol sonu çapı (SVDSÇ), interventriküler septum kalınlığı (IVSK) ve sol ventrikül arka duvar kalınlığı (SVADK) ölçüldü. Sol ventrikül kitlesi (SVK) aşağıdaki formül ile hesaplandı (124). Sol ventrikül kitlesinin vücut yüzey alanına (VYA) bölünmesi ile sol ventrikül kitle indeksi (SVKİ) bulundu. SVK=0,80x[1,04x(IVSK+SVADK+SVDSÇ)³-(SVDSÇ)³ ]+0,6 g SVKİ=SVK/VYA Diyastolik fonksiyonları değerlendirmede Doppler ekokardiyografik transmitral erken ve geç doluş akım hızlarının (E/A) oranı, deselerasyon zamanı (EDz) ölçüldü. EDz ölçmek için E akım hızının en yüksek noktası ile azalarak bazal çizgiye indiği nokta arasındaki süre ölçüldü. İstatistiksel Değerlendirme İstatistiksel analizler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Dairesinde bulunan S0064 Minitab Release 13 (Lisans no: wcp ) paket programı kullanılarak yapıldı. Nitel verilerin frekansları, nicel verilerin ortalama ve standart sapmaları alındı. Örneklerin normal dağılım gösterip göstermedikleri Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirildi. Normal dağılım gösteren örneklerin ortalamaları student-t testi ile, normal dağılım göstermeyen örneklerin ortalamaları Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Nicel veriler arasında korelasyon olup olmadığına Pearson korelasyon testi ile bakıldı. P<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlılık sınırı kabul edildi. 22

27 BULGULAR Toplam 31 RA lı hasta ve 34 sağlıklı kişi çalışmaya alındı. RA lı bir olguda mitral darlığı, 4 olguda hipertansiyon ve 1 olguda diabetes mellitus saptandığından çalışma dışı bırakıldı. 21 kadın, 4 erkek 25 RA lı hasta (yaş ortalaması 43,20±5,944 yıl; yaş aralığında), 27 erkek, 7 kadın 34 sağlıklı kontrol (yaş ortalaması 40,53±6,141 yıl; yaş aralığında) grubundan elde edilen veriler ile istatistiksel analizler yapıldı. Her iki grubun yaş ve cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). RA lı olgularda ESH ve CRP düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak artmış bulundu (Sırası ile U=257, p=0,010; U=234, p=0,003). Sigara, alkol kullanımı gibi risk faktörleri açısından da RA lı ve kontrol grupları arasında anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla X²= 0,504, p=0,478; X²=0,748, p=0,387). RA ve kontrol grubunun beden kitle indeksi (BKİ), trigliserid (TG), total kolesterol, HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerinin ortalama ve standart sapma değerleri Tablo 1 de verildi. Her iki grubun BKİ ve lipid parametreleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). RA lı ve kontrol grubu arasında koroner kalp hastalığı risk faktörlerinden aile öyküsü açısından anlamlı fark yoktu (X²= 2,504, p=0,11). 23