Nörolojik Bulguları Olan Megaloblastik Anemi Olgusu. Fatih Mehmet Azık Ankara Çocuk Sağ ve Hast Hematoloji Onkoloji EAH

Transkript

1 Nörolojik Bulguları Olan Megaloblastik Anemi Olgusu Fatih Mehmet Azık Ankara Çocuk Sağ ve Hast Hematoloji Onkoloji EAH

2 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi 9 yaş, erkek Tekrarlayan ataklar şeklinde ishal Kusma ve glossit Son 6 aydır öğrenme becerilerinde geri kalma Vejeteryan değil Genelde abur cubur Nadiren ev yapımı yemekler ve meyve Günlük kalori ve protein alımı yeterli 2

3 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Fizik muayene VA: 24 kg (50th persentil) Boy: 130 cm (50th persentil) İkteri yok Orta derecede soluk Lenfadenopati yok Vücutta herhangi bir yerde pigmentasyon değişikliği yok 3

4 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Sinir sistemi: Kraniyal sinir sitemi normal Diz ve ayak bileği ile ilgili ekstensör ve fleksör kas gruplarında hipotoni Düz bir çizgi üzerinde yürüyememe Romberg bulgusu pozitif 4

5 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Hb 8,2 g/dl Hct %36,4 MCV 74.8 fl MCH 28.6 pg MCHC %36.4 RDW %16.4 WBC 7800/mm3 5

6 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Demir, oral vitamin B12 ve folik asit Birkaç yıl bu şekilde izleme Hematolojik ve klinik parametrelerde geçici düzelmeler Ebeveyn: Kemik iliği incelemesini kabul etmemiş Diyet alışkanlığını değiştirme Abur cubur diyetinden çıkartılmış 6

7 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Diyeti düzenlenmiş - 2 ay sonra tabloda düzelme Hb 13 g/dl Hct %42 MCV 80.8 fl MCH 26.2 pg MCHC %32.4 RDW %12.1 WBC 9400/mm3 7

8 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi İzleyen 4-5 ay çocuğun durumu iyi Son iki haftadır giderek belirginleşen ayakta dikilememe, yürürken sallanma Hb: 11.4 g/dl, Hct: %34.8 MCV: 94.1 fl, MCH: 31 pg MCHC: %32.9 RDW: %18.2 BK: 6300/mm3 8

9 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Kemik iliği: Belirgin megaloblastik özellikler Serum B12: 17 pg/dl ( pg/ml) Serum folik asit: Normal Pernisiyöz anemi açısından İntrinsik faktörü bloke eden antikor: Yok Antiparietal hücre antikorları: Yok 9

10 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Methylcobalamin: 1000 mcg sc Haftada iki kez bir ay İkinci ayda haftada bir kez Ayda bir kez olarak bir yıla tamamlanmış Tedaviye yanıt Bir ay içerisinde sabit olduğu yerde durabilme Hipotonide düzelme Belirgin nörolojik defisit kalmamış 10

11 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Tedaviye yanıt MRG (dorsolumbar omurilik): Normal Tedavinin 6. ayı Okul başarısı dahil tüm becerilerde normalleşme Kan sayım parametreleri: Normal 11

12 Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Hb 8,2 g/dl Hct %36,4 MCV 74.8 fl MCH 28.6 pg MCHC %36.4 RDW %16.4 WBC 7800/mm3 Düz bir çizgi üzerinde yürüyememe Romberg bulgusu pozitif 13 g/dl % fl 26.2 pg %32.4 % /mm3 Birkaç yıl oral demir, B12, folat tedavisi ve diyet düzenlemesi sonrası 11.4 g/dl % fl 31pg %32.9 % /mm3 Ayakta dikilememe, yürürken sallanma Kİ:Megaloblastik özellikler B12: 0.17 pg/ml 12

13 Tarihçe-nörolojik bulgular Leichtenstern ve Lichtheim (19.yüzyıl sonu) Spinal kord (posterior ve lateral kolon) Russell ve arkadaşları Kordun subakut kombine dejenerasyonu 13

14 Tarihçe-nörolojik bulgular Nörolojik bulgular (20. yüzyıl başları) Subakut kombine dejenerasyon (SKD) Periferik sinir bozuklukları Psikiyatrik bozukluklar Geniş bir yelpaze 20. yüzyılın son çeyreği B12 eksikliği = nörolojik bozukluklar Folik asit X nörolojik bozukluklar 14

15 Tarihçe-nörolojik bulgular Laboratuarda gelişme (homosistein) 1990`lar: Folat, vitamin B12 ve homositein Sinir sistemi gelişmesi Tamiri Ruh hali Yaşlanma Bilişsel fonksiyon Demans Her yaşta beyin metabolizması ve fonksiyonunda önemli Folik asit sinir sistemine zarar veriyor mu?? 15

16 Vitamin B12-nörolojik bozukluklar Periferik nöropati Subakut kombine dejenerasyon Otonomik disfonksiyon Optik atrofi Duygulanım ve davranış değişiklikleri Psikoz Hafıza bozuklukları Bilişsel fonksiyonlarda gerilik 16

17 Vitamin B12-nörolojik bozukluklar En sık: Periferik nöropati Subakut kombine dejenerasyon (pek sık değil) Kord bulguları-periferik sinir semptomları Simetrik distal duyu kaybı Genelde bulgular ayaklardan başlar Daha sonra ellerde Değişken derecelerde ataksi eşlik edebilir 17

18 Subakut kombine dejenerasyon (MRG)

19 B12 eksikliğinde spinal kord defektleri Demyelinizasyon Wallerian dejenerasyon Gliosis Hepsi T2 ağırlıklı MRG de hiperintens sinyal özellikleri gösterirler Radyolojik görüntüler subakut kombine dejenerasyona spesifik değildir 19

20 Posterior kolon lezyonları - ayırıcı tanı Enfeksiyöz veya post-enfeksiyöz myelit Radyoterapiye bağlı myelit Periferik nöropati Karsinomatöz radikülopati Multiple skleroz İskemi Travmatik kord yaralanması Metabolik hastalık Akut transvers myelit 20

21 Vitamin B12-nörolojik bozukluklar En sık nörolojik muayene bulgusu Ayaklarda vibrasyon duyusu Propriosepsiyonda Distal kutanöz duyu kaybı eşlik edebilir Kord tutulumu Ekstremite refleksleri Artmış, azalmış veya alınamıyor Lateral kolon tutulumu: Spastik paraparezi Otonom sistem Mesane, bağırsak veya seksüel semptomlar 21

22 Vitamin B12-nörolojik bozukluklar Periferik sinir tutulumuna bağlı duyusal semptom ve bulguları kordun posterior patolojilerinden ayırt etmek güç olabilir Periferik nöropati tek nörolojik tutulum olabilir Kord bulguları var ise değişmez bulgu: Aksonal nöropati bulgularına ait elektriksel aktivite bozukluğu saptanır 22

23 Vitamin B12-nörolojik bozukluklar Mental semptomlar genellikle periferik sinir veya kord tutulum bulguları ile birlikte Sadece psikiyatrik semptom oldukça seyrek Sinir sistemi bulguları olanlar ile hematolojik bulguları olanlar sık olarak ayrışmakta 23

24 Vitamin B12-nörolojik bozukluklar Healton ve ark.ı Aneminin derinliği nörolojik tutulum ciddiyeti Anemisi veya makrositozu olmayan hastalar en ağır sinir sistemi tutulumu göstermeye eğilimlidirler Sebebi net değil Yüksek serum folat düzeyleri?? 24

25 Vitamin B12-nörolojik bozukluklar yaş (> 60 yaş) 40 yaşından önce çok az sayıda hastada megaloblastik anemi veya makrositoz Tanı kolay Anemi ve makrositoz yok Serum B12 düzeyi sınırda Tanı zor Sadece psikiyatrik semptomlar Serum B12 düzeyi?? Artmış homosistein veya metilmalonik asit Ciddi B12 eksikliği varlığını göstermede çok önemli 25

26 Folik asit - nörolojik bozukluklar Spinal, periferik sinir ve mental bozukluklar 1960 ların ortalarında (ilk raporlar) Anemi veya makrositoz ile birlikte olan veya olmayan folata cevap veren nöropsikiyatrik bozukluklar Nöropsikiyatrik bozukluklar vitamin B12 eksikliğinde görülenler ile oldukça benzer 26

27 Folik asit - nörolojik bozukluklar B12 eksikliğinde görülen periferik nöropati folat eksikliğinde görülenden iki kat daha sık Folat eksikliğinde görülen depresyon sıklığı vitamin B12 de görülenden iki kat daha sık Elektriksel aktivite çalışmaları: Dominant olarak sensori-aksonal nöropati 27

28 Nörolojik bozukluklar - erişkin - ayırıcı tanı Periferik sinir ve korda ait semptomları Diabetik ve alkolik nöropatiler Paraneoplastik sendromlar Servikal spondilozis Nörosifiliz HIV ilişkili nörolojik bozukluklar Nitröz okside maruziyet 28

29 Çocukluk çağı - nörolojik bulgular - ayırıcı tanı Yaşa göre belirgin farklıklar Nörolojik sistemin gelişim basamaklarına göre - dönemi içerecek şekilde klinik bulgular Ayırıcı tanıda çok sayıda hastalıkla örtüşmekte Ayırıcı tanıyı alt alta sıralamak pek mümkün değildir Nörolojik bozukluklarda vitamin metabolizma bozukluklarının akılda tutulması daha gerçekci bir yaklaşım olacaktır 29

30 Neonatal ve erken infant dönemi (<3 ay) Kötü beslenme Letarji Hipotoni Apati Hipertoni Azalmış göz teması Nöbet geçirme Koma 30

31 Hipotoni - ayırıcı tanı Paediatr Child Health 10 (2005)

32 Geç infant ve erken çocukluk dönemi (>3 ay - <10 yaş) Gelişmede yavaşlama Letarji Mental gerilik Ensefalopati Nöbet geçirme Spastik parezi Subakut kombine dejenerasyon Ekstrapiramidal bulgular Nöropati 32

33 Geç çocukluk ve erken erişkinlik dönemi (>10 yaş) Hafif derecede gelişme geriliği Mental gerilik Davranış değişiklikleri Ensefalopati Myelopati Subakut kombine dejenerasyon Nöropati 33

34 Nörokognitif bozukluklarda- patogenez Biyokimyasal temelin kavranması karmaşık Anormal myelin formasyonu Dorsal kolon lateral spinotalamik traktların tutulması (Frank demyelinizasyonu) 34

35 Nörokognitif bozukluklarda - patogenez Metiyonin sentaz ve/veya metilmalonil CoA mutaz aktivitesinde azalma Kobalamin analoglarının birikmesi Eşlik eden folik asit metabolizma bozukluğu veya folat eksikliği Sitokin ve büyüme faktör regülasyon bozukluğu 35

36 B12 eksikliğinde spinal kord ve beyin omurilik sıvısında sitokin ve büyüme faktör değişiklikleri Myelinotoksik TNF sitokinlerde alpha da artış artış TNF-alpha Epidermal growth faktörde azalma scd40 : scd40 ligand dyad Myelinotoksik büyüme faktörü artışı Nerve growth İneffektif factor eritropoez Gastrointestinal sistem epitel hasarlanması Myelinotrofik sitokin azalma Interleukin-6 Trends in Molecular Medicine 12 (2006) Miyelinotrofik büyüme faktöründe azalma Epidermal growth factor Progress in Neurobiology 88 (2009)

37 Nörolojik bulguları olan B12 eksikliğinde tedavi Hematolojik deneyimlere dayanır Çocuklarda farklı şema ve dozlar İlk 6 hafta içinde semptomlarda düzelme beklenir Duyusal semptomlarda düzelme daha erken 3 ay içerisinde B12 tedavisine cevap yok ise tanı net dahi olsa teşhisin yanlış olabileceğini kuvvetle düşündürtmelidir 37

38 Nörolojik bulguları olan B12 eksikliğinde tedavi Nörolojik bulguların düzelme derecesi-süresi Tedavi öncesi bulguların ağırlığına bağlıdır Erken tanı ve tedavi çok önemli Tedavinin nörolojik bulgular üzerindeki etkisi 6 aylık izlem sonrasında daha belirgin olarak farkedilir Yüksek doz ve uzun süre folik asit bulguları ağırlaştırabilir 38

39 İnfantil B12 eksikliği - tedavi izlemi - MRG Başlama yaşı 4-12 ay Kusma, gelişme geriliği, letarji, hipotoni, bilişsel fonksiyonlarda gerileme, duraklama Yarısında Tremor Myokloni Koreoatetoid hareketler MRG Serebral atrofi Myelinizasyonda gecikme 12 aylık olduktan sonra tedavi başlanır ise verbal ve psikomotor bozukluklar düzelmeyebilir

40 Nörolojik bulguları olan folat eksikliğinde tedavi Folat tedavisine yanıt yavaş - düzelme aylar Kan beyin bariyeri bu süreyi etkiliyor olabilir Tedavi en az 6 ay süre ile yapılmalı Tedavinin ancak üçüncü ayında bir miktar düzelme beklenebilir Tedavi öncesi semptomların ağırlığı önemli 40

41 Nörolojik bulguları olan folat eksikliğinde tedavi Sinir sistemi için en uygun folik asit formu? Folik asit, folinik asit veya kan beyin bariyerini geçebilecek form olan metil folat mı? Küçük dozlar - uzun süre verilmesi önerilir 41

42 Tedavi ilişkili istemsiz hareketler Olguların bir kısmında istemsiz hareketler Tremor Myoklonus Kore benzeri hareketler Mekanizması henüz netleşmemiştir Tedavi başladıktan birkaç gün sonra başlar Genellikle kendi kendine sonlanır (2-6 hafta) Dirençli - hayat kalitesini bozuyor ise tedavi Benzodiazepinler Clonazepam, diazepam Piracetam Pediatric Emergency care 24 (2008)

43 Özet Nörolojik bulguların çıkması için megaloblastik aneminin her bulgusunun olma gerekliliği yok Nörolojik bulgu var ve neden net değil ise laboratuar testleri ayrıntılı olarak yapılmalı Nörolojik semptomların düzelmesi hematolojik bulgulara göre çok daha geçtir 43

44 Özet Düzelmenin net etkisi 6 aylık izlem sonrasında belirgin olarak farkedilir B12 eksikliğinde folat verilmesi nörolojik bulguları ağırlaştırabildiği bildirilmektedir Tedavi başladıktan sonra istemsiz hareketlerin görülebileceği unutulmamalıdır 44

45 45

46 46

47 47

48 48

49 49

50 50

51 51