Çocukluk Çağında Atipik Yerleşimli Anaplastik. Hücreli Lenfoma: Bir Olgu Sunumu

Transkript

1 Çocukluk Çağında Atipik Yerleşimli Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma: Bir Olgu Sunumu Tuğçe AKSU UZUNHAN*, Ayşegül ÜNÜVAR**, Zeynep KARAKAŞ***, Gülyiz ÖZTÜRK***, Sema ANAK***, Leyla AĞAOĞLU***, Ömer DEVECİOĞLU*** Çocukluk Çağında Atipik Yerleşimli Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma: Bir Olgu Sunumu Anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL) çocukluk çağı lenfomalarının yaklaşık % 10 nunu oluşturur. Klinik olarak periferik, mediastinal veya intraabdominal lenf nodu tutulumu veya ekstranodal tutulum ile karakterizedir. Tanı morfolojik kriterlere ve CD30, EMA ve IL-2 antijenlerinin tümör hücrelerinde ekspresyonuna dayanır. Çocukluk çağı vakalarının % 80 inde t (2;5) (p23;q35) görülür. On bir yaşında erkek olgu, bir üniversite hastanesine yaklaşık 15 gündür olan sol dizde ağrı ve şişlik şikayetleri ile başvurmuştu. Antibiyoterapi sonrası şikayetlerinde gerileme olmaması üzerine sol diz eklemine sinovektomi uygulanmıştı. Diz eklem aralığından alınan yumuşak dokunun patolojisi ile anaplastik büyük hücreli lenfoma tanısı konmuş ve kemoterapi başlanmak üzere kliniğimize yönlendirilmişti. Fizik muayenesinde yalnızca sol diz eklemi operasyon yerinde lobule, karnıbahar görünümünde, yaklaşık 3 cm çapında kitle vardı. Sol diz manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemesinde sol dizde lobüle konturlu kitle saptandı, kemik tutulumu yoktu. Pozitron emisyon tomografi-bilgisayarlı tomografi (PET-CT) incelemesinde sol uyluk distali ve sol dizde yoğun tutulum izlendi. PET-CT de yalnızca sol inguinal bölgede lenf nodu tutulumu saptandı, diğer incelemelerle de başka lokalizasyonda tutulumu yoktu. ALCL 99 protokolüne göre standart risk grubu ve evre II olarak kabul edildi, tümör rezeksiyona uygun olmadığından protokole göre kemoterapisi başlandı. İlk kür sonunda kitle lezyonunda küçülme saptanan olgunun tümoral kitlesi ikinci kür kemoterapiden sonra gözle görülemeyecek boyutlardaydı. Kemoterapisi biten olgu, halen sorunsuz izlenmektedir. Anaplastik büyük hücreli lenfomada standart risk grubunda tedavi ile 3 yıllık olaysız sağkalım %78-93 olarak bildirilmektedir. Bilgimize göre literatürde diz eklem aralığı yumuşak dokudan kaynaklanan anaplastik büyük hücreli lenfoma olgusu bulunmamaktadır. Atipik bir prezentasyon gösteren bu olguyu sunmayı uygun bulduk. Anahtar kelimeler: Anaplastik büyük hücreli lenfoma, çocukluk çağı, diz eklemi Childhood Anaplastic Large Cell Lymphoma with Atypic Localization: A Case Report Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) accounts for approximately 10 % of all childhood lymphomas. On a clinical level, ALCL is characterized by peripheral, mediastinal or intra-abdominal lymph node involvement or extranodal involvement. The diagnosis is by morphological criteria and the expression of the CD30, EMA and IL2 receptor antigens in the tumour cells. In 80 % of all childhood cases, t(2;5) (p23;q35) exists. An 11 year old boy had been admitted to a university hospital with left knee pain and swelling for 15 days. Despite antibiotherapy there had been no recovery from his complaints and so left knee synovectomy had been performed. Pathologic examination of the operation material had revealed anaplastic large cell lymphoma in the intraarticular soft tissue of the left knee. Then, he was referred to our hematology and oncology clinic for chemotherapy. Physical examination showed a 3 cm mass arising from the left knee joint with lobulated contours. A lobulated mass of the left knee was confirmed with magnetic resonance imaging (MRI), no bone involvement observed. Positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) revealed left distal thigh, left knee and no bone involvement. Left inguinal lymph node involvement was the only metastatic lesion apparent on PET-CT. No other metastases were seen with other diagnostic techniques. He was evaluated as stage II and standart risk according to ALCL 99 protocol and he began receiving chemotherapy treatment as the tumor was not resectable. After the first course of therapy, tumor mass diminished apparently. By the end of his second chemotherapy course, tumor was not detectable. He completed his therapy and he is on follow-up without any complaint. In the standart risk group, a 3 year event free survival is reported as 78%-93%. There is no reported case such as ours to our knowledge. We chose to present this atypical, rare case. Key words: Anaplastic large cell lymphoma, childhood, knee joint Alındığı Tarih: Kabul Tarihi: * Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Uzm. Dr. ** İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Doç. Dr. *** İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Prof. Dr. 47

2 Lenfomalar çocukluk çağı kanserlerinin yaklaşık % 15 ini oluşturarak üçüncü sırada yer alırlar. Onbeş yaş altı çocuklarda ise tüm lenfoma vakalarının % 60 ı Hodgkin dışı lenfoma (NHL) dır. Anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL) CD30, EMA antijenleri ve IL2 reseptörü pozitif bir periferik T hücreli NHL tipidir (1,2). Sol dizde ağrı ve şişlik şikayetleri ile başvuran ve intraartiküler yumuşak dokudan yapılan biyopsi ile anaplastik büyük hücreli lenfoma tanısı alan olguyu literatürde benzer vaka olmadığından sunmayı uygun bulduk. OLGU SUNUMU On bir yaşında erkek olgu bir üniversite hastanesine, yaklaşık 15 gündür olan, sol dizde ağrı ve şişlik şikayetleri ile başvurmuştu. Ateş, kilo kaybı, gece terlemesi gibi B semptomlarına uyan sistemik bir semptom veya lokal ısı artışı, kızarıklık tarif edilmiyordu. Travma öyküsü olmayan olguya sol diz ponksiyonu yapılmış ve septik artrit ön tanısıyla antibiyoterapi başlanmıştı. Şikayetlerinde gerileme olmaması üzerine sol diz eklemine sinovektomi uygulanmıştı. Diz eklem aralığından alınan yumuşak dokunun patolojisinde anaplastik lenfoma kinaz (ALK-1) stoplazmik ve nükleer olarak pozitif saptanarak anaplastik büyük hücreli lenfoma tanısı konmuş ve olgu kemoterapi başlanmak üzere kliniğimize yönlendirilmişti. Özgeçmiş ve soygeçmişinde özellik yoktu. Başvurusunda yapılan fizik muayenesinde sol diz eklemi operasyon yerinde lobule, karnıbahar görünümünde, yaklaşık 3 cm çapında kitlesi bulunmaktaydı. Hepatosplenomegalisi, patolojik boyut ve yapıda lenf nodu ve döküntüsü yoktu. Viral infeksiyonlar yönünden mikrobiyolojik değerlendirilmesinde ve laktat dehidrogenaz (LDH), ürik asiti de içeren biyokimya analizlerinde özellik saptanmadı. Serum IL-2 düzeyine teknik nedenlerden dolayı bakılamadı. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemesinde sol dizde hoffanın yağ yastıkçığından posteriorda femur interkondiler düzeye, lateral ve medialde menisküs komşuluğuna dek uzanan T1A hipointens, T2A ara intensitede lobüle konturlu kitle lezyonu izlendi, distal femur, proksimal tibia ve fibulada kortikal bütünlük korunmuştu, medüllotrabeküler alanda patolojik sinyal değişimi saptanmadı. Evreleme amacıyla toraks ve batın bilgisayarlı tomografisi (BT), pozitron emisyon tomografi-bilgisayarlı tomografi (PET-CT), kranyal MR, beyin omurilik sıvısı (BOS) örneklemesi, iki taraflı kemik iliği biyopsileri yapıldı. PET-CT de sol uyluk distali ve sol dizde tutulum saptandı. PET-CT de yalnızca sol inguinal bölge lenf nodlarına yayılım izlendi. Kemik iliği biyopsileri, BOS sitosantrifüj incelemeleri ve evreleme amacıyla yapılan radyolojik görüntülemeleri normal idi. ALCL 99 protokolüne göre standart risk grubu ve St. Jude Research Hospital evreleme sistemine göre evre II olarak kabul edildi. Olgu Ortopedi ve Travmatoloji AnaBilim Dalı ile konsülte edildi, tümörün lokalizasyonu nedeniyle rezeke edilemeyeceği belirtildi. ALCL 99 tedavi protokolüne göre kemoterapisi başlandı (3 g/m 2 metotreksat infüzyonu içeren toplam 6 kür). İlk kür sonunda kitle lezyonunda küçülme saptanan olgunun, ikinci kür kemoterapiden sonra kitlesinde tam regresyon gözlendi. Tedavi sırasında santral venöz kateter ucunda ve juguler vende tromboz gelişen olguya 3 ay süreyle enoksaparin tedavisi verildi, bu süre içinde trombozu kayboldu. Altı kür kemoterapisi biten olgu, sorunsuz izlemdedir. TARTIŞMA Her yıl 500 yeni pediatrik vaka NHL tanısı almaktadır. NHL tanısı her yaşta konulabilmekle birlikte 3 yaşın altında nadirdir ve tanı anındaki yaş ortalaması 10 dur. Erkeklerde kızla- 48

3 ra oranla 2-3 kat daha sık görülür. İmmünsuprese çocuklar hastalığın gelişimi yönünden daha büyük risk altındadırlar. Çocukluk çağında en sık görülen NHL alt tipleri Burkitt Lenfoma, lenfoblastik lenfoma, anaplastik büyük hücreli lenfoma ve diffüz büyük B hücreli lenfoma dır (1). Tüm NHL lerin yaklaşık % kadarını anaplastik büyük hücreli lenfoma oluşturur (2,3). Sistemik ve primer kutanöz olarak iki tipi olan ALCL, CD30 (Ki-1) un güçlü ekspresyonu ile karakterizedir. Morfolojik olarak dikkati çeken ise lenfomaya adını veren büyük hücrelerdir. Özellikle çocukluk çağı ALCL de anaplastik lenfoma kinaz (ALK) geni düzenlemeleri sonucunda anaplastik lenfoma kinaz proteini hastaların çoğunda olgumuzda olduğu gibi pozitiftir. ALK, membran bağımlı bir reseptör tirozin kinazı olup, normal lenfoid elemanlar tarafından eksprese edilmez. Normal dokularda ALK ekspresyonu sadece beyinde, dağınık olarak nöronlarda bulunabilir. ALCL de görülen bu bariz ALK ekspresyonu ALK lokusunu (kromozom 2p23) diğer partner genlerin yakınına getiren çeşitli kromozomal translokasyonların sonucudur. Bu durum aktivasyona ve ALK nın immunhistokimyasal boyamada görüldüğü gibi subsellüler yerleşimine neden olur. En sık görülen translokasyon ALCL vakalarının % 75 inde olan t(2;5) (p23;q35) dir (1). Polymerase chain reaction (PCR) ve immunhistokimya ile belirlenen bu translokasyon kemik iliği ve periferik kandaki minimal rezidüel hastalığı saptamak için kullanılmaktadır (4). Sistemik ALCL daha sıktır ve genellikle ilk üç dekadda görülür, daha çok nodal tutulum ile karakterizedir (vakaların >% 90 ı). Çocukluk çağı sistemik ALCL de B semptomları (ateş, kilo kaybı, terleme) ve primer veya sekonder olabilen ekstranodal tutulum da olabilir. Bu tutulumlar daha çok deri (% 25), akciğer (% 10), kemik (% 17), ve karaciğer (% 8) tutulumu şeklindedir. Santral sinir sistemi (SSS) tutulumu ise nadirdir (5). Olgumuzda anaplastik büyük hücreli lenfoma sol diz eklem aralığı yumuşak dokudan kaynaklanmaktaydı. Kemik tutulumu yoktu. Literatürde benzer olgu tanımlanmamaktadır, ancak sarkom kliniği ile başvuran yumuşak doku kitlelerinde anaplastik büyük hücreli lenfoma tanısı konulduğuna dair az sayıda yayın mevcuttur (6,7). Hastalığın doğru teşhisi için şüphe düzeyinin yüksek tutulması, uygun immünhistokimyasal işaretleyicilerle tümörün lenfomatöz doğasının teşhis edilmesi, ardından da alt grubun belirlenmesi önerilmektedir (6). Hastalığın tedavisi primer bölge ve hastalık yayılımının derecesi ile ilişkili olduğundan, tanı kesinleştirildikten sonra evreleme için ileri tetkikler yapılmalıdır. B semptomlarını sorgulayan ayrıntılı öykü ve fizik muayeneden sonra toraks, abdomen ve pelvisin BT si ve kemik sintigrafileri yapılmalıdır. PET-CT son dönemde çocukluk çağı NHL lerinde yaygın olarak kullanılmaktadır (1). İki taraflı kemik iliği biyopsi ve aspirasyonları ile hastalığın evresini değiştirebilecek kemik iliği tutulumu ortaya konulabilir. Bazı yayınlarda kemik iliği MR görüntülemesinin aşikar olmayan bir kemik iliği tutulumunu ortaya koyabileceği ileri sürülmektedir (8). BOS un sitolojik incelemesi için lomber ponksiyon mutlaka yapılmalıdır. Hastalığın evrelemesi Murphy tarafından tanımlanmış olan St. Jude evreleme sistemine göre yapılmaktadır. Bu evreleme sistemi pediatrik NHL lerin ağırlıklı ekstranodal tutulumu ve kemik iliği, SSS tutulumu ile hastalık yayılımının dağınık yapısına uyum sağlayacak şekilde geliştirilmiştir. Evre I ve II sınırlı evrelerde hastalık olarak kabul edilirken, evre III ve IV ileri evre hastalık olarak kabul edilmiştir (1). Olgumuz tek bir bölge ve inguinal lenf nodu tutulumu ile evre II kabul edilmiştir. Başlangıç laboratuvar tetkikleri olarak tam kan sayımı, elektrolitler, BUN, kreatinin, LDH, kalsiyum, fosfor ve ürik asid, HIV tarama testi lenfoma 49

4 tanısı konan her hastada yapılmalıdır. HIV pozitif olanlar yaşamı tehdit eden infeksiyonlar dahil olmak üzere tedavi ilişkili toksisite açısından artmış risk altındadırlar. Ayırıcı tanıda lenfoproliferatif hastalığın düşünüldüğü durumlarda EBV infeksiyonu için serolojik testler de yardımcı olabilir, ancak pozitif sonuçlar maligniteyi dışlamaz (1). Çocuklarda prognozu belirlerken, tanı anındaki tümör yükünü gösteren LDH ve hastalığın evresi çok önemlidir. Serum IL-2 reseptör seviyeleri tümör yükünü yansıttığından prognozu belirlemede yardımcıdır. LDH düzeyi normal olan olgumuzda serum IL-2 analizi yapılamamıştır. Histolojik alt gruplara göre de prognostik faktörler tanımlanmıştır. Örneğin erişkinlerin ALCL lerinde ALK protein ekspresyonu iyi prognostik faktörken (9,10,11), çocukluk çağı ALCL lerinde mediastinal, viseral (akciğer, karaciğer, dalak) ve cilt tutulumu yüksek riskle ilişkilendirilmiştir (12). Çocuklarda kemik tutulumlu ALCL olguları da bildirilmektedir, ancak prognoza kesin etkisi bilinmemektedir (13). Çocuklarda günümüzde ALCL tedavisinde kullanılan protokoller yüksek yoğunluklu çoklu ilaç içeren kısa rejimler şeklindedir. Günümüzde yaygın olarak kullanılan ALCL 99 protokolü tümör evrelemesi ve organ tutulumunun dikkate alınarak riskin belirlendiği, başarılı sonuçlar alınan Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) NHL-90 ve BFM NHL-95 protokollerine benzerdir. ALCL 99 protokolünde cilt ve/veya mediasten ve/veya viseral tutulum yüksek riskle ilişkilendirilmiştir. Diğer bir özelliği ise tamamen rezeksiyon yapılmış evre I grubu çok nadir sayıda hastanın kısa kemoterapi protokolü ile tedavi edilmesidir (4). Bu protokollerle hastalığın evresine göre % 75 ile neredeyse % 100 lere varan başarılı sonuçlar elde edilmiştir (14,15). Olgumuzda da kemoterapi ile tam yanıt alınmıştı. Sonuç olarak; anaplastik büyük hücreli lenfoma çocukluk çağında ALK pozitifliği ile seyreden önemli bir NHL alt tipidir. Çocuklarda kemik tutulumlu ALCL olguları bildirilmektedir ancak diz eklem aralığı yumuşak dokudan kaynaklanan benzer bir vaka bildirilmemiştir. Primer veya sekonder ekstranodal tutulumun sık gözlendiği ALCL de benzer atipik lokalizasyonların olabileceği akılda tutulmalıdır. KAYNAKLAR 1. Abeloff: Abeloff s Clinical Oncology, 4 th ed. Churchill Livingstone, Smith SD, Rubin CM, Hovarth A, et al. Non-Hodgkin s lymphoma in children. Semin Oncol 1990; 17: Cairo MC, Sposto R, Hoover-Regan M, et al. Childhood and adolescent large cell lymphoma: a review of the Children s Cancer Group experience. Am J Hematol 2003; 72: ALCL 99. International protocol for the treatment of childhood anaplastic large cell lymphoma, Lowe EJ, Sposto R, Perkins SL, et al. Children s Cancer Group Study Intensive chemotherapy for systemic anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: final results of Children s Cancer Group Study Pediatr Blood Cancer 2009; 52(3): Pant V, Jambhekar NA, Madur B, et al. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) presenting as primary bone and soft tissue sarcoma--a study of 12 cases. Indian J Pathol Microbiol 2007; 50(2): Bueso-Ramos CE, Pugh WC, Butler JJ. Anaplastic large cell lymphoma presenting as a soft-tissue mass mimicking sarcoma. Mod Pathol 1994; 7(4): Carr R, Barrington SF, Madan B, et al. Detection of lymphoma in bone marrow by whole-body positron emission tomography. Blood 1998; 91: Shiota M, Nakamura S, Ichinohasama R, et al. Anaplastic large cell lymphomas expressing the novel chimeric protein p80npm/alk: a distinct clinicopathologic entity. Blood 1995; 86: Falini B, Bigerna B, Fizzotti M, et al. ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas ( ALK lymphomas ) with a wide morphological spectrum. Am J Pathol 1998; 153: Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood 1999; 93:

5 12. Brugieres L, Deley MC, Pacquement H, et al. CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood 1998; 92: Nasir A. Bakshi, Charles W. Ross, William G. Finn, et al. ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with primary bone involvement in children. Am J Clin Pathol 2006; 125(1): Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin-Frankfurt-Munster group studies. J Clin Oncol 1994; 12(5): Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 2001; 97(12):