AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER; Tan, Risk De erlendirmesi ve Tedavi Seçimi

Transkript

1 BÖLÜM 8 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER; Tan, Risk De erlendirmesi ve Tedavi Seçimi Prof. Dr. Seçkin PEHL VANO LU G R fi: Uzun süreli akut miyokard iskemisinin temel patofizyoloji oldu u akut koroner sendromlar (AKS), klinik tan mlama olarak ST-elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEM ), ST-elevasyonsuz M (NSTEM ), unstab l angina pektoris (USAP) ve ani kardiyak ölüm (ço unlukla primer ventrikül fibrilasyonu) olarak s n fland r lmaktad r. Ancak AKS hasta popülasyonu klinik tan mlamadan ba ms z farkl s kl klarda ölüm ve rekürren iskemik olay riski tafl yan heterojen bir gruptur. Bu nedenle AKS lerin do ru tan - s yan nda risk analizi ve uygun tedavi seçimi günümüz kardiyoloji prati inin önemli sorunlar ndan biridir. Bu ba lamda son y llarda kardiyak troponinler (ctn-t ve ctn- I), klinik anamnez ve 12 derivasyonlu EKG kayd ile birlikte bu sorunlar n çözümünde önemli katk lar sa lam fllard r. 1 Bu yüzden AHA/ACC ve ESC nin ST-yükselmesiz (NSTE) AKS ler ile ilgili k - lavuzlar nda ctn lerin hem tan sal hem de tedavi kararlar aç s ndan önemli bir rolü bulundu u vurgulanm flt r. 2,3 Test sonuçlar n n dakika gibi k sa bir zamanda elde edilebilmesi, geliflte ve 6-12 saatlik seri takipte ctn de erlerinde yükselmenin görülmesi, 897

2 898 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI yüksek-riskli hastalar n tan mlanarak erken invazif stratejilerden ve/veya GP IIb/IIIa inhibitörleri ve düflük molekül a rl kl heparinler (LMWH) gibi yeni tedavi modellerinden daha çok fayda görecek hasta grubunun belirlenmesinde yard mc olmaktad r. 3 Gö üs a r s ile gelen hastada acil-ünite sadece akut-iskemik sendrom olarak teflhis edilmeyip (semptom, hikaye EKG ve biyomarkirler ile), ayr ca M ve ölüm riski olarak derecelendirilmektedir, bunun önemi tedavi stratejisini belirlemektir (fiekil 1). Akut Koroner Sendromlar n Tan s : Akut koroner sendrom patofizyolojisinde temel sorumlu mekanizma, unstab l aterosklerotik pla n rüptürü veya erozyonu sonras nda aterojenik plak materyalinin kanla temas sonras nda iskemiden sorumlu epikardiyal arterde trombotik oklüzyon oluflmas - d r. 4,5 Sorumlu lezyondaki oklüzyonun derecesi, iskeminin süresi ve fliddeti, spontan veya reperfüzyon tedavileri ile epikardiyal koroner arterde ak m n sa lanmas sonras distal miyokard n geri dönüflümlü bir iskemiye maruz kalmas (USAP), veya uzun süreli sellüler iskemi sonras kardiyak markirlarda yükselme ile kendini gösteren miyosit nekrozu (M ) gelifliminden büyük ölçüde sorumlu olmaktad r. Kardiyak bir semptom (angina, nefes darl, çarp nt, vs) ile acil birimine baflvuran veya kalp d fl bir nedenle hospitalize edilmifl AKS düflündürecek semptom ve/veya bulgular olan bir hastada, en k sa zamanda do ru tan n n konmas ve etkin tedavinin bafllanmas önemlidir. Akut koroner sendrom tan s ndaki temel kriterler iskemik tipte gö üs a r s yak nmas olan bir hastada EKG de iskemi veya AM düflündüren yeni bulgular n bulunmas - d r. Buna ek olarak miyokard hasar n n bir göstergesi olarak kar-

3 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 899 GÖ ÜS A RISI EKG: ST Elevasyonu Evet TEfiH S Geliflmekte olan infaktüs Hay r GEL fi GEL fi EKG: ST Ø Evet Anstabil Angina Hay r TROPON N T/I YÜKSELM fi Hay r Evet Geliflmifl infaktüs/ anstabil angina 6-12 saat sonra TEKRAR TROPON N T/I YÜKSELM fi Hay r Evet Geliflmifl infaktüs/ anstabil angina DÜfiÜK R SK GRUBU TABURCU (?) fiekil 1. ACC/AHA k lavuzunda ve ECS-k lavuzunda Akut Koroner Sendromlarda tan sal Algoritm. (Circulation 2000; 102: , Eur Heart J 2000; 21:

4 900 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI diyak mark rlarda (CPK, CPK-MB, ctn) tipik yükselme ve düflmenin (evolusyon) görülmesi AM tan s n koydurur. Kardiyak troponinler miyokard hücre hasar na iflaret eden en özgül ve duyarl mark rlar olmas nedeni ile, konvansiyel tan kriteri olan CK-MB enziminin yerini alm fl ve günümüzde AM tan - s nda alt n standart olarak kabul edilmektedirler. 6,7 * Yeni AM tan mlamas nda, iskemi varl nda serumda CK-MB de erlerindeki yükselme efllik etsin veya etmesin ctn de erlerinin yükselmesi temel tan kriteri olarak kabul edilmektedir. 7 Akut koroner sendromlarda iskemi semptomlar ve EKG bulgular her zaman tipik olmayabilir. * Akut miyokard infarktüsü tan s n n temel kriteri olarak klinisyenler aras nda yayg n kabul gören ctn lerin, di er laboratuvar bulgular nda oldu u gibi sonuçlar n hastan n genel klinik tablosu içinde bir bütün olarak de erlendirilmesi ve hastan n tan ve tedaviye yönelik risk-yarar analizinin buna dayan larak yap lmas en do ru yaklafl m olacakt r. Konu ile iliflkili olarak afla da ctn lerin yap s, fonksiyonlar ve ölçüm yöntemleri hakk nda genel bir de erlendirme yap lm flt r. KARD YAK TROPON NLER Bu proteinler kalp kas fibrillerinde bulunur ve kalsiyum arac - l aktin ve miyozin etkileflimini düzenlerler. Troponin I n n aminoterminal ucunda bulunan iki serin kal nt s n n c-amp ba ml fosforilizasyonu ile kalsiyum ba layan protein olan troponin C nin kalsiyuma olan afinitesi azal r ve aktin monomerleri ile myozin a r zincirinin etkileflimi inhibe olur. Kardiyak troponin C (ctnc)

5 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 901 ve iskelet kas nda bulunan izoformu benzer yap da bulundu u için, Troponin C nin kardiyak spesifitesi düflüktür. Buna karfl n Troponin T ve I n n iskelet kas ndaki izoformlar na göre tamamen farkl genler taraf ndan üretildi i için kardiyak özgüllü ü oldukça yüksektir (ctn-t ve ctn-i). 8 Troponin Ölçüm Yöntemleri: lk TnT ölçüm kitleri 1989 y l nda gelifltirilmifltir. Bu testlerin duyarl l ve özgüllü ü düflüktü. Ancak gelifltirilen ikinci jenerasyon ölçüm yöntemleri ile bu sorunlar büyük ölçüde ortadan kalkm flt r. fiu anda tek bir kit kullan lmaktad r. Ölçüm 45 dk bir sürede yap labilmektedir. ctn-t nin saptanabilme s n r 0.04 mg/l ve üst referans s n - r 0.1 mg/l dir. 9 Günümüzde en az 18 tane farkl ctn-i ölçüm kiti bulunmaktad r. Bunlar n kendi aralar nda standardizasyonu henüz tam olarak yap lmam flt r. Günümüzde AM nin kesin tan s için eflik bir ctn-i de eri belirtilmemifltir, ancak >0.1 ng/ml düzeyindeki art fllar n prognostik öneminin oldu u gösterilmifltir. Klinik kullan m için 0.04 ng/ml saptanabilme s n r olarak belirlenmifltir. Bu de erin üzerindeki de erler miyokard hasar n gösterir. Ancak ctn-i için yap lan ölçümlerde yanl fl pozitiflik oran %3.1 olarak gösterilmifltir. * Bu istenmeyen durumun önlenmesi için seri ctn-i düzeyi ölçümleri yap lmas önerilmektedir. 10

6 902 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI ctn-t ve I iskemiye yan t olarak, semptomlar n bafllang c ndan itibaren 4-6 saat içerisinde plazmada saptanmaya ve 10 gün- 2 hafta kadar yüksek kalmaya devam eder. Akut miyokard infarktüsü sonras nda hastalar n yaklafl k %50 sinde troponin de erleri 4-6 saat içerisinde yükselmeye bafllar ve saat içerisinde tepe de erine ulafl r. * Plazmadaki uzun yar ömürleri nedeniyle troponinler erken dönem reinfarktüs tan s nda kullan lamazlar. 8 Troponin de erlerindeki hafif orta düzeydeki art fllara s k olarak rastlanmaktad r. Bu art fllar n ne derecede kal c kardiyak hasar gösterdi ine ait bilgiler s n rl d r. Bazan USAP olgular nda geçici ctn yükselmeleri görülebilmektedir. CK/CK-MB düzeylerinin kal c miyokard hasar n gösterdi ine ait bilgiler daha fazlad r. Ancak ctn ler, daha düflük molekül a rl na sahip olmalar na ra men, hücre hasar durumunda troponin-tropomiyozin kopleksleri olarak sal nd ndan kal c miyokard hasar n yans tmalar daha olas d r. Ayr ca miyokard hasar n n derecesi ile ctn düzeyleri aras nda do ru orant oldu u da yap lan çal flmalar ile gösterilmifltir. Akut koroner sendrom tan s nda kardiyak troponinlerin diyagnostik de eri ile ilgili sorunlar; Bu konuda sorunlar temel olarak bafll ca flunlard r: 1. Analitik sorunlar: Kardiyak troponinlerin AM tan s nda CK- MB analizine k yasla diyagnostik üstünlü ünün en önemli nedeni, CK-MB nin kalp dokusu d fl ndaki baz dokulardaki ekspresyonu ve bu nedenle miyosit hasar d fl ndaki klinik durumlarda da

7 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 903 normal referans de erlerinin üzerinde art fllar görülebilmesidir. Bu sorun nedeniyle CK-MB nin referans de eri AM nin kesin tan s ndaki özgüllü ünü art rmak amac yla serumdaki normal de- erinin üst s n r n n n belli oranda daha üzerinde tutulmufltur, bunun da bedeli miyokard hasar na özgül ctn lerin aksine küçük düzeydeki miyokard hasar n n ( mikroinfarktüs ) tan s n n konulamamas d r. 1 Akut miyokard infarktüsünün 2002 y l nda ESC/AHA ortak komitesi taraf ndan yenilenen tan m nda, ctn ler için tan s n r de- eri olarak normal sa l kl referans toplumdaki Troponin konsantrasyonunun %99 persantili olarak belirtilmifltir. Komite buna ek olarak, kullan lan testin tan sal s n r de erinin yeterli analitik do ruluk tafl mas gereklili i ( coefficient of variation (CV) <%10) vurgulanm flt r. 7 Buna karfl n birçok merkez kendi klinik verilerine dayanarak kesin AM tan s nda fakl ctn s n r de erleri kullanabilmektedir, buda AM tan s kriterinde homojenitenin sa lanamamas yan - s ra bildirilen AM prevalans nda farkl l k yaratmaktad r. Yak n zamanda yay nlanan bir çal flmada AKS olgular nda ctn-i pozitif olgular n oran, kullan lan kit üreticisi taraf ndan önerilen alt limiti; ctn-i <1.2 ug/l: ROC cutoff de erinin 2-kat al nd nda %10.6 iken, ESC/AHA kriteri limit olarak al nd nda: %25 olarak bulunmufltur. 11 Kardiyak spesifik ctn kitlerinin yeni AM tan mlamas nda alt n standart olarak kullan lmas baz sorunlar da kaç n lmaz olarak beraberinde getirmifltir. 1 - Ortak komite karar n n yay nland dönemde piyasada ticari olarak bulunun kardiyak troponin kitlerinin hiçbiri

8 904 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI %99 persantilde kesin do ruluk kriterini tafl m yordu. Günümüzde ise AM tan s için eflik de er her bir kit için ayr olarak tan mlanmaktad r Klinik kullan ma sunulan ctn-i testleri aras nda standarizasyon olmamas ve herbir üretici farkl ctn-i epitop lar - n hedefledikleri için tan sal s n r de erlerinin farkl olarak tan mlanmas, klinisyenler aras nda uygulamada sorun yaratmaktad r. - ctn-i ve ctn-t nin miyokard ve periferik dolafl mda posttransizyonel modifikasyon ve degradasyona u ramalar, farkl kitler taraf ndan hedef al nan epitoplar dan de iflik düzeylerde farkl l k göstermesi nedeniyle tan sal do ruluktaki kesinli i azalt c rol oynamaktad r Bu sorunlar n afl lmas na yönelik daha sabit troponin epitop lar na yönelik yeni monoklonal antikorlar kullan lacak 16, 17 3-jenerasyon ctn kitleri gelifltirilmeye çal fl lmaktad r. 2. Normal CK/CK-MB düzeylerine efllik eden düflük düzeyde ctn yüksekli inin tan sal de eri: Geleneksel olarak AM tan s standart olarak WHO taraf ndan tan mlanan 3 kriterden (1. miyokard iskemisine sekonder tipik semptomlar n varl, 2. seri CK/CK-MB düzeylerinde yükseklik, 3. EKG de akut fazdaki tipik de iflikliklerin efllik etti i Q dalgas geliflimi) 2 sinin varl ile konulmaktayd. Ancak son y llarda ctn testinin miyokard nekrozunun belirlenmesinde yayg n olarak kullan lmas ile akut kardiyak iskemik semptomlar ile baflvuran ve WHO kriterleri ile AM olarak tan mlanmayan hastalar n yaklafl k yar s nda ctn de erleri yüksek olarak bulunmaktad r ve %25 olguda ise CK-MB de erleri normal s n rlardad r. 4, 5

9 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 905 Yeni AM tan mlamas nda ctn lerin yayg n olarak kullan lmas analitik sorunlar yan nda klinik tan alan nda retrospektif olarak baz tart flmal sonuçlar n gündeme gelmesine neden olmufltur. Bilindi i gibi ctn lerin tan testi olarak devreye girmedi i dönemde yap lan klinik çal flmalarda USAP veya AM (Q dalgal veya Non-Q) tan s konulan hastalarda, gerek hastane içi ve gerekse erken dönem (1 y l) mortalite ve rekkürren iskemik olay riski sonuçlar, ve uygulanan farmakolojik veya mekanik reperfüzyon tedavi yaklafl mlar n n (örn. erken invazif veya erken konservatif tedavi) yarar na ait sonuçlar do al olarak bugünkünden farkl idi. Buna ek olarak son y llarda NSTE-AKS olgular ile yap lan birçok prospektif çal flmada ctn de erlerindeki yükseklik, M olarak de- il yüksek riskli hasta olarak tan mlanm fl ve uygulanan yeni tedavi yöntemlerinin yarar n n büyük bir k sm ndan sorumlu olan non-q M riskindeki azalma farkl olarak tan mlanm fl CK-MB s - n r de erleri ile yap lm flt r. Di er yandan yap lan birçok prospektif klinik çal flmalar yeni AM tan mlamas n n kullan lmas AM popülasyonu oran nda art fla yol açm fl ve bu olgular n prognozunun kötü oldu unu aç k bir flekilde ortaya koymufltur Normal ctn de eri varl nda AKS tan s : Klinik kardiyolojide AM tan s nda CK-MB ve ctn-t/-i yayg n olarak kullan lmaktad r. Ancak bu mark rlar n AKS olgular nda iskemik semptomlar n bafllang c ndan itibaren 3-6 saat sonra yükselmeye bafllamas, erken baflvuru ve özellikle normal veya non-diyagnostik EKG varl nda AM tan s için önemli bir sorundur. Bu sorunun çözümünde, NSTE-AKS olgular nda klinik de erlendirme ile birlikte ilk 12 saat içinde en az 2 kez seri ctn ölçümü (0, 3, 6, 12. saatlerde) önerilirken, non-diyagnostik EKG varl nda (örn. baflvuru

10 906 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI EKG sinde zaman belli olmayan LBBB varl, pace-maker ritmi, geçirilmifl M olgular nda ayn lokalizasyonda re-infarktüs) STEMI süphesi olan olgularda ilk 30 dakika içinde reperfüzyon tedavisinin bafllan lmas gereklili i nedeniyle kardiyak mark r takibi anlaml de ildir (fiekil 2). Bu durumda laboratuvar veya görüntülemeye (koroner anjiyografi, ekokardiyografi, miyokard perfüzyon sintigrafisi) yönelik ek diyagnostik tan yöntemlerine baflvurulmal d r. Bunlardan kuflkusuz en öncelikli olan acil diyagnostik koroner anjiyografi ve gerekirse iskemiden sorumlu lezyona PKG uygulamas d r. Ancak hastan n baflvurdu u merkezdeki kateter laboratuvar - n n olmamas veya laboratuvar n primer PKG için uygun olmamas, ve özellikle yo un hasta baflvurular n n oldu u acil ünitelerinde hastalar n k sa sürede do ru tan lar n n konulabilmesindeki ( rule-out M ) zaman, lojistik ve maliyet unsurlar nedeniyle yayg n kullan m olana bulunmamaktad r. Acil ünitelerine gö üs a r s ile baflvuran hastalarda AKS nin erken dönemde tan s na yönelik olarak özellikle yurt d fl ndaki gö- üs a r s merkezlerinde ( chest-pain unit ) yatak bafl ekokardiyografi ve miyokard perfüzyon sintigrafisi hasta triyad nda kullan lan diyagnostik yöntemlerdir. Ancak bu yöntemler daha çok düflük olas l kl AKS olgular nda (atipik a r, non-diyagnostik EKG, normal ctn de eri) rule-out M amac yla k s tl hasta popülasyonunda kullan lmaktad r. Primer PKG konusundaki nedenlerde oldu u gibi bu yöntemlerin özellikle ülkemiz koflular nda yayg n kullan m olana olmamas nedeniyle AKS lerin erken tan s nda ancak seçilmifl hastalar gruplar için kullan lmas uygundur.

11 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 907 KARD YAK B YOMARKERLER N; PLAZMA PROF LLER (AM bafllang c na göre): Miyoglobin CK-alt formlar AM Bafllamas ndan Geçen Zaman (Saat) fiekil 2. Tan sal kardiyak biyomarkerlerin temporal-profili: Myoglobin (k rm z ve CK-MB sub-formlar (aç k-mavi) M nin erken teflhisine imkan sa lamaktad r. Bunlar 2-4 saatte yükselmekte miyoglobin 8 saatte tepe yapmakta. CK-MB subformlar ise 12 saatte tepeye ulaflmaktad r. Her ikisi de semptomlar n 6 saat içerisinde yükselmektedir. Miyoglobin saatte saatte normale dönmektedir. Di er 4 marker M teflhisinde daha geç de er tafl maktad r. total CK-MB, CK, Troponin T ve I; 6-8 saatte yükselmekte ve saatte tan sal öneme ulaflmaktad r. troponinler 7-10 gün yüksek kalmakta. Total CK ve CK-MB saatte normale dönmekte (Currbl Cardiol 2001; 26:260).

12 908 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI Akut koroner sendromlar n erken ve do ru tan s n n konmas nda iyi bir klinik anamnez, EKG ile birlikte ek non-invazif tan - sal biyokimyasal testler günümüzde öncelikle tercih edilen yaklafl md r. Bununla ilgili temel önerilen strateji miyokard hasar n gösteren ctn leride içeren birden fazla mark r n bir arada kullan ld multi-mark r analiz denilen yöntemdir. Bu yöntemin temel mant AM de erken dönemde miyokard hasar iliflkili olarak yükselen di er mark rlarla birlikte erken tan sal do rulu un art - r lmas ve hastan n uygun tedavi için do ru olarak yönlendirilmesidir. Bununla ilgili CK-MB mass ölçümü ve Myoglobin klinik pratikte s n rl olarak yer bulmufl tan sal testlerdir. Miyoglobin: Tüm kas dokular nda var olan küçük sitoplazmik heme-proteini dir. Miyokard nekrozu olgular nda ortalama 1-3 saatte yükselip, 6-9 saatte pik yap p, 24 saatte normale döner. 21 (fiekil 2). Myoglobin ctn ye k yasla daha erken yükselen kardiyak mark r olmas na ra men, miyokarda spesifik olmamas nedeniyle, özellikle renal yetersizlik ve kas hasar n n efllik etti i durumlarda miyokard hasar tan s n n konmas nda zorluk vard r. 22 Buna karfl n Miyoglobin art fl gözlenmeyen olgularda miyokard nekrozunu ekarte etmede do ruluk oran yüksektir (pozitif prediktif de eri; %15, negatif; prediktif de eri; %95). Yak n dönemde yay nlanan bir çal flmada acil ünitesinde olas AM tan s ile de- erlendiren 1,024 olgulardan ilk 3 saatte baflvuran, baflvuru EKG si non-diagnostik ve ctni de eri normal olan olgularda bafllang ç, 90. dakika, 3. ve 9. saatlerde ctni ve myoglobin analizi yap lm flt r. 23 Bu çal flman n ana sonucu olarak myoglobin de erinin bafllan-

13 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 909 g çta >200 mg/ml nin üzerinde olmas veya bafllang ç de erine göre 90. dakikada >20 ng/ml art fl n n yüksek oranda AM de tan koydurucu oldu u ve tan sal duyarl l n takipteki ctn de erindeki yükselme ile birlikte daha da artt bildirilmifltir. CK-MB mass: Uzun y llar boyunca seri CK-MB ölçümleri AM 24, 25 tan s nda alt n-standart olarak kabul edilmifltir. Bugün için ise ctn ler miyokard hasar na olan spesifitesi nedeniyle AM nin do ru tan s nda CK-MB nin yerini alm fl olmas na karfl n, ctn lerin göreceli olarak geç dönemde yükselen bir mark r olmas en önemli k s tlay c özelli idir. Buna altenatif olarak miyoglobinin AM nin erken tan s nda kullan lma olana olmas na ra men, miyokarda spesifik bir özellik tafl mamaktad r. Bugün için AM nin erken tan s nda h zl ölçülebilir ve spesifik bir marker olan CK-MB mass ölçümü multi-marker strateji de ctn ler ile birlikte kullan lmas önerilen testtir. 22, 26, 27 CK-MB ölçümünde daha yayg n olarak kullan lan di er bir yöntem ise CK-MB aktivitesi ölçümüdür. Bu testin CK-MB mass ölçümüne k - yasla, miyokarda spesifitesinin daha düflük olmas, ctn gibi daha geç dönemde yükselmesi ve ölçümündeki analitik sorunlar nedeniyle acil ünitesinde erken AM tan s nda kullan m elveriflli de ildir. Yap lan bir çal flmada acil ünitesine gö üs a r s ile baflvuran ve 1994 y l nda CK-MB aktivitesi ölçümü ile, 1996 y l nda CK-MB mass ölçümü ile AM d fllanarak eve taburcu edilen hastalar ( kural d fl ; rule-out M ) karfl laflt r lm flt r. 28 CK-MB mass ölçümü ile hastalar n acil ünitesinde kal fl sürelerinde anlaml bir k salma ol-

14 910 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI du u (ortalama 9 saat vs 6 saat) ve taburcu edilen hastalar n 30. gün, 6. ay ve 24. ay takiplerinde AM ve ölüm riski yönünden ise bir farkl l k olmad gösterilmifltir. Bu çal flmada da gösterildi i gibi acil ünitesindeki hasta triaj nda maksimum 12 saatlik hasta takibinde 2 kez al nan seri CK-MB mass de erindeki referans düzeyindeki art fl ile minör miyokard hasar tespitide yap labilmesi nedeni ile hem tan sal, hemde prognostik aç dan ctn lerle k yaslanabilir bir ölçüm metodu olarak kullan labilece i ileri sürülmektedir. 29 Yak n dönemde yay nlanan bir di er çal flmada AKS klini i ile baflvuran ve miyokard hasar n n belirgin göstergesi olmayan hastalarda (non-diyagnostik EKG ve gelifl ctn de eri normal de erde) 2 saatlik mutlak ve delta CK-MB mass ve miyoglobulinin de- erinin AM tan s ndaki de eri araflt r lm flt r. 30 Akut miyokard infarktüsü tan s nda ctn de erindeki yükselmenin referans al nd bu çal flmada 2. saatteki delta CK-MB mass de erinin >0.7 ng/ml olmas n n miyoglobine k yasla erken tan - daki de erinin belirgin olarak yüksek bulundu u ve miyoglobinin erken AMI tan s nda kullan lmas n n ek bir diyagnostik yarar olmad belirtilmifltir (fiekil 2). Di er yandan, 90 dakikada rule-out AMI (kural-d fl AM ) protokolünün bir parças olarak yap lan multi-marker de erlendirme (CK-MB mass, miyoglobulin, ctn-i) ile ilgili 2 çal flmada ilk 9 saat içindeki 1 veya 2 ölçümdeki CK-MB mass de erinin 9 ng/ml in 31, 32 üzerinde olmas AM için referans kriter olarak al nm flt r. Bu çal flmalarda ise ctn ile birlikte myoglobin de erlendirmesinin %90 civar nda duyarl l k ve %50 civar nda özgüllük ile erken AMI tan s konulabildi ini ve CK-MB mass de erlendirmesinin erken tan sal de erlendirmede ek bir yarar olmad iddia edilmifl-

15 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 911 tir. Yukar da bahsedilen çal flmalarda AMI nin dakikal k zaman dilimindeki erken tan s nda ctn ile birlikte myoglobulin veya CK-MB mass de erlendirmesinin tan sal de eri konusundaki farkl sonuçlar gerek hasta popülasyonu, gerekse kullan lan kitlerdeki farkl l klardan kaynaklanmas olas d r. IMA ( schemia modified albumin); Klinik kullan mda olan mevcut kardiyak mark rlar n miyokard nekrozunun bir göstergesi olmas nedeniyle, miyord nekrozu öncesi iskemi döneminin konvansiyonel tan yöntemleri olan EKG ve ekokardiyografi ile tan mlanmas nda teorik ve pratik zorluklar vard r. IMA n n miyokard iskemisinde h zl bir yükselme gösterdi i ve takipte ctn yükselmeyi öngördü ünü gösteren s n rl say da çal flma vard r. 33, 34 Yak n dönemde yap lan bir çal flmada, acil ünitesine AKS ile iliflkili semptomlar ile ilk 3 saat içerisinde baflvuran ve non-diyagnostik EKG ile birlikte baflvuru ctn-t de erleri normal olan hastalar çal flmaya al nm flt r. 35 Çal flma sonucunda sonuç tan s AKS olan olgularda ortalama IMA düzeylerinin non-iskemik gö üs a r s olan olgulara k yasla anlaml olarak yüksek oldu unu, testin referans de erinin üzerinde IMA de erindeki yükselmenin AKS tan s ndaki sensitivitesinin %90.6 oldu u bildirilmifltir. Sonuç olarak; yukar daki bilgiler fl nda AKS lerin erken ve do ru tan s nda acil ünitelerine baflvurmufl olgulardan seçilmifl hasta gruplar nda tan mlanm fl hasta de erlendirme protokollerinin bir parças olarak ctn lerin yan nda di er kardiyak mark rlar n kullan lmas n n gerekli ve yararl d r (Bölüm 1) (fiekil 1). *Özellikle bu yaklafl m ( multi-marker de erlendirme ) akut is-

16 912 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI kemik semptom bafllang c ndan sonra ilk 3 saat içinde hemen direkt PKG olana olmayan merkezlere baflvuran, STE-MI olas l yüksek ve non-diyagnostik EKG si olan hastalarda, ve bu zaman aral nda fibrinolitik tedavinin yarar n n yüksek olmas nedeniyle çok önemlidir. 4. AKS d fl olaylarda kardiyak troponinlerde yükselme (Bölüm 1): Klinik uygulamada ctn yükselmelerinin en s k nedeni AKS olgular ndaki miyosit hasar d r. Ancak ctn ler AKS d fl nda baflka klinik durumlara ba l olarak da yükselebilir ve tan da yanl fll klara, hatta gereksiz invazif veya non-invazif (fibrinolitik, GP IIb/IIIa inhibitörleri kullan m gibi) tedavi giriflimlerine yol açabilir (Tablo 1). Kardiyoloji prati inde tan, prognoz ve tedavi yönünden öncelikli olan klinik durumlar afla da k saca gözden geçirilmifltir. Kronik Kalp Yetersizli i: Bir çok küçük çal flmada AKS olas l d fllanarak, ileri dekompanse kalp yetersizli i olan hastalarda ctn düzeylerinde art fl gösterilmifltir Troponinlerin serumda bulunmas miyokard hasar veya miyokard hücre membran n n bütünlü ünün kaybolmas anlam na gelmektedir. ctn-i n n büyük bir bölümü aktin-miyozin kompleksinde bulunmas na ra men küçük bir k sm (%2) sitozolde bulunmaktad r. Dekompanse kalp yetersizli i olan hastalarda AKS olgular ndan daha düflük miktarlarda olan troponin yükselmesinin patofizyolojisinin farkl mekanizmalar oldu u düflünülmektedir. Bunlar n aras nda s n rl geri dönüflümsüz miyofibriler dejenerasyon, miyosit hasar ve ölümü veya hücre membran bütünlü ünün kaybolmas sonucunda sitozolde bulunan ctn-i n n serbest dolafl ma geçmesi olabilir. Kalp yetersizli inin altta yatan fizyopatolojisinde apoptotik ve

17 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 913 Tablo 1: Kardiyak troponinleri yükselten durumlar (analitik sebepler hariç) (BMJ 2004; 328: ) 1. Kardiyak hastal klar ve giriflimler Kardiyak amilodioz Kardiyak yaralanma Kardiyak cerrahi mplante edilmifl kardiyoverter ile kardiyoversiyon Defibrilatör floklar Atriyal septal defekt kapat lmas (perkutan) Koroner vazospazm Dilate kardiyomiyopati Kalp yetersizli i Hipertrofik kardiyomiyopati Miyokardit Perkütan koroner giriflim Kardiyak transplantasyon Radyo-frekans ile ablasyon Supraventriküler taflikardi 2. Non-kardiyak hastal klar leri-derecede hasta olanlar Yüksek-doz kemoterapi Primer pulmoner hipertansiyon Pulmoner emboli Böbrek yetersizli i Subaraknoidal kanama Akrep sokmas Sepsis ve septik flok nme Çok uzun süreli egzersiz (maratoncular)

18 914 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI nekrotik miyosit ölümü ile olan hücre kayb bilinmektedir Kalp yetersizli indeki bu miyosit hasar ve/veya hücre ölümünden sorumlu mekanizmalar ise nörohormonal de iflimler (adrenerjik, renin-anjiotensin-aldosteron yolu ve endotelin gibi ara yollar n aktivasyonu), Ca++ arac l anormallikler, inflamatuvar sitokinler (TNF-a, IL-8), nitrik oksit, oksidatif ve mekanik stres olarak özetlenebilir. Yak n zamanda yay nlanan ve 238 ileri kalp yetersizli i olan hastan n dahil edildi i bir çal flmada yüksek ctn-i n n bozulmufl hemodinamik parametreler, progressif sol ventrikül disfonksiyonu ve mortalite art fl ile iliflkili oldu u gözlenmifltir. 42 Bu hastalarda akut M ve miyokardit d fllanarak 117 hastada yüksek ctn-i de erleri gözlenmifltir. Sonuç olarak; kronik kalp yetersizli- i hastalar nda, kalp yetersizli i progresyonu ve/veya iskemi düflündüren semptom (tipik veya atipik gö üs a r s ) veya bulgular na (EKG de ST-T de iflikli i, q dalgas varl ) efllik eden ctn de- erlerinin yüksek bulunmas direkt olarak AKS tan s n koydurmamal d r. Bu hasta grubunda iskemi yoklu unda angina benzeri semptomlar ve genelde kronik süreçte kalp morfolojisinde ultrastrüktürel de iflikliklere sekonder geliflen EKG de ifliklikleri gözlenebilmektedir. Ancak bu hastalar progressif ventrikül disfonksiyonu ve ölüm aç s nda yüksek riskli olarak de erlendirilmeli ve bu yönde uygun olan olgularda daha agresif tedavi seçenekleri uygulanmal d r. Kronik Böbrek Yetersizli i: Kronik böbrek yetersizli i olan hastalarda, ctn de erleri klinik olarak AKS d fl durumlarda da yüksek bulunabilmektedir. 43 Kronik böbrek yetersizli i olan hastalarda ölümlerin yaklafl k olarak %50 sine kardiyovasküler hastal klar sebep olmaktad r. 44 Bu hastalar sessiz iskemi ve atipik

19 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 915 AKS prezantasyonu için yüksek risklidir, EKG de iflikliklerinin yorumlanmas da daha öncesinden varolan sol ventrikül hipertrofisi, elektrolit bozukluklar, iletim anormallikleri ve kullan lan ilaçlar nedeni ile zorlaflabilir. Mevcut teknikler ile de erlendirildi inde kronik böbrek yetersizi inde ctn-t, ctn-i ya göre daha s kl kla yüksek saptanmaktad r. Kronik böbrek yetersizli i olan iskemik kalp hastalar nda ctn-i n n daha az s kl kla yüksek saptanmas ve kalp d fl dokulardan ekspresyonunun olmamas nedeni ile ctn- T ye göre daha özgül olabilece i düflünülmektedir. 45 Kronik böbrek yetersizli inde artm fl olan troponin de erlerinin kayna konusu ise tart flmal d r. Serum ctn düzeylerindeki art fltan olas patofizyolojik sorumlu mekanizmalar olarak; üremik iskelet kas miyopatisine sekonder troponinlerin reekspresyonu, efllik eden sol ventrikül hipertrofisi, ve kalp yetersizli inde oldu- u gibi bozulmufl hücre membran bütünlü ü ve azalm fl katabolizma ile sitozolik havuzdan sal n m öne sürülmüfltür. Bunun d fl nda serumdaki troponin art fllar klinik olarak sessiz olan tekrarlay c küçük infarktlara ba l olabilir. Bu yüksekli in sebebini sadece azalm fl renal klirense ba lamak çok olas de ildir. Çünkü hem serbest Tn-T hem de ba l Tn- T, albumine benzer flekilde büyük yap da olan moleküllerdir (s - ras yla 37, 77 ve 60 kda) ve bu özellikleri klirenslerinin büyük ölçüde böbrek taraf ndan sa lanmad n düflündürmektedir. 46 Kronik böbrek yetersizi i olan ve düzenli olarak hemodiyalize giren, AKS nin d flland 244 hastada ctn-t yüksekli i araflt r lm fl 34 ay süreyle izlenmifltir. Bu çal flmada yüksek ctn-t de erleri ile tüm nedenlere ba l mortalite aras nda anlaml bir iliflki gösterilmifltir. 47 Sonuç olarak; kronik böbrek yetersizli i olan hastalarda kayna- ve sebebi ne olursa olsun yüksek ctn de erleri sürekli ve

20 916 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI subklinik miyokard hasar na iflaret etmektedir, ve semptom olsun ya da olmas n morbidite ve mortalite art fl ile iliflkilidir. Bu yönden bu olgularda kronik iskemiye yönelik agresif medikal ve giriflimsel tetkik ve tedavi yöntemelerinin uygulanmas yararl olabilir. Pulmoner Emboli: Pulmoner emboli tromboliz ve pulmoner embolektomi gibi yeni tedavi stratejilerine karfl n hala major kardiyovasküler ölüm sebepleri aras nda bulunmaktad r. Baz durumlarda tromboembolik olaylar di er akut kardiyovasküler ve respiratuar olaylardan ay rdetmek, spesifik olmayan semptomlar ve bulgular nedeni ile oldukça güçdür. 48 Akut pulmoner embolide, pulmoner arter obstrüksiyonu ve artm fl olan pulmoner damar direncindeki art fla ba l olarak sa ventrikülün mekanik yükü artacak, ventrikül duvar stresi patolojik seviyelere ç karak akut bir sa ventrikül dilatasyonuna yol açacakt r. 49 Normal veya düflük kan bas nc varl nda, akut sa ventrikül dilatasyonu ve hipokinezi ciddi miyokard iskemisine sebep olabilir ve troponin de erleri de bu durumda yükselebilir. Sonuç olarak; akut pulmoner emboli tan s konulan hastalar n yaklafl k üçte birinde ctn-i de erleri yükselmektedir ve bu nedenle AKS ile ay r c tan da yard mc olmayabilir. Ancak akut pulmoner emboli tan s konulan hastalarda, ctn-i de erlerinin yükselmesi major bir tromboembolik olay aç s ndan yüksek riskli hastalar n tan mlanmas n sa layabilir ve sa ventrikül disfonksiyonu ve dilatasyonu için bilgi verebilir. Akut Perikardit ve Miyokardit: Akut perikardit tan s, klinik olarak tipik pozisyonel gö üs a r s, perikard frotman ve ka-

21 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 917 rakteristik EKG de ifliklikleri ile konulabilir. Ancak baz durumlarda gö üs a r s, yayg n ST segment de ifliklikleri ve kardiyak mark rlarda görülen yükselmeler nedeni ile AKS den ay rt edilebilmesi güç olabilir. Akut perikarditde troponin de erlerinin yükselmesinin olas nedeni inflamasyonun subepikardiyal hücrelere yay larak s n rl bir hasar oluflturmas d r. Ayr ca akut perikarditdeki inflamatuvar olay n epikardiyuma yay larak miyokardiyal hasara (miyokardit) neden oldu u gösterilmifltir. 50 Ancak akut perikarditde ctn-i yükselmesinin gerçek insidans ve prognostik önemi net olarak bilinmemekle beraber gö üs a r s ile baflvuran hastalarda AKS nin ay r c tan s nda yard mc olmamaktad r. Klinik olarak miyokarditten flüphelenilen hastalarda tan için alt n standart yöntem, endomiyokardiyal biyopsi örneklerinde, miyositoliz ve lenfositik infiltrasyonun gösterilmesidir. Ancak invazif olmas ve genellikle yeterince örnek al namamas nedeniyle tan sal de eri yüksek de ildir. Bu anlamda miyokardit esnas nda geliflebilecek minör hasar belirlemek amac yla ctn 51, 52 de erlerindeki yükselmenin yararl olabilece i düflünülmüfltür. Sonuç olarak; AM komplikasyonu d fl nda akut perikardit ve/veya miyokardit, gö üs a r s, EKG de ST segment elevasyonu, ritm ve iletim bozukluklar ve kardiyak belirteçlerde yükselmenin gözlenebildi i bir klinik durumdur ve bu nedenle STEM ile ay r c tan s çok önemlidir. Özellikle bu olgularda fibrinolitik ve antiagregan tedavi uygulanmas önemli komplikasyonlara yol açabilmektedir. Bu olgularda minör miyokardiyal hasar yans tan ctn lerde yükselmeye düflük düzeyde CK-MB yükselmesi efllik edebilir; AKS tan s koydurmamal d r. Bu olgularda prodromal semptomlar

22 918 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI (atefl, vs), iskemik kalp hastal anamnezi olmamas, genç yafl ve koroner risk faktörleri azl yan nda, EKG de ST-segment yükselmesinin tipi-resiprokal ST segment depresyonlar n n efllik etmemesi-erken dönem seri EKG lerde ST-T de iflimlerinin sebat etmesi ve ekokadiyografide majör segmenter duvar hareketleri bozuklu unun görülmemesi AKS tan s ndan uzaklaflt rmal d r. Baz hallerde STE-M tan s n n d fllanmas amac yla acil koroner anjiyografi uygulanabilinir. DC Kardiyoversiyon: Bir baflka tart flmal konu da elektriksel kardiyoversiyon sonras oluflabilecek miyokadiyal hücre hasar ve buna ba l kardiyak proteinlerin serumda yükselmesi olas l d r. Birkaç küçük çal flmada elektriksel kardiyoversiyon 53, 54 sonras nda CK ve CK-MB de erlerinin yükseldi i bildirilmifltir. Elektif kardiyoversiyon sonras kardiyak proteinlerin yükselmesi ile ilgili en büyük çal flmada atriyal fibrilasyon ve atriyal flatt r nedeni ile elektif kardiyoversiyon uygulanan 70 hastan n serumunda CK, CK-MB, miyoglobin, ctn-i ve ctn-t de erleri ifllem öncesi ve sonras nda karfl laflt r lm flt r. 55 fllem sonras 60 hasta sinus ritmine dönerken (%83), toplam kullan lan enerji miktar 408+/-316 J (50 J-1280 J) aras nda gerçekleflmifl. De erlendirilen enzim düzeyleri sonucunda hastalar n %36 s nda CPK de erleri yükselirken, CK-MB düzeyleri %10 hastada yüksek bulunmufltur. Miyoglobin seviyelerinin ise 40 hastada (%56) artt saptanm flt r. Ancak ctn-t ve ctn-i de erlerinde anlaml derecede artma saptanmad belirtilmifltir. CK, CK-MB ve miyoglobin düzeylerindeki art fllar n non-kardiyak doku (muhtemelen iskelet kas ) kaynakl olabilece i ve yüksek enerji dahi kullan larak uygulanan kardiyoversiyonun güvenli oldu u iddia edilmifltir.

23 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 919 Sonuç olarak; yüksek troponin düzeyleri AKS tan s nda yüksek düzeyde duyarl ve özgül olmas na ra men, her zaman için altta yatan patoloji miyokard iskemisine ba l olmayabilir. Özellikle ESC/AHA ortak komitesinin AM nin yeni tan mlamas nda ctn de erindeki herhangi bir yüksekli in saptanmas n n tan için yeterli kabul edilmesi, AKS d fl primer tan ile hastaneye yat r lan olgularda da AM tan s daha önce klasik olarak CK-MB düzeylerinin referans al nd döneme k yasla oldukça fazla s kl kta konulmaktad r. 56 Klinisyenler ctn lerin miyokard dokusuna olan spesitesi ile miyokard hasar n n mekanizmas ndaki spesifiteyi birbirine kar flt rmamal d r (örn. M vs miyokardit). 1 Miyokardtan troponin sal n m, geçici veya kal c miyokard hasar n gösterebilir. Bu hasar miyokard kontraktil ünitesine olan her türlü zararl etkiye ba l olabilir. skemi d fl nda, inflamasyon, infeksiyon, infiltrasyon, toksinler, artm fl sol ventrikül duvar gerilimi, infiltratif hastal klar gibi faktörler nedeni ile troponin düzeyindeki yükselifl e ilimleri de de erlendirilmelidir. Yukar da da belirtildi i gibi AKS tan s ve bunun klinik önemi hastan n klini inin bir bütün olarak de erlendirilmesi ile yap lmal d r. Efllik eden veya primer olarak akut dönem morbidite ve mortalitesi yüksek olan bir hastal n varl nda, yanl zca kardiyak troponinlerdeki yükselmeye ba l AKS tan s ve tedavi yönlendirmesi (minör miyokard hasar nedeniyle, antitrombotik ve antiplatelet tedavi) uygun bir klinik yaklafl m olmayabilir. Buna karfl n kli-

24 920 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI nik bir kontraendikasyon yok ise bu olgularda aspirin kullan m önerilebilinir. 56 Yine de altta yatan patoloji ne olursa olsun (AKS, akut pulmoner emboli, senkop, pnömoni, abdominal hastal klar, kalp yetersizli i, renal yetersizlik, sepsis gibi), ctn yüksekli i sonuç olarak miyokard hasar n gösterdi inden ço unlukla prognostik de er tafl maktad r. Yak n zamanda yay nlanan gözlemsel bir klinik çal flmada, genel amaçl bir hastaneye yat r lan hastalardan baflvuru an nda ctn de erlerinde minimal yükseklik olan, ancak CK-MB de erleri normal olan ve taburcu edilen olgular kardiyovasküler prognoz yönünden retrospektif olarak de erlendirilmifltir. 57 Bu çal flma sonuçlar na göre 1 y ll k takipte olgular n hospitalizasyon nedeninden ba ms z olarak kardiyovasküler ölüm, PKG veya ACBG, veya kardiyak nedenli hospitalizasyon oran %39.5 olarak bulunmufltur. * Klinik pratikte ctn düzeylerindeki yüksekli in trombotik veya non-trombotik bir nedene sekonder oldu unun tan mlanmas zor olabilir. Bu konuda hastada iskemik etyolojiyi düflündüren klinik anamnez, iskemik EKG bulgular, ekokardiyografide segmenter duvar hareketi bozuklu unun saptanmas öncelikle trombotik bir nedene ba l bir miyokard hasar n düflündürmelidir. Di er yandan ctn testi öncesi koroner arter hastal yönünden düflük olas l kl AKS olgular nda, AKS d fl etyolojiye yönelik di er laboratuvar testlerin yap lmas do ru bir yaklafl m olacakt r. 5. ESC/AHA n n yeni AM kriterlerine göre tan mlanmas ile ilgili sorunlar: The Euro Heart Survey-ACS Registry verilerine göre (10, 484 hasta, 103 hastane, 25 Avrupa ülkesi) AKS tan s nda ctn testi %63.3 olguda kullan lm flt r. 58 Yüksek ctn de erleri

25 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 921 USAP olgular n %28.1 inde, AM olgular n n ise %28.1 inde kaydedilmifltir. Akut koroner sendrom olgular nda tan amaçl CK/CK- MB analizi daha s k olarak kullan lmakta olup (%84.6), yüksek CK de erleri USAP olgular n n %23.4 ünde, AMI olgular n n ise %75.4 ünde kaydedilmifltir. Bu sonuçlar güncel klinik partikte AMI tan s nda özellikle ctn lerin k s tl say da hastada kullan ld, ve bundan önemlisi kardiyak biyomark r sonuçlar n n kesin AKS tan s nda gerekti i gibi de erlendirilmedi ini ortaya koymaktad r. AKUT KORONER SENDROMLARDA R SK ANAL Z Kardiyak troponinler, AKS lerin tan s ndaki vazgeçilmez yeri yan nda AKS klini i ile baflvuran hastalarda klinik sonuçlar aç s ndan üstün prognostik bilgiler sa layan önemli risk mark rlar d r. 59 Akut koroner sendrom klini i ile baflvuran olgularda ctn de erlerindeki yüksekli in kardiyovasküler risk aç s ndan de eri, STE- M ve NSTE-AKS olgular nda farkl anlam tafl maktad r. ST elevasyonsuz AKS: lk kez Hamm ve ark. taraf ndan USAP olgular nda (normal CK-MB) ctn-t düzeylerinde art fl olanlarda hastane içi mortalitenin anlaml olarak yüksek oldu u gösterilmifltir. 60 Daha sonra yap lan yaklafl k 15 den fazla çal flman n metaanalizinde NSTE-AKS olgular nda ctn yüksekli inin ölüm veya rekürren M riskini yaklafl k 4 kat art rd belirtilmifltir. 61 Kardiyak troponin yüksekli i ile prognoz aras ndaki iliflkinin hem erken, hem geç dönem için güçlü bir flekilde oldu u ortaya konmufltur.

26 922 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI TIMI 11B çal flmas nda 14 günlük ölüm veya rekkürren M riskinin ctn yüksekli i olan olgularda anlaml olarak yüksek oldu- u gösterilmifltir (%13.9 vs %2.2;). 62 FRISC çal flmas nda ise bafllang çta en yüksek dilimde ctn yüksekli i olan olgularda, normal ctn de eri olanlara k yasla 3 y ll k takipteki kardiyak ölüm riskinin anlaml olarak iki katdan fazla oldu u bildirilmifltir (%20.5 vs %8.3). 63 Buna ek olarak ctn yüksekli i ile ölüm veya ölüm riski aras ndaki iliflkinin, hastan n yafl, EKG deki ST deviyasyonu, ve kalp yetersizli i gibi klinik parametrelerden ba ms z oldu u yap lan klinik ve registry tipi çal flmalarda belirgin olarak ortaya konmufltur. 61 ST elevasyonsuz AKS olgular nda ctn lerin prognostik de erini de erlendiren bir metaanalizde, ctn-t veya ctn-i aras nda olas AKS olgular n n tan s ndaki duyarl l konusunda baz farkl l lar bildirilmifl olmas na karfl n, ctn lerin bu olgulardaki prognostik de eri yönünden anlaml bir klinik farkl l k gösterilemedi i bildirilmifltir. 61 Buna karfl n, bu konuda az say da genifl çapl araflt rma yap lm fl olsada, yak n zamada yay nlanan GUSTO-IV çal flmas n n hastalar n çal flmaya al nd merkezlerdeki yatakbafl ctn-i de erlendirmesi ( rapid tropponin I assay ) ile ayn hastaya ait core laboratuvarda de erlendirilen kantitatif ctn-t testi sonuçlar tan sal ve prognostik de- eri (30 günlük ölüm veya MI) yönünden karfl laflt r lm flt r. 64 Bu çal flman n sonucunda pozitif ctn-i testi olan olgulardaki (>0.1 ug/l), pozitif ctn-t testi (>0.01 ug/l) oran %90.4 iken, ctn- I testi negatif olanlarda, negatif ctn-t testi oran ancak %54.2 idi. Bu çal flman n temel sonucu, yatakbafl ctn-i testi de erlendirmesindeki pozitif sonucun tan sal ve prognostik de erinin yüksek olmas na karfl n, negatif sonucun daha düflük tan sal limiti olan (>0.01 ug/l) kantitatif ctn-t de erlendirmesine k yasla düflük ris-

27 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 923 ki hastay belirlemedeki sensitivitesinin de düflük oldu unu ortaya koymufltur. NSTE AKS olgular nda ctn yüksekli inin prognostik de eri ile ilgili di er baz hususlar ayr ca de erlendirilmelidir; Düflük düzeyli ctn yükselmesi: ctn testlerinin analitik duyarl l n n art r lmas ile birlikte yap lan birçok prospektif klinik çal flmada ctn de erindeki minör yükselmenin rekkürren kardiyak olay riskindeki art fl ile iliflkili oldu u gösterilmifltir. TACTICS-TI- MI 18 çal flmas nda bafllang ç ctn de erlerinde kullan lan testde tan mlanan %99 persantilin (0.1 ng/ml) hemen üzerinde minimal art fl olan, ancak ESC/AHA taraf ndan önerilen MI tan limit de erinin alt nda (0.4 ng/ml, %10 CV) olan olgularda ölüm ve rekkürren olay riskinde 3 kat art fl oldu u bildirilmifltir. 18 Bu çal flmadaki hastalar CK-MB nin üst referans de erine karfl l k gelen ctn de- erine göre (1.5 ng/ml) de erlendirilmifl olsalard %25 olgu hatal olarak düflük riskli olarak s n fland r lm fl olacakt. Buna benzer sonuçlar farkl ctn kitlerinin kullan ld 2 majör klinik çal flmada (OPUS-TIMI 16 ve FRISC II) ve toplum bazl çal flmada da gösterilmifltir. 19, 65, 66 Bu sonuçlar AKS flüphesi olan olgulardaki bafllang ç ctn de- erlerine dayal risk analizinde belli bir cutt-off de er al nmas yerine, minör yükselmeleride içeren bir risk analizi yap lmas gereklili ini ortaya 67, 68 koymaktad r. ctn yüksekli inin zamanlamas : ST elevasyonsuz AKS olgular nda yüksek risk tan mlamas ndaki ctn yüksekli inin de eri ile aç kl a kavuflmam fl bir konuda referans al nan yüksek (pozitif) ctn de erinin zamanlamas ile ilgilidir. Yap lan birçok klinik ça-

28 924 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI l flmada NSTE-AKS olgular nda gelifl ctn de erinin yüksekli i yan nda, baflvurudan sonra ilk 12 saat içinde seri al nan ctn de erindeki yükselmede yüksek risk parametresi olarak de erlendirilmifl ve bu olgularda daha agresif farmakolojik (örn. GP IIb/IIIa blokerleri) ve mekanik (PKG) tedavi giriflimleri uygulanmas önerilmifltir. Bunun ötesinde birçok çal flmada gö üs a r s bafllang c referans al narak AKS nin ilk saati içinde baflvuran olgular çal flmaya dahil edilmifltir. Bu konu ile ilgili yap lan az say da klinik çal flmalarda NSTE- AKS olgular nda gö üs a r s yak nmas n n süresinden ba ms z olarak baflvuruda ctn de erleri yüksek olanlarda, takipte ctn de- erlerinde yükselme gözlenenlere k yasla mortalitenin daha yüksek oldu u bildirilmifltir. 69, 70 Bu konuda ilk 24 saat içindeki ctn de erlerindeki yüksekli in prognostik önemi CRUSADE çal flmas n n (23,184 hasta) posthoc analizinde de erlendirilmifltir. 71 Baflvuruda pozitif ctn de erleri %53.2, bafllang çta negatif olup takipte pozitifleflen %30.6, hasatane yat fl süresince negatif olan %16.2 (USAP) hasta kaydedilmifltir. Bu çal flmada bafllang çta pozitif ctn de eri olan hastalarda, takipte ctn de eri pozitif olanlara k yasla hastane içi mortalitenin daha yüksek oldu u (%6.5 vs %4.1) bildirilmifltir. ctn de erlendirmesi normal olan ve acil ünitesinden taburcu edilen düflük riskli hastalarda prognoz: Akut koroner sendrom flüphesi ile acil ünitesine kabul edilen hastalar n hospitalizasyon endikasyonlar merkezlere ve hekime göre farkl l klar gösterebilmektedir. * Bu olgulardan uzun süreli iskemik karakterde gö üs a r s

29 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 925 veya iskemik EKG de ifliklikleri olanlar ile ctn de erlerinde yükselme saptanmas bafll ca yat fl endikasyonlar n oluflturmaktad r. Bunun yan nda hastada bilinen koroner arter hastal olmas veya yüksek risk faktörü profili, non-diyagnostik EKG veya atipik gö üs a r s ve negatif ctn de erlerine ra men bazen yat fl endikasyonu olarak de erlendirilmektedir (fiekil 1). Acil ünitesine baflvuran hastalar n retrospektif analizinde yaklafl k %2-5 nin AMI veya USAP klini ine ra men eve taburcu edildi i klinik çal flmalarda ortaya konmufltur Bunu yan nda ctn de erlerinin normal bulunan AKS olgular nda (USAP), 30 günlük kardiyak ölüm veya M oran n n benzer flekilde %2-5 oldu u bildirilmifltir. 75 Yak n zamanda yay nlanan bir çal flmada, acil ünitesine AKS düflündüren semptomlar ile baflvuran, ve negatif EKG ve semptom bafllanc ndan itibaren ilk 6-9 saat içinde bak lan tek bir ctn- I de eri normal olup, eve taburcu edilen olgular n 30 günlük prognozu retrospektif olarak de erlendirilmifltir. Bu çal flma grubunda ctn de eri normal olan düflük riskli hastalarda (ortalama yafl 48, %25 olguda bilinen KAH, %17 hastada iskemik tipte gö üs a r s ve bilinen KAH) prognozun iyi oldu u bildirilmifltir (30 günde %0.34 MI). Bu bulgular n fl nda, AKS olgular nda yanl zca normal ctn de erleri göz önüne al narak hastan n taburcu edilmesi yanl fl tan olas l n art rd n ( missed diagnosis of AMI ), di er yandan ise hastan n tüm klinik verileri ile birlikte uygun zaman diliminde yap lan testlerdeki normal s n rlardaki ctn de erleri ile erken dönem prognozu oldukça iyi olan hastalar n belirlenmesinin mümkün olaca yarg s na var labilinir. Sonuç olarak, NSTE AKS olgular nda ctn lerin erken ve geç

30 926 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI dönemi risk de erlendirmesindeki rolü önemlidir. Bu konuda dikkat edilmesi gereken olan husus, risk de erlendirmesinin hastan n di er kilinik verileri ile birlikte yap larak özellikle AKS tan - s düflük olas l kl olan hastalarda yaln zca ctn de erlerindeki yüksekli e dayan larak yüksek risk de erlendirmesi yap lmamas gereklili idir. Di er yandan AKS düflündüren semptomlar n bafllang c ndan itibaren ilk saat içinde baflvuran olgularda daha bafllang çta ctn de erlerindeki yükseklik, yüksek riskin bir göstergesi olurken, saatin sonras nda baflvuran hastalarda ctn yüksekl i geliflmifl bir AM olarak de erlendirmeli ve hastan n yat fl sonras risk de erlendirmesi di er klinik de erlendirmeleri ile birlikte bir bütün olarak yap lmal d r. ST Elevasyonlu AM : Hernekadar kardiyak biyomarkerler STEM olgular nda bafllang çta tan sal aç dan NSTE AKS olgular na k yasla daha az önem tafl sada, baflvurudaki ctn yüksekli inin prognostik de eri oldu u yap lan çal flmalar ile ortaya konmufltur. STEM de fibrinolitik tedavi uygulanan 2 büyük çal flmada bafllang ç ctn de erlerindeki yükselmenin gelifl a r süresinden ba ms z olarak 30 günlük 77, 78 mortalite yüksekli i ile iliflkili oldu u bildirilmifltir. Di er yandan STE-M olgular nda primer PKG uygulanan olgularda bafllang çta ctn de eri yüksek olan hastalarda ifllem sonras ISA da daha az oranda TIMI 3 ak m ve miyokardiyal perfüzyonun daha kötü oldu u gözlendi i bildirilmifltir. 79 Ayr ca primer PKG sonras TIMI 3 ak m sa lanan olgulardan bafllang çta ctn de eri yüksek olanlarda erken ve geç dönem mortalitenin daha yüksek oldu u bildirilmifltir. 80 Akut STEM de V-Tromboliz ile baflar l r eperfüzyonun nonin-

31 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 927 Kardiyak toponin reperfüzyon (-) Kardiyak toponin reperfüzyon (+) CK-MB-reperfüzyon (-) CK-MB-reperfüzyon (+) Referans n üst s n r Üst referans s n r Akut STEM den sonraki günler Referans kontrol grubunun %99. persantil fiekil 3. Kardiyak-biyomarkerler, STEM de; CK-MB izoenzimi ve kardiyak-troponinlerin evolusyonu (AHA/ACC-2004, AM k lavuzundan al nm flt r).

32 928 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI vaziv yöntemler ile gösterilebilmesi önemi koruyan bir önemli bir defektir; gö üs a r s n n h zla azalmas, EKG de ST elevasyonun trombolitik tedavi tamamland ktan dakikada >%50-70 gerilemesi ve reperfüzyonun sa lanmas ile hasarl hücrelerin y k lmas ile kardiyak biyomarkerlerin kanda tekrar yükselifli bugün için kabul edilebilir kriterlerdir. Ancak troponinler uzun yar lanma sürelerinden dolay miyoglobin ise k sa yar lanma süresi ve düflük sensivite spesifitesinden dolay bu fenomende CK-MB kadar duyarl de illlerdir (fiekil 3). ST elevasyonlu M olgular nda uygulanan reperfüzyon tedavisinin tipi ve klinik baflar s ndan ba ms z olarak bafllang ç ctn de- erindeki yüksekli inin yüksek riskle iliflkili olmas n n mekanizmas kesin olmamakla birlikte, gö üs a r s bafllang c ndan daha duyarl olarak klinik M süresinin daha uzun olmas, daha fazla oranda distal embolizisyon ve mikrovasküler disfonksiyonun bir bileflkesi olarak daha genifl miyokard infarktüsü ve sol ventrikül disfonksiyonu oldu u speküle edilebilinir. Buna karfl n, STEM olgular nda bafllang ç ctn de erlerindeki yüksekli in NSTE-AKS de oldu u anlamda kötü prognoz göstergesi olarak kullan lmas do ru olmayacakt r. Bunun en önemli nedenlerinden biri, STEM hastalar nda infarktüs geniflli i ve sol ventrikül fonksiyonlar ndaki bozuklu un derecesi prognozun en önemli belirleyicelerinden olup, bunun pik CK-MB de erleri ile iliflkisi gösterilmifltir. Buna karfl n bafllang ç ctn de erlerinin bununla ilgili de erini de erlendiren kesin veriler henüz yoktur. Yak n zamanda yay nlanan bir çal flmada, AKS olgular nda bafllang ç gö üs a r s bafllang c ndan itibaren ilk 12 saat içindeki ctn-t de erinin prognostik de eri, WHO tan mlamas na göre eski M tan s kriter al narak de erlendirilmifltir. 81

33 AKUT KORONER SENDROMLARDA TROPON NLER 929 Bu çal flmada hastane içi sol kalp yetersizli i veya ölüm geliflme riski, normal ctn-i de erleri olanlarda (< 0.01 ug/l) %10.7 iken, ctn-i de erindeki art fl ile bu riskin art fl gösterdi i belirtilmifltir. Bu çal flman n en önemli sonucu ctn-i de eri >1.1 ug/l olan olgulardaki hastane içi ölüm veya kalp yetersizli i riski, WHO tan mlamas na göre MI tan s konanlardaki (CK > 400 IU/l) risk ile benzer bulunmufl (%27.2) ve söz konusu hasta popülasyonu verilerine dayan larak eski M tan mlamas na göre k sa dönem prognostik de erlendirmenin ancak ctn-i n n 1.1 ug/l üzerindeki de erler ile yap lmas n n do ru oldu u belirtilmifltir. Sonuç olarak, STEM olgular n n erken ve geç dönem prognozunda bafllang ç ctn de eri yüksekli inin önemi ortaya konmufltur. Buna karfl n seri ctn analizi ile pik ctn de erinin prognostik de eri henüz aç kl a kavuflmam flt r. Bu konuda kardiyak nekrozun varl ve derecesinin CK/CKMB ye k yasla daha do ru bir göstergesi olan ctn de erlerindeki yükselmede kötü prognoz aç - s ndan referans al nacak de er ESC/AHA n n yeni M tan s ndaki referans de erinin daha üzerinde olmas gerekti i kesindir (transmural M vs mikroinfarktüs). Bununla ilgili olarak maksimum ctn de erleri ile (M alan ) ile karfl laflt r lmal yap lacak görüntüleme yöntemlerinin (ekokardiyografi, MPS, MRI) yap ld ve erken ve geç prognozun de erlendirildi i genifl prospektif klinik çal flmalara ihtiyaç vard r. Akut Koroner Sendromlarda Uygun Tedavi Seçimi: Kardiyak troponinlerin hastan n prognozu hakk nda önemli bilgiler vermesi yan nda, uygulanan tedavinin seçiminde de önemi oldu u gösterilmifltir. Akut koroner sendrom tedavisindeki genel anlamda öncelikli