DİYABETİK VE NONDİYABETİK ORTA DERECEDE BÖBREK YETMEZLİĞİ OLAN HASTALARDA RENAL OSTEODİSTROFİ PARAMETRELERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI DİYABETİK VE NONDİYABETİK ORTA DERECEDE BÖBREK YETMEZLİĞİ OLAN HASTALARDA RENAL OSTEODİSTROFİ PARAMETRELERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Arş. Gör. Ömür CENGİZ Danışman Prof. Dr. Fatih AKÇAY Yüksek Lisans Tezi Erzurum-2006

2 I İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... IV ÖZET... V SUMMARY... VII KISALTMALAR... IX 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER Böbreğin Yapısı Böbreğin Fonksiyonları a. İdrar Oluşumu b. Vücut Sıvı ve Elektrolit Dengesinin Korunması ve Sürdürülmesi c. Metabolik Artık Ürünlerin Atılımı d. Hormon Sentezi ve Metabolizmasına Katkı Böbrek Fonksiyon Testleri a. Tübüler Fonksiyon Testleri b.Glomerüler Fonksiyon Testleri Böbrek Yetmezliği Akut Böbrek Yetmezliği (ABY) Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) a. Diabetes Mellitus (DM) b. Hipertansiyon c. Glomerülonefrit Kemik Dokusu... 19

3 II Kemik Matriksi ve Mineralizasyon Osteoblastlar Osteoklastlar Kemik Yapım ve Yıkımında Rol Oynayan Faktörler a. Paratiroid Hormon b. Vitamin D c. Kalsitonin d. Glukokortikoidler e. Alkalen Fosfataz f. Osteokalsin g. Kollajen Propeptidler h. Tip I Kollajen Çapraz Bağlı Peptidler ı. Hidroksiprolin ve Hidroksilizin (İdrarda) j. Pridinolin ve Deoksipridinolin k. Kalsiyum l. Fosfor Böbrek Yetmezliğinin Kemik Dokusu Üzerine Etkileri Renal Osteodistrofi Sekonder Hiperparatiroidizm Adinamik Kemik Hastalığı Miks Kemik Hastalığı MATERYAL VE METOD Numunelerin Alınması Biyokimyasal Parametrelerin Ölçülmesinde Kullanılan Cihazlar OLYMPUS AU 2700 Otoanalizörünün Çalışma Prensibi... 36

4 III a. ALP Aktivitesinin Ölçümü b. balp Aktivitesinin Ölçümü c. P Konsantrasyonunun Ölçümü d. Ca +2 Konsantrasyonunun Ölçümü MODULAR E 170 Çalışma Prensibi a. PTH Konsantrasyonunun Ölçümü İstatistiksel Analiz BULGULAR TARTIŞMA KAYNAKLAR... 54

5 IV TEŞEKKÜR Yüksek lisans eğitimim ve tez çalışmalarım esnasında her türlü problemlerin çözümü için değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her konuda ilmi ve manevi desteğini esirgemeyen hocam sayın Prof. Dr. Fatih Akçay a en içten duygularımla teşekkür ederim. Yüksek lisans eğitimim boyunca manevi ve ilmi desteklerini gördüğüm Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı değerli hocalarından Prof. Dr. Ebubekir Bakan a, Prof. Dr. Yaşar Nuri Şahin e, Prof. Dr. Nuri Bakan a, Prof. Dr. Leyla Yıldız a, Prof. Dr. Ahmet Kızıltunç a, Doç. Dr. Zuhal Umudum a, Doç. Dr. Hülya Aksoy a, Doç. Dr. M. Sait Keleş e, Yrd. Doç. Dr. Abdulkadir Yıldırım ve değerli mesai arkadaşlarıma yardımlarından dolayı teşekkür ederim. Tez çalışmalarım süresince yardımlarını esirgemeyen Atatürk Üniversitesi Yakutiye Araştırma Hastanesi Nefroloji Anabilim Dalı öğretim üyelerinden sayın Doç. Dr. Ramazan Çetinkaya ve Yrd. Doç. Dr. Mustafa Keleş e teşekkür ederim. Yüksek lisans eğitimim ve tez çalışmalarım boyunca bana her türlü anlayış ve desteği gösteren eşime, aileme ve dostlarıma teşekkür ederim.

6 V ÖZET Diyabetik ve Nondiyabetik Orta Derecede Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Renal Osteodistrofi Parametrelerinin Karşılaştırılması Renal Osteodistrofi (ROD), kronik böbrek yetmezliğinin (KBY) sık görülen bir komplikasyonudur. Bu çalışmada, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda diyabetin ROD parametrelerini etkileyip etkilemediği araştırıldı. Bu çalışma Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Yakutiye Araştırma Hastanesi Nefroloji Polikliniğinde orta derecede böbrek yetmezliği tanısıyla takip edilen 30 nondiyabetik, 30 diyabetik olmak üzere toplam 60 hasta ve 26 sağlıklı bireyden oluşturulan kontrol grubu üzerinde gerçekleştirildi. Kontrol grubunun, nondiyabetik KBY li grubun ve diyabetik KBY li grubun ROD parametrelerinden serum kalsiyum (Ca +2 ), fosfor (P), parathormon (PTH) konsantrasyonlarına ve alkalen fosfataz (ALP), kemiğe spesifik alkalen fosfataz (balp) aktivitelerine bakıldı. Kontrol grubunun ortalama serum Ca +2 konsantrasyonu (9.0 ± 0.5 mg/dl) her iki hasta grubunun ortalama serum Ca +2 konsantrasyonlarından (nondiyabetik KBY li grup: 8.9 ± 0.5 mg/dl, p<0.05 ve diyabetik KBY li grup: 8.3 ± 0.9 mg/dl, p<0.001) yüksek bulundu. Ortalama P konsantrasyonu açısından kontrol grubunun (3.9 ± 0.5 mg/dl) değerleri nondiyabetik KBY li gruptan (5.1 ± 0.9mg/dL) ve diyabetik gruptan (5.3 ± 0.5 mg/dl) düşük tespit edildi (p<0.001). Nondiyabetik KBY li grubun ve diyabetik KBY li grubun ortalama serum PTH konsantrasyonları ( ± 71.4pg/mL; ± 65.6 pg/ml) ile kontrol grubunun serum PTH konsantrasyonu (44.9 ± 8.9 pg/ml) arasında istatistiksel olarak önemli fark bulundu (p<0.001). Kontrol grubunun ALP aktivitesinin (181.6± 34.5 U/L) her iki hasta grubunun (nondiyabetik KBY li grup: ±106.4 U/L, p<0.001 ve diyabetik KBY li grup: ± U/L, p<0.001) ALP aktivitesinden düşük olduğu tespit edildi. Kontrol grubunun balp aktivitesinin

7 VI (102.6 ± 27.8 U/L) her iki hasta grubunun (nondiyabetik KBY li grup: ± 84.2 U/L p<0.001, ve diyabetik KBY li grup: ± 97.3 U/L p<0.001) balp aktivitesinden düşük olduğu tespit edildi. Nondiyabetik KBY li grup ile diyabetik KBY li grubun serum ortalama Ca +2, P, PTH konsantrasyonları ve ALP aktiviteleri arasında önemli fark bulunamadı. Nondiyabetik KBY li grup ile diyabetik KBY li grubun baktığımız ROD parametreleri açısından bir farklılık göstermediğini tespit ettik. Sonuç olarak diyabetin ROD parametrelerini etkileyici bir neden olmadığı kanısına vardık. Anahtar Kelimeler: Orta Derecede Böbrek Yetmezliği, Diabetes Mellitus, Renal Osteodistrofi

8 VII SUMMARY The Comparison of Renal Osteodystrophy Parameters in Diabetic and Nondiabetic Patient with Moderate Renal Failure Renal Osteodystrophy (ROD) is a commonly seen complication of chronic renal failure (CRF). In this study, it was investigated that whether diabetes has an additional deteriorating effect on the ROD parameters in patients with moderate renal failure. This study was carried out in 60 (30 diabetic and 30 non-diabetic) patients, with moderate renal failure from the Nephrology Clinic of Atatürk University Research Hospital. Twenty-six healthy subjects were taken as the control group. As ROD parameters, serum calcium (Ca +2 ) and phosporus (P) concentrations and alkaline phosphatase (ALP), bone specific alkaline phosphatase (balp) activites were measured spectrophotometrically, and parathormone (PTH) concentration was measured with the chemiluminescent method. The mean serum Ca +2 concentration was found higher in the control group (9.0 ± 0.5 mg/dl) than both in the diabetic (8.3 ± 0.9 mg/dl, p<0.001) and nondiabetic (8.9 ± 0.5 mg/dl, p < 0.05) renal failure patient groups. The mean P concentration was found low in the control group (3.9 ± 0.5 mg/dl) when compared to both diabetic (5.3 ± 0.5 mg/dl, p<0.001) and nondiabetic (5.1 ± 0.9 mg/dl, p<0.001) CRF groups. There were significant differences between the patient groups and the control group in terms of serum PTH values (159.8 ± 65.6 pg/ml in the diabetic CRF group, ± 71.4 pg/ml in nondiabetic CRF group and 44.9 ± 8.9 pg/ml in the control group p<0.001). Additionally, the patient groups had increased ALP values (288.7 ± U/L, p<0.001 in the diabetic group and ± U/L, p<0.001 in the nondiabetic group) and increased balp (238.1 ± 84.2 U/L, p<0.001 in the diabetic group and ± 97.3 U/L, p<0.001 in the nondiabetic group) when compared with the control group (ALP ±

9 VIII 33.2 U/L and balp: ± 27.8 U/L). In comparison of the diabetic CRF and nondiabetic CRF patients with moderate renal failure, no significant difference was determined with respect to serum Ca +2, P, PTH levels, and ALP and balp activites. As a conclusion, we did not find any significant difference between nondiabetic and diabetic subjects in terms of ROD parameters. Therefore, we speculate that diabetes may not have an additional deteriorating effect on ROD parameters like Ca +2, P, PTH, ALP and balp. Key word: Moderate Renal Failure, Diabetes Mellitus, Renal Osteodystrophy

10 IX KISALTMALAR KBY GFR DM DNP ROD PTH shpt ALP balp PCT BUN 1,25(OH) 2 D 3 ABY DNP WHO : Kronik Böbrek Yetmezliği : Glomerüler Filtrasyon Hızı : Diyabetes Mellitus : Diyabetik Nefropati : Renal Osteodistrofi : Parathormon : Sekonder Hiperparatiroidizm : Alkalen Fosfataz : Kemiğe Spesifik Alkalen Fosfataz : Proksimal Kıvrımlı Tübül : Kan Üre Azotu : Aktif D Vitamini : Akut Böbrek Yetmezliği : Diyabetik Nefropati : Dünya Sağlık Örgütü PGE 2 : Prostaglandin E 2 GİS : Gastrointestinal Sistem

11 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Kronik böbrek yetmezliği (KBY) çeşitli nedenlere bağlı olarak, nefronların ilerleyici ve geri dönüşümsüz kaybı sonucunda oluşan bir sendromdur. KBY glomerüler filtrasyon hızına (GFR) göre 5 evreye ayrılır. Evre 5 olan hastaların böbrek nakli olmaları gerekmektedir. 1 KBY ye yol açan nedenlerin dağılımı ülkeden ülkeye, ırk ve cinsiyete göre farklılıklar gösterir. Son dönemlerde yapılan istatistik araştırmalarına göre dünyanın her yerinde diyabete bağlı böbrek yetmezliği gelişen hasta oranı giderek artmaktadır. Ülkemizde nefroloji ünitelerine başvuran yeni son dönem böbrek yetmezliği olan kişilerde KBY ye götüren ilk üç neden diabetes mellitus (DM), kronik glomerülonefrit ve hipertansiyondur. 2, 3 DM, batılı ülkelerde son dönem böbrek yetmezliğinin en önemli nedenidir. 4 Hastalarda önce mikroalbiminüri ile başlayan sinsi bir nefropati gelişir, kan basıncı giderek yükselir ve glomerülün yapısı zarar görür. Nihayet hipertansiyon, proteinüri ve böbrek yetmezliği ile karakterize diabetik nefropati (DNP) belirgin hale gelir. 4-6 KBY nin ilk dönemlerinden itibaren fonksiyon gören nefronların sayısı azalmaktadır. KBY olan hastalarda glomerüllerin, tubulusların veya her ikisinin de fonksiyonları bozulmuş olup, böbrek kendine düşen metabolik ürünlerin uzaklaştırılmasının yanında vücut suyunu, osmolalitesini, asit baz dengesini ve diğer fonksiyonlarını gerçekleştiremediğinden organizmada birçok biyokimyasal ve metabolik bozukluklar meydana gelmektedir. Bu bozukluklardan birisi de iskelet sisteminde meydana gelen renal osteodistrofidir (ROD). 7-9 ROD, GFR 60 ml/dak nın altına düştüğü zaman ortaya çıkmaya başlayan, GFR 30 ml/dak nın altına düştüğünde aşikar olarak izlenen ve son dönem böbrek yetmezliği

12 2 olan hastaların büyük kısmında bulunan kemiğe ait lezyonlar kompleksi olarak tanımlanır KBY olan hastalarda, 25(OH) kolekalsiferol 1,25(OH) 2 kolekalsiferole dönüşemediğinden aktif vitamin D 3 (1,25(OH) 2 D 3 ) eksikliği ortaya çıkar. Buna bağlı olarak kan kalsiyum (Ca +2 ) seviyeleri düşer ve hipokalsemi oluşur. KBY nin başlamasıyla birlikte fosfor (P) böbrek yoluyla atılamaz ve P retansiyonu oluşur ve bunun sonucunda hiperfosfatemi meydana gelir. Oluşan hipokalsemi, hiperfosfatemi ve yüksek parathormon (PTH) seviyeleri sonucunda hastada sekonder hiperparatiroidizm (shpt) meydana gelir. 11,13-17 ROD tanısında, klinik bulgu ve septomlar, laboratuar bulguları (PTH, alkalen fosfataz, kemiğe spesifik alkalen fosfataz, Ca +2, P), görüntüleme yöntemleri ve kemik biyopsisi kullanılmaktadır. KBY nin erken dönemlerinde klinik bulgu ve septomlar görülmemekte ancak biyokimyasal bulgular bulunmaktadır Çalışmamızda orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda nondiyabetik KBY olan hastalar ile diyabetik KBY olan hastaların ROD laboratuar parametrelerinden Ca +2, P, PTH konsantrasyonları ve alkalen fosfataz (ALP), kemiğe spesifik alkalen fosfataz (balp) aktiviteleri arasında fark olup olmadığını araştırmayı amaçladık.

13 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. BÖBREĞİN YAPISI Böbrekler karının arka kısmında, omurganın iki yanında yerleşik bir çift organdır. Yetişkin bir insan böbreği yaklaşık 12 cm uzunluğundadır ve erkeklerde yaklaşık 150 g kadınlarda ise 135 g ağırlığındadır. Böbrekler en dışta fibröz bir kapsül ile sarılmıştır, kapsülün altında korteks ve en içte medülla bulunur. Medülla tabakası, toplayıcı kanallar içermektedir. Medüller madde, tabanları kortekste yer alan uç kısımları papilla adını alan ve böbreğin kaliksleri içine uzanan piramitleri oluşturur. Her bir böbrek parankimi bağ dokusuyla birbirine bağlı nefronlardan oluşur. Nefronlardan gelen idrar pelviste toplanır ve üreteropelvik birleşme yerinden üreter içine akar. Üreterler her bir böbrekte oluşan idrarı, üretradan dışarı atılıncaya kadar depolandığı 7, 18 mesaneye taşır. İnsanda her bir böbrek idrar oluşturma yeteneğine sahip yaklaşık bir milyon nefrondan oluşur. Her nefron tek başına idrar yapma yeteneğine sahiptir. Her bir nefronda glomerül, proksimal tübül, Henle kulpu, distal tübül ve toplayıcı kanal bulunur. Nefron, getirici ve götürücü arteriollerden meydana gelen bir kapiller yumağı olan glomerül ile başlamaktadır. Glomerüller özelleşmiş bir kılcal damar ağından oluşmuştur. Glomerül, renal tübülün kör ve genişlemiş ucu tarafından oluşturulan Bowman kapsülü ile sarılmıştır. Bowman kapsülü proksimal kıvrımlı tübülün başlangıcını oluşturur. Proksimal tübül nefronun metabolik olarak en aktif bölümü olup, glomerüler filtrat hacminin %60-80; filtre edilmiş sodyum (Na + ) ve klorun (Cl - ) %70 inin; böbrekten atılan hidrojenin (H + ) %90 ının; sülfat (SO 4-2 ), fosfat (PO 4-3 ), bikarbonat (HCO 3 - ), glukoz ve potasyumun (K + ) büyük bir bölümünün geri emilimini sağlar. Proksimal tübül önce Henlenin aşağı doğru inen ince kulbuna boşalır ve yukarı

14 4 doğru uzanan ilk ince dal, sonra da yukarı doğru çıkan kalın ilmeği oluşturur. Henle kulpunun ana görevi hipotonik ve konsantre idrar üretimini sağlamaktır. Distal tübül yukarı doğru çıkan Henle kulpunu toplayıcı tübülle birleştirir. Na +, K +, Cl -, H + atılımında ve geri emiliminde görev alır 7, 18 (Tablo 1) Böbreğin Fonksiyonları Böbreğin temel fonksiyonları; Vücut sıvı ve elektrolit dengesinin korunması ve sürdürülmesi 2- Metabolik atık ürünlerin (Üre, ürik asit, kreatinin) atılımı 3- İlaçlar, toksinler ve bunların metabolitlerinin detoksifikasyonu ve atılımı 4- Ekstrasellüler sıvı hacmi ve kan basıncının hormonal düzenlenmesi 5- Hormon sentezi ve metabolizmasına katkı: Eritropoetin, D vitamini 6- Peptid hormonlarının (insülin, glukagon) yıkımı 7- Küçük molekül ağırlıklı proteinlerin (β 2 - mikroglobulin) yıkımı 8- Metabolik etki: Glukoneogenez, lipid metabolizması a. İdrar Oluşumu Böbreklerin temel fonksiyonlarından en önemlisi potansiyel toksik atık ürünlerin vücuttan uzaklaştırılması ve metabolik atıkların konsantre bir çözeltisi olan idrarın oluşumudur. Böbreklerin atılım fonksiyonu glomerüllerden plazmanın filtrasyonunu, tübüler lümenden kana suda çözünen maddelerin taşınmasını ve tübüler hücrelerden lümene madde taşınmasını kapsamaktadır. İdrar, böbrekler tarafından salgılanan, üreterlerden geçen, mesanede depolanan ve üretra yoluyla dışarı atılan bir sıvıdır. Sağlıklı bireylerde steril ve berraktır, açık sarı renkte, hafif asit ph'sı ve karakteristik bir kokusu vardır. İdrar, içinde çözünmüş bileşiklere ek olarak hücresel parçalar, tam hücreler, proteinöz atıklar ve kristaller içerir. 7

15 5 Tablo 1.Böbrek Segmentleri ve Fonksiyonları Segment Genel Fonksiyonlar Spesifik Fonksiyonlar Mekanizmalar 180 L/gün plazma ultrafiltratı Plazmadan su, inorganik ve -Kapiller endotel, lamina densa oluşturulur. Bu filtrat içeriği organik solutlerin filtrasyonu; ve filtrasyon slitlerinden geçişi Glomerül plazma proteinleri hariç, kana plazma proteinlerinin ve kan sağlayan glomerüler hidrostatik benzer. hücrelerinin retansiyonu (kan) basınç Glomerüler filtrattaki suyun Reabsorbsyion: -Uyarılmış transportu kapsayan %60-70 i, organik maddelerin 1-Aktif: glukoz, diğer basit taşıyıcı aracılı transport (glukoz, % ü ve Na + ve Cl - un şekerler, amino asitler, vitamin amino asit) veya karşı transport %60-70 i geri emilir. ve iyonlar (H + ile) Proksimal (Na +, K +, Ca 2+, Mg 2+, HCO 3 - ) -Difüzyon (solutler) veya osmoz tübül 2-Pasif: Üre, Cl -, yağda (su) çözünebilir maddeler ve su Na + ile karşı transport Sekresyon: H +, NH 4 +, kreatinin (distal tübüllerde olduğu gibi) ve PO 4-3 Orijinal filtrattaki suyun Reabsorbsiyon: -Na + -K + /Cl - taşıyıcıları yoluyla Henle kulpu %25 i, Na + ve Cl - un %20- Na +, Cl -, su aktif transport 25 inin geri emilimi -Osmoz ADH stimulasyonuna bağlı Reabsorbsiyon: Na +, Cl - -Kotransport (müşterek Distal tübül suyun (genellikle %5- veya- 9L/gün) ve aldosterona bağlı Na + iyonunun emilimi Na + (değişken) Su (değişken) Sekresyon: H + +, NH 4 Kreatinin, ilaçlar, toksinler transport) -Aldosteron ile düzenlenen, K + ile karşı transport -ADH ile düzenlenen osmoz -Na + ile karşı transport -Taşıyıcı aracılı transport ADH aracılığıyla suyun Reabsorbsiyon: Na + (değişken) -Aldosterona bağlı K + veya H + Toplayıcı sistem (yaklaşık %9.4 veya 16.9L/gün), aldosteron aracılığıyla Na + un geri emilimi HCO - 3 (değişken) Su (değişken) Ü re (yalnız distal kısımdan) Sekresyon: K + ve H + (değişken) ile karşı transport -Tübüler hücreler içerisinde oluşan difüzyon -ADH aracılı osmoz -Difüzyon -Taşıyıcı aracılı transport Medullada emilen su ve Reabsorbsiyon: Nefron ve -Difüzyon ve osmoz solutlerin redistribüsyonu ve toplayıcı sistem tarafından geri Vaza recta medulla konsantrasyon emilen solut ve su gradiyentinin stabilizasyonu

16 6 Nefronun temel işlevi istenmeyen maddeleri böbrek içinden geçtiği süre içinde plazmadan temizlemektir. Bunun için etkili olan temel mekanizmalar: Glomerüler filtrasyon: Glomerüldeki plazmanın önemli bir bölümünü glomerüler membrandan tübüler sistem içine filtre eder. 2- Tübüler reabsorbsiyon: Bu filtre edilen sıvı tübüllerde ilerlerken başta su olmak üzere gerekli maddeler peritübüler kapiller ağdaki plazma içine reabsorbe edilir, istenmeyen maddeler geri emilmez ve idrar oluşumuna katkıda bulunur. 3- Tübüler sekresyon: Metabolizmanın son ürünlerinin ve diyetle sindirilen inorganik maddelerin fazlasının idrarla atılmasını sağlayan önemli bir mekanizmadır. Metabolik olayların aerobik olması nedeniyle böbreklerdeki oksijen (O 2 ) tüketimi yüksektir. Böbreğin bu yüksek metabolik aktivitesi tübüler geri emilimi sağlamak için gereklidir. Glukoz, amino asitler, düşük molekül ağırlıklı proteinler, ürik asit, PO -3 4, Na +, magnezyum (Mg +2 ), Ca +2, Cl - ve HCO 3- ın aktif geri emilimi, bu maddelerin kan düzeylerine ve vücudun ihtiyaçlarına göre böbrekler tarafından düzenlenmektedir. Su, üre ve Cl - pasif geri emilim ile emilmektedir. 18 İdrar oluşumunda ilk basamak glomerüllerde bulunan plazma suyunun filtrasyonudur. Filtre edilmiş sıvı ultrafiltrat olarak adlandırılır ve içeriği temelde plazma ile aynıdır. Glomerüllerden 24 saatte yaklaşık L ultrafiltrat geçer. Suyun ve çözünmüş maddelerin tübüllerin değişik bölgelerinden geri emilimi total hacmi azaltır. Oluşan filtratın yaklaşık %1 kadarı günlük normal idrar miktarını (2000 ml) meydana getirir; filtratın %99'u geri emilir Tübülün değişik bölgeleri belirli işlevler için özellik kazanmıştır. Ultrafiltratın % 60-80'i proksimal tübülde Na +, Cl -, HCO - 3, Ca +2, PO -3 4 ve diğer iyonlarla birlikte geri emilir. Glomerüllerden filtre edilen glukozun tümü ve amino asitlerin çoğu buradan geri emilmektedir. Normal koşullarda filtre edilen glukozun tümü geri emildiği için

17 7 idrarla glukoz atılmamaktadır. Henle kulplarında Cl - ve daha fazla su içermeyen Na + geri emilerek seyreltik idrar oluşturulur. Distal tübüller ve toplayıcı kanallardaki su geri emilimi, vazopressin olarak ta bilinen antidiüretik hormon (ADH) tarafından 7, 18 düzenlenir b. Vücut Sıvı ve Elektrolit Dengesinin Korunması ve Sürdürülmesi Vücut sıvıları ve içerdikleri elektrolitler yaşamın devam etmesi için gerekli olan iyonik çevreyi sağlamaktadır. Böbrekler, vücut sıvılarının miktarını ve elektrolit içeriklerini düzenlemede önemli rol oynamaktadır. Vücut sıvı ve iyon içeriğindeki sapmalar genel olarak idrar atılımındaki uygun değişikliklerle düzeltilmektedir. Elektrolit fazlalığında böbrek yolu ile bunların idrarla atılımı sağlanırken, azlığında ise bu elektrolitler böbrekler tarafından tutulmaktadır. Böbreklerde elektrolit dengesi tübüler geri emilim ile düzenlenmektedir. Geri emilim işlemi genel olarak proksimal kıvrımlı tübülde (PCT) gerçekleşir. Ultrafiltratta bulunan Na +, Cl - ve suyun %75'i ; HCO 3 -, PO 4-3, Ca +2 ve K +' nın ise çoğu PCT de geri emilir. HCO 3 - geri emilim miktarı GFR ve H + salgılanma hızına bağlıdır. Geri emilen PO 4-3 miktarı Ca +2 konsantrasyonu ve kısmen de PTH nın tübüler hücre üzerine olan etkisiyle kontrol edilir. Glukoz ve amino asitler hücre içi aktif taşıma sistemleri aracılığıyla PCT de geri emilirler. 7 Distal tübül, plazma asit-baz düzeyleri ve plazma elektrolitlerinin homeostatik düzenlenmesinde nefronun işlevsel olarak en aktif bölgesidir (Şekil 1). Bu bölgede salgılama ve geri emilim işlemleri Na +, K + ve H + arasındaki kombinasyonla gerçekleşir. Plazmada bulunan fazla H + iyonları tüm tübül boyunca salgılanır. Normal plazma ph'sını sürdürmek için H + iyonunun tutulması gerektiğinde distal tübül hücreleri H + sekresyonunu, amonyak (NH 3 ) oluşumunu ve Na + -H + değişimini azaltır ve HCO 3 - atılımını arttırırlar. Tüm bu işlemlerin amacı plazma HCO 3 - 'ının azaltılması ve normal 7, 17 plazma ph sının yeniden oluşturulmasıdır. Tübüler sıvıda bulunan su içeriğinin

18 8 yaklaşık % 70'i proksimal tübülde, % 5'i Henle kulpunda, % 10'u distal tübülde, geriye 7, 21 kalanı ise toplayıcı kanallardan geri emilir. Vücut sıvılarının ph kontrolü akciğer ve böbrekler tarafından gerçekleştirilir. Bu organlar doku katabolizmasının yan ürünü olan fazla miktardaki H + atılımını - gerçekleştirirler. İnsanlarda hücre dışı alandaki en önemli tampon sistemi HCO 3 tampon sistemidir. Akciğerler kandaki pco 2 yi azaltmak için [HCO - 3 ]/[H 2 CO 3 ] oranını yükseltirler. Böbreklerden filtre edilen HCO - 3 ise normal vücut ph sını sağlamak için gerektiği zaman böbreklerde geri emilir. İnsanlarda, H 2 CO 3 vücuttan atılan CO 2 ye dehidre olmadıkça çok az tamponlama özelliği vardır. Bu reaksiyon karbonik anhidraz enzimi ile katalizlenir. Karbonik anhidraz enziminin yokluğunda bu reaksiyon oldukça yavaş gerçekleşir. 7,18 Şekil 1. Böbreklerde plazma elektrolitlerinin düzenlenmesi.

19 c. Metabolik Atık Ürünlerin Atılımı Protein metabolizması sonucu oluşan üre, kreatinin ve ürik asit böbrekler tarafından vücuttan uzaklaştırılır. Amino asit deaminasyonu ile ortaya çıkan NH 4 + 'ün kanda toksik düzeylere ulaşması karaciğerde üre oluşumu ile engellenmektedir. Kandaki üre, kan üre azotu (BUN) olarak tanımlanır. Karaciğerde fazla amino asit metabolize edildiğinde üre oluşumu ve BUN düzeyleri artmaktadır. Kolay filtre olan ürenin %40-50 kadarı proksimal tübüllerde geri emilmektedir. Kreatinin iskelet kasında kreatinden enzimatik olmayan dehidrasyon ile oluşur. Glomerüllerden serbestçe filtre olan kreatinin, tübüllerden geri emilime uğramamaktadır. Bu özelliğinden dolayı GFR tahmininde kreatinin klirensi kullanılır. Ürik asit, pürin bazlarının oksidasyonu ile oluşur ve plazma düzeyi değişkendir. Tamamen filtre edilen plazma üratları proksimal tübüllerde geri emilir ve distal tübüllerden salgılanır d. Hormon Sentezi ve Metabolizmasına Katkı Böbreklerin önemli endokrin fonksiyonları vardır. Böbrekler, hem kendileri hormon sentezler hem de herhangi bir yerde üretilen veya aktive edilen hormonların hedef bölgesidir. Ayrıca insülin ve aldosteron gibi hormonlar böbreklerde yıkıma uğrar. D vitamininin aktif formu 1,25(OH) 2 D 3 (kalsitriol) dür ve böbrekte bulunan bir enzim olan 25(OH) D-1-α-hidroksilaz tarafından üretilir. Böbreklerden salgılanan renin, ekstrasellüler sıvı hacmi azalınca su ve Na + tutulmasını sağlar. Eritropoetin böbrekteki özel hücreler tarafından üretilen, kemik iliğinde kırmızı kan hücrelerinin üretimini düzenleyen, glikoprotein yapısında bir hormondur. Prostaglandinler ve tromboksanlar 7, 18 böbreklerde de sentezlenirler.

20 Böbrek Fonksiyon Testleri Böbrek fonksiyonları tübüler ve glomerüler fonksiyon testleri ile belirlenir a. Tübüler Fonksiyon Testleri Böbreklerin konsantre ve dilüe etme yetenekleri ölçülerek renal fonksiyon bozukluğu erken dönemde tespit edilebilir. Ayrıca rutin idrar analizi, idrarda α 1 - mikroglobulin, retinol bağlayıcı protein, β 2 -mikroglobulin, Na + düzeylerinin ölçümü gibi testler de tübüler fonksiyon bozukluklarının incelenmesinde kullanılan diğer 7, 18 parametrelerdir b. Glomerüler Fonksiyon Testleri İdrar oluşumu, fazla miktarda sıvının glomerüler kapillerlerden Bowman kapsülüne filtrasyonu ile başlar. Glomerüler kapillerler, proteinlere karşı geçirgen değildir. Bundan dolayı glomerüler filtrat denen filtrasyon sıvısı esas olarak proteinsizdir ve eritrosit dahil hücresel eleman içermez. Hemen hemen plazma Ca +2 nin yarısı ve plazma yağ asitlerinin çoğu proteinlere bağlıdır ve bu bağlı kısımlar glomerüler kapillerlerden filtre olmaz. 7,23 Böbrek plazma akımının yaklaşık %20'si glomerüllerden filtre olur. GFR, ölçümü tüm böbrek fonksiyonları içinde en önemlisidir. GFR'nin normal referans aralığı ml/dak'dır. GFR ölçümü ile glomerüllerde harabiyet olup olmadığı, varsa harabiyetinin derecesini belirlemek ve böbrek hastalığının ilerlemesini değerlendirmek mümkündür. Total GFR, fonksiyon gören bütün nefronların filtrasyon hızlarının toplamına eşittir. Nefron kitlesindeki azalma, total GFR'yi düşürür. 18 Klinikte GFR hesaplanırken klirens formülleri kullanılır. Renal klirens, bir maddenin böbrekler tarafından belirli bir zamanda temizlendiği plazma hacmi olarak tanımlanır. Klirens ölçümü için kullanılacak olan madde dolaşımda serbestçe

21 11 bulunmalı, glomerüler bazal membrana serbestçe filtre olmalı, nefron boyunca sekrete edilmemeli ve geri emilmemeli ayrıca sabit hızda endojen üretilmeli ve kolaylıkla ölçülebilir olmalıdır. 18,19,22 Klinikte klirens ölçümünde çeşitli endojen ve ekzojen belirteçler kullanılır. Endojen belirteçlere örnek olarak, kreatinin, üre ve düşük molekül ağırlıklı proteinler; ekzojen belirteçlere ise inülin klirensi ve iohekzol klirensi örnek verilebilir. Endojen moleküller, enjeksiyon gerektirmediği ve sadece tek bir kan örneği yeterli olduğu için daha avantajlıdır. 7,18,19 GFR hızının ölçülmesinde en sık kullanılan yöntem kreatinin klirensidir. Kreatinin daha çok iskelet kasında bulunan kreatin ve fosfokreatinden oluşur (Şekil 1). Kreatin böbrekler, karaciğer ve pankreasta enzim aracılıklı iki reaksiyon ile sentezlenir. Kreatin, sentezlendikten sonra fosfokreatine dönüştürülmek üzere kan yolu ile kaslara ve beyine taşınır. Fosfokreatin ve kreatinin birbirlerine dönüşümü, kas kontraksiyonu ile ilgili metabolik olayların belirli bir özelliğidir. Kastaki serbest kreatin ve fosfokreatin toplamının belli bir oranı (% 1-2'si) spontan ve geri dönüşümsüz olarak anhidrit formu olan kreatinine dönüşür. Böylece her gün oluşan kreatinin, kas kitlesine bağlı olup günden güne fazla bir değişiklik göstermez. Serbest kreatinin, kreatin metabolizmasının bir atık ürünü olup tüm vücut sıvılarında, sekresyonlarda bulunur ve serbest olarak glomerüler filtrasyona uğrar. Kreatinin endojen oluştuğundan ve vücut sıvılarında sabit bir hızla salındığından, plazma düzeyleri dar sınırlar içinde korunur ve renal klirensi GFR'nin bir göstergesi olarak ölçülmektedir. Kreatinin klirensini ölçmek için kan ve 7, 24 idrar örneği kullanılır. Kreatinin klirensinin normal değerleri Tablo 2 de verilmiştir. Kreatinin yapım hızı kas kitlesi ile ilişkili olduğundan erkeklerdeki serum kreatinin düzeyleri kadınlardakinden daha yüksektir. Genellikle yapım ve böbreklerle atılım hızı insanlarda oldukça sabit olup kadınlarda 9-27 mg/kg/gün, erkeklerde ise mg/kg/gün dür. Aynı zamanda kas kitlesi ve GFR birbirlerinden bağımsız olarak

22 12 yaşla değişim gösterirler. Her ikisi de ilerleyen yaş ile düşme eğilimindedir. Kreatinin klirensi ile bulunan değer gerçek GFR den %15 daha fazladır, bunun nedeni kreatininin tübüler sekresyonudur. Kreatinin klirensi şu formülle hesaplanabilir Bu formülle bulunan değer kadınlarda %15, felçli hastalarda %20-40 azaltılmalıdır. Bu formül böbrek yetmezliğinin belirli bir dengede olduğu hastalar için geçerlidir. Kan kreatinin düzeyi ölçümünü ve kreatinin tübüler sekresyonunu etkileyen faktörler kreatinin klirensini etkiler. 24 Tablo 2. Kreatin Klirensinin Normal Değerleri Yaş (yıl) Erkek Normal Değerleri (ml/dk/1.73 m 2 ) Kadın Normal Değerleri (ml/dk/1.73 m 2 )

23 13 Şekil 2. Kreatinin Sentezi

24 BÖBREK YETMEZLİĞİ Böbrekler çeşitli nedenlerle fonksiyonlarını kaybedebilirler. Böbreklerin fonksiyonlarının kaybı sonucunda, metabolik atık maddeler vücutta birikir, vücuttan sıvı atılımı azalır, vücut sıvılarında çözünmüş olan maddelerin konsantrasyonları değişir, endokrin ve metabolik fonksiyonların kaybına bağlı hastalıklar meydana gelir. Nefronlar, öncelikle glomerül veya tübül ya da her ikisine birden zarar veren toksik, anoksik veya immunolojik yaralanmalar sonucu kaybedilirler. Böbreklerin yaralanmaya yanıt olarak işlevsel kapasitelerini artırma yetenekleri vardır. Bu nedenle böbreğin işlevsel kütlesinde önemli miktardaki azalma (%50-60) belirgin bir biyokimyasal değişim ya da önemli bir belirti açığa çıkmadan gerçekleşebilir. İşlevsel değişimlerin en duyarlı ve özgül belirteci GFR ölçümüdür. 7,18 GFR'nin 80 ml/dak'nın altına inmesi böbrek yetmezliği olarak tanımlanır. Bu fonksiyon kaybı geri dönüşümlü özellikte ise akut böbrek yetmezliğinden (ABY), geri dönüşümsüz ve ilerleyici özellikte ise kronik böbrek yetmezliğinden (KBY) söz edilir Akut Böbrek Yetmezliği (ABY) ABY, GFR de ani azalma ve azotlu atık madde retansiyonu ile karakterize edilen bir hastalıktır ve genellikle geri dönüşümlüdür. ABY, sıklıkla iskemik veya nefrotoksik olaylar sonucunda, yaygın olarak hastane ortamında oluşan bir hastalıktır. ABY hızlı gelişir ve bu nedenle kontrol edilmesi zor olan hızlı bir sıvı, asit-baz ve elektrolit dengesizliği ortaya çıkar ve ölüm oranı yüksektir. ABY'de GFR düşüşü KBY'ye göre oldukça hızlıdır ve günler ile haftalar içinde gelişir. ABY hasarın oluştuğu yere bağlı olarak prerenal, renal ve postrenal olmak üzere üç ana kategoriye ayrılır

25 Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) KBY, çeşitli hastalıklara bağlı olarak nefronların ilerleyici ve düzelmesi mümkün olmayan kaybı ile karakterize bir hastalıktır. GFR, genellikle aylar veya yıllar içinde giderek azalır ve bu azalma temelde yatan nedene göre büyük değişkenlik gösterir. Böbrek yetmezliği olan bir kişide; üç ay veya daha uzun süren azotemi, uzun süreli üremik belirti ve bulgular, ROD belirti ve bulguları, anemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, idrar sedimentinde geniş silendirler ve radyolojik incelemelerde bilateral küçük böbrekler kronik hastalığın göstergesidir. Bu özellikler KBY'yi ABY'den ayırt etmede kullanılır. 29 KBY nin erken evresinde böbreğin fonksiyonel rezervinde azalma vardır, klinik belirti veya bulgu yoktur. Orta evrede böbrek yetersizliğinde azotemi oluşur ve bazı klinik belirtiler ortaya çıkabilir. Ancak hastalar çoğunlukla asemptomatiktir. Orta evrede bol su içme, poliüri ve noktüri başlamıştır, fakat bu olaylar genellikle yavaş geliştiği için hasta durumun farkında değildir. Ancak, infeksiyon, hipovolemi, üriner sistemde bir tıkanma ve nefrotoksik ilaç kullanımı gibi araya giren akut stresler hastayı hızla üremik tabloya sokar. Geri dönüşümü mümkün olan faktörlerin giderilmesi ile hastalar genellikle eski durumlarına geri dönerler. İleri evreye ulaşmış böbrek yetmezliğinde GFR 30 ml/dak'nın altına düşmüştür. Böbreğin atım, biyosentez ve regülasyon fonksiyonlarının büyük ölçüde bozulması klinik belirti ve bulguların ortaya çıkmasına neden olur. Son dönem böbrek yetmezliğinde, böbrek fonksiyonlarının ileri derecede kaybı sonucu giderek artan azotemi ve hemen hemen her 1,7, 18,30 organ sistemi ile ilgili belirti ve bulgular ortaya çıkar. KBY, renal fonksiyonun ilerleyici kaybından kaynaklanan beş aşamalı klinik bir sendromdur. KBY bulguları böbreğin atılım, düzenleme, biyosentez fonksiyonlarının bozulması veya belirli maddelerin aşırı üretimi sonucu ortaya çıkmaktadır. Renal fonksiyon bozukluğunun ilk aşamasında plazma üre ve kreatinin düzeyleri normaldir.

26 16 Bu maddelerin kan düzeyinin artması için normal fonksiyonun %50 kadarının kaybı gerekir. İkinci aşama hafif böbrek yetmezliği ile karakterizedir. Orta derecede klinik belirtiler GFR ile belirlenebilir. Ayrıca bu evrede Ca +2 ve P anormallikleri gözlenir. Dördüncü aşamada ilerleyen anemi, asidoz, diğer klinik ve biyokimyasal belirtiler ile belirgin böbrek yetmezliği ortaya çıkmaktadır. Son aşamada renal yetmezliğin tüm bulguları belirginleşmiştir. KBY sürecinin National Kidney Foundation sınıflamasına göre değişik evreleri Tablo 3 de özetlenmiştir. 1,23,31 Tablo 3. Böbrek yetmezliğinin evreleri. Evre Tanım GFR (ml/dak./1.73 m 2 ) 1 Normal GFR 90 2 Hafif KBY Orta derecede KBY Ağır derecede KBY Son dönem KBY <15 Canlılarda böbrek dokusunda azalma olduğu zaman geri kalan nefronlarda bir adaptasyon oluşur. Sağlam kalan nefronlarda büyüme ve GFR'de artma olur. Bu sebepten dolayı KBY'nin orta derecedeyken teşhis edilmesi hastalığın ilerlememesi açısından oldukça önemlidir. 19,22,23 Nefron kaybı başlangıçta kan ph'sında bir değişikliğe neden olmaz çünkü fonksiyon gören sağlam nefronlar maksimal kapasiteleri ile çalışarak asit atılım hızını

27 17 artırırlar. Nefron kaybı devam ettiği zaman asit atılımında ilerleyici bir azalma olur ve sonuçta metabolik asidoz gelişir. Sağlıklı kişilerde renal tübüler hücreler H + iyonunu tübüler lümen içine salgılarlar. Aynı esnada glomerülden filtre olan HCO 3 - tübüler sıvıya girer. Filtre edilen HCO 3 - 'ın reabsorbsiyon kapasitesi ve titre edilebilen asitler ile amonyumun (NH 4 + ) atılabilme durumu tübüler hücrelerin H + iyonu salgılama yeteneğine bağlıdır. Normal şartlarda filtre edilen HCO - 3 'ün hemen hemen tamamı sağlıklı böbrekler tarafından reabsorbe edilir ve bu şekilde önemli bir tampon sistemi korunmuş olur. Böbrek yetmezliği geliştiği zaman ise; H + sekresyonu azaldığı için asit atılımı bozulur 2- HCO 3 - geri emilimi azalır 3- NH + 4 ' den NH 3 yapımı azalır 4- Titre edilebilen asit yapımı azalır 5- Na + ve Cl - geri emilimi azalır Bütün bu olayların sonucunda plazma HCO - 3 miktarı azalır ve metabolik asidoz gelişir. KBY olan hastalarda asidoz genellikle kreatinin klirensi 30 ml/dak altına indiği zaman, böbreğin H + atma kapasitesi endojen asit yapımını veya ekzojen asit yükünü yeterli derecede atma kapasitesini geçince olur. 23 Vücuttaki K + dengesini kontrol eden organlar böbreklerdir. Diyetle günlük K + alımı ortalama 80 meq civarındadır. Sağlıklı bireylerde K + 70 meq idrarla, 10 meq ise dışkı ile atılır. KBY olan hastalarda renal yetmezliğin derecesi arttıkça dışkı ile atılan K + miktarı da artar. Böbrek yetmezliğinin erken dönemlerinde böbreklerde K + atılımı oldukça normaldir. Hiperkalemi ancak renal yetmezlik oldukça ilerlediğinde, GFR 5 ml/dak'nın altına indiği zaman problem olmaya başlar. 23,32 KBY nin Amerika Birleşik Devletlerindeki en sık rastlanan iki nedeni diyabetik nefropati (DNP) ve hipertansiyondur. Buna karşın, diğer ülkelerin çoğunda

28 18 glomerülonefritler ve piyelonefrit KBY nin en önemli nedenleridir. Ülkemizde ise son yıllarda yapılan çalışmalarda, KBY li olguların %20-25 inde etiyolojinin belirsiz olduğu, önde gelen belirli nedenler arasında sırasıyla DNP, kronik glomerülonefrit, hipertansiyon ve kronik piyelonefritin bulunduğu gözlenmiştir. KBY nin değişik ülkelerdeki nedenleri Tablo 4 de verilmiştir. 2,3 Tablo 4. KBY nin nedenleri (% olarak) Hastalık Avrupa A.B.D. Türkiye Diabetes mellitus Hipertansiyon Glomerülonefrit Kistik böbrek hastalıkları Ürolojik nedenler Diğer nedenler Etiyolojisi belirsiz a. Diabetes Mellitus (DM) Diabetes Mellitus (DM), insülin salgısının eksikliği veya insülin rezistansı ile oluşan hiperglisemi ile kendini belli eden karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması bozukluklarıyla karakterize olan bir hastalıktır. Dünya sağlık örgütü (WHO) DM yi insüline bağımlı olan Tip 1 DM ve insülinden bağımsız olan Tip II DM olmak üzere iki gruba ayırmıştır. Tip 2 DM nin genel diyabet populasyonundaki prevalansı % dır. 33,34

29 19 DM, KBY nin oluşum nedenleri içinde önemli bir yer tutmaktadır. DM nin en ciddi komplikasyonlarından biri DNP dir. DNP ye bağlı olarak meydana gelen proteinüri sonucunda hastalarda, böbrek yetersizliğine gidiş kaçınılmazdır. 34,35 Proteinüri, idrarda normalde az miktarda bulunan protein miktarının artmasıdır. İdrarla vücuttan atılan proteinlerin çoğu albümin olduğu için proteinüri yerine mikroalbüminüri terimide kullanılmaktadır. 7 Mikroalbüminüri, glomerüler hasarın ilk işareti olarak kabul edilmektedir. Rutin tarama testlerinde DM li hastanın idrar albümin atılımı 200 mg/dak ise DNP tanısı konulur. Şiddetli mikroalbüminüri, DNP li hastalarda böbrek hasarının ilerlemesini hızlandırır. 35,36 DM nin erken dönemlerinde glukoz yüküne bağlı olarak ortaya çıkan osmotik diürez sonucunda artmış glukozüri, poliüri ve noktüri görülmektedir. Bunların sonucunda oluşan glomerüler hasar böbrek yetmezliğine neden olur. DM yetişkin körlüğü, böbrek yetmezliği, kalp krizi ve felce neden olmaktadır. 35,36 İnsülin, proksimal tübülüslerde PO -3 4 geri emilimini arttırır ve 25(OH) D 3 ü aktifleştiren 25(OH) D-1-a hidroksilaz enzimini de uyarır. Diyabetik olgularda Ca +2 emilimi ve atımındaki bozukluklar yanında vitamin D metabolizmasındaki bozukluklara da sık rastlanır. 34,35 25(OH) D 3 çoğu olguda normal kalırken, serum 1,25(OH) 2 D 3 düzeylerinin baskılandığı görülmüştür. Düşük 1,25(OH) 2 D 3 düzeyleri kısmen vitamin D bağlayıcı proteinin karaciğerde sentezinin azalması ile açıklanabilir. 37,38 Bu bulgular insülin eksikliğinde kemik mineralizasyonunun yeterli olamayacağını göstermektedir. İnsülin düzeylerinin azalmasıyla kemik hastalıklarının insidansı artar b. Hipertansiyon Uzun süreli ve şiddetli hipertansiyon ilerleyici renal hasara ve KBY ye neden olabilmektedir. Tübüler fonksiyon bozuklukları özgül biyokimyasal maddelerin salgılanması ve geri emilimlerinde azalma ile sonuçlanmakta, idrar konsantrasyon veya

30 20 dilüsyon mekanizmaları bozulabilmektedir. 34,35 Hipertansiyon diyabetik hastalarda kronik komplikasyonların prognozunda önemli bir yer tutar c. Glomerülonefrit Glomerülonefrit hipertansiyon, proteinüri ve hematüri ile karakterize bir hastalıktır. Glomerülonefrit genellikle KBY ile ilişkilidir. 39, KEMİK DOKUSU Kemik kıkırdakla birlikte iskeleti oluşturan organik ve inorganik maddelerden oluşmuş özel bir bağ dokusudur. Organik kısmın %98'i matrikstir ve matriksin %90'ı tip I kollajenden oluşur. Geri kalan %2'si ise osteoblast, osteoklast ve osteositlerden ibarettir. İnorganik kısmın önemli bölümü kalsiyum hidroksiapatit kristallerinden (Ca 10 [PO 4 ] 6 [OH] 2 ) oluşur Kemik Matriksi ve Mineralizasyon Matriks, kemiğin kuru ağırlığının yaklaşık %35 ini oluşturur ve bunun %90 ı kollajendir, geri kalanı ise kollajen dışı çeşitli proteinlerden oluşur. Kollajenin halata benzer üç boyutlu kompleks yapısı, kemiğin gerilmeye karşı dayanma gücünü oluşturur. Diğer bağ dokularından farklı olarak kemik matriksi fizyolojik olarak hidroksiapatit denen bazik fosfat kristalleri ile mineralize olur. Kollajen, kemik döngüsü nedeniyle yaşam boyunca sürekli yenilenmektedir. 40, Osteoblastlar Osteoblastlar, kemik iliğindeki pluripotent ana hücreden gelişir ve başta kollajen olmak üzere kemik matriksinin hemen hemen tüm elemanlarını sentezler. Bu ürünlerin kan veya idrarda intakt molekül formlarının veya yıkım ürünlerinin ölçümü, kemik yapım, yıkım veya kemik döngüsü hakkında fikir verdiği için klinik açıdan büyük önem taşır. 40

31 21 Osteoblastlardan gelişen osteositler, mineralize matriks içine gömülü hücrelerdir. Bu hücreler mekanik yüklenme sonucu gelişen deformasyon olarak tanımlanan kemik yüklenmesini algılayan hücrelerdir Osteoklastlar Osteoklastın temel görevi kemik yıkımıdır. Kemiğin hem mineral hem de organik matriksini yıkar. Osteoklastların kemik yıkım yeteneği, kalsitonin, PTH, 1,25(OH) 2 D 3, prostaglandin E 2 (PGE 2 ) başta olmak üzere çeşitli sistemik hormonlar ve lokal faktörlerin yoğun denetimi altındadır. 40, Kemik Yapım ve Yıkımında Rol Oynayan Faktörler a. Paratiroid Hormon PTH insanlarda tiroid bezinin arkasında yer alan 4 adet küçük bez olan paratiroidin esas hücrelerinden salgılanır. PTH, 115 amino asitli bir öncül molekül olarak sentezlenir. 40 Ca +2 homeostazında çok önemli rol oynayan PTH nın hedef doku ve organları arasında böbrekler, kemik, gastrointestinal sistem (GİS) bulunmaktadır. PTH, kemik yıkımını, osteoklast sayı ve aktivitesini artıran bir hormondur. PTH, kan Ca +2 sini yükseltir, kemik iliği hücre kültürlerinde osteoklast oluşumunu uyarır. Son zamanlarda osteoklastlarda PTH reseptörünün mevcut olduğu anlaşılmıştır PTH; 1- Osteoblastlarda kollajen sentezini azaltır 2- Osteoklastlarda çözünürlüğe neden olur 3- Öncül hücrelerin osteoklast ve osteoblastlara dönüşmesini sağlar 4- Ca +2 ve P mobilizasyonunu sağlar 5- Böbreklerde nefronun distal bölümünden Ca +2 nin geri emilimini artırır. Ayrıca PO 4-3, P ve HCO 3 - atılımlarının artmasına yol açar

32 22 6- Kemiğin Ca +2 bağlama kapasitesini azaltır 7- Kemik dokusunun rezorpsiyonuna neden olur PTH direkt kemik ve böbrek üzerindeki etkileri aracılığı ile, indirekt olarak ta 1,25(OH) 2 D 3 ün bağırsaklar üzerine olan etkisi ile Ca +2 ve PO -3 4 homeostazisini düzenler. PTH, kemik ve böbrek gibi hedef organlarda bulunan PTH reseptörlerine bağlanarak etkilerini gerçekleştirir. Böbreklerde PTH; 1- Nefronların distal tübüllerinde Ca +2 nin geri emilimini arttırır 2- Proksimal tübüllerden PO -3 4 ın geri emilimini azaltır ve fosfatüriye neden olur 3-1-α hidroksilaz enzimini aktive ederek 1,25(OH) 2 D 3 yapımını arttır ve Ca +2 ile PO -3 4 ün ince bağırsaklarda emilimlerini arttırır PTH, maruz kalma süresi ve hormonun konsantrasyonuna bağlı olarak kemik oluşumu veya yıkımını arttırabilir. Yüksek PTH düzeyleri ile sürekli maruziyet, kemik yıkımını arttırır. PTH, direkt veya indirekt olarak osteoblast ve osteoklastların sayısı ve aktivitesini değiştirerek etkisini gerçekleştirir. 47 PTH kemiğin yeniden yapılanması üzerinde önemli bir role sahiptir. PTH, hem osteoklast sayısını ve rezorpsiyonunu arttırarak hem de osteoblast aktivasyonu yoluyla kemik yapımını uyararak kemik döngüsünü arttırır. 33 PTH salınımı Ca +2 seviyesi tarafından düzenlenmektedir. Serum Ca +2 düzeyinin herhangi bir nedenle azaldığı durumda PTH artmakta, arttığı durumlarda ise PTH salınımı baskılanmaktadır. Kan Ca +2 düzeyi, PTH salınımını feed back inhibisyon ile kontrol etmektedir. PTH normal hücre dışı sıvı Ca +2 derişimini doğrudan kemik ve böbrek üzerine etki yaparak ve dolaylı olarak bağırsak mukozası üzerine etki göstererek normale getirir. En hızlı değişiklikler böbrek üzerine olan etki ile sağlanırsa da en büyük etki kemik üzerine olandır. Mg +2 ve 1,25(OH) 2 D 3 de PTH sekresyonunun etkiler. Paratiroid bezlerindeki vitamin D reseptörleri 1,25(OH) 2 D 3 etkisi ile sürekli

33 23 olarak PTH'nın sentezi ve salınımını baskılar. Serumdaki Mg +2 derişimi PTH ile ters orantılıdır. 43 PTH ölçümü, hiperkalsemi ve hipokalseminin ayırıcı tanısında, böbrek yetmezliği olan hastalar ile kemik ve mineral metabolizması bozukluğu olan hastaların paratiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesinde kullanılır. Bu değerlendirmeler yapılırken PTH ve Ca +2 konsantrasyonları birlikte ölçülmelidir. 47, b. Vitamin D D vitamini steroid bir prohormondur. Vücutta çeşitli metabolik değişikliklere uğrayarak Ca +2 ve PO 4-3 metabolizmasında merkezi bir rol oynayan kalsitriol (1,25(OH) 2 D 3 ) adı verilen bir hormona dönüşür (Şekil 3). 1,25(OH) 2 D 3 ün sentez ve metabolizması geri dönüşüm mekanizması ile düzenlenir. 48,49 Hormonun üretimini düzenleyen temel faktörler, serum Ca +2 ve PO -3 4 düzeyleri ile PTH ve 1,25(OH) 2 D 3 dür. 50 Bağırsak villüslerinde, osteoblastlarda ve böbreklerin distal tübül hücrelerinde reseptörleri bulunan 1,25(OH) 2 D 3 ün etki mekanizması steroid hormonlara benzemektedir. 40,50 Kemikler üzerine direkt veya PTH yolu ile etki eder. Paratiroid bezlerine direkt olarak etki ederek PTH sentez ve salınımında negatif rol oynar ,25(OH) 2 D 3 ün temel görevi bağırsaktan Ca +2 emilimini artırmaktır. Bağırsaklarda Ca +2 bağlayan bir proteinin sentezini sağlar ve Ca +2 geçirgenliğini arttırarak hücre içinde toplanmasına neden olur. Osteoblastlarda ALP ve osteokalsin sentezini arttırır

34 24 Şekil 3. 1,25(OH) 2 D 3 Sentezi Bağırsaktan Ca +2 emilimini artıran, böbrekten Ca +2 kaybını en aza indiren ve gerektiğinde kemik resorpsiyonunu uyaran, 1,25(OH) 2 D 3, plazma Ca +2 seviyesini düzenlemektedir. 55,56 Kemikten Ca +2 ve PO -3 4 mobilizasyonunu artırarak plazma Ca +2 ve PO -3 4 seviyesinin artmasına neden olur c. Kalsitonin Kalsitonin tiroid bezinin parafoliküller C hücrelerinden salgılanan 32 amino asitli bir peptiddir. 46 Kemikteki esas hedefi osteoklastlardır. Osteoklast oluşumunu ve osteoklast aktivitesini direkt olarak baskılar. Kalsitonin kemiklerde rezorpsiyonu kısıtlayarak, kemik dokusundan Ca +2 ve PO -3 4 kaybını önlemekte, serum Ca +2-3 ve PO 4 düzeylerini azaltmaktadır. 44 Böbreklerde Ca +2 ve PO -3 4 ün tübüler geri emilimlerini

35 25 azaltarak renal klirenslerini artırıcı bir etki göstermekedir. Kalsitonin eksikliği veya fazlalığında herhangi bir patolojik durum görülmemektedir d. Glukokortikoidler Glukokortikoidler bağırsaklardan Ca +2 emilimini, osteoblast fonksiyonlarını ve D vitamininin aktif metabolitlerinin oluşumunu inhibe eder. Glukokortikoid fazlalığı kemik yapımını baskılayarak kemik kitlesini azaltır e. Alkalen Fosfataz ALP, tüm vücut dokularında bulunur ve özellikle hücre membranında yer alır. Bağırsak epitelinde, böbrek tübüllerinde, kemikte, karaciğer ve plasentada yüksek miktarlarda bulunur. İn vitro ph 10 civarında optimum aktivite gösteren çeşitli izoenzimleri bulunmaktadır. Metabolik fonksiyonları tam olarak bilinmemesine karşın, bağırsaklarda lipid taşınması ve kemiklerdeki kalsifikasyonla ilişkisi olduğu düşünülmektedir. Mg +2, kobalt (Co +2 ) ve mangan (Mn +2 ) gibi iyonlar enzimi aktive eder, çinko (Zn +2 ) ise yapısal rol oynar. PO -3 4, borat, okzalat ve siyanür iyonları enzimin tüm formlarını inhibe eder. Böbreklerden kaynaklandığı düşünülen enzim idrarla vücuttan atılır. Sağlıklı yetişkinlerin serum örneklerinde bulunan şekli başlıca karaciğerden kaynaklanır, total aktivitenin yarısı iskeletle ilişkilidir. Bu iki formun total aktiviteye göreceli katkısı yaşa bağlı değişiklik gösterir. 47 Serum ALP aktivitesi, en sık kullanılan kemik yapım belirtecidir. ALP nin serum düzeylerinin artışı mineralizasyon kusurunu gösterebileceği gibi, karaciğer izoenzimini arttıran durumları da yansıtabilir. İzoenzimleri ayırt etmeye yönelik yöntemlerin spesifikliğinin düşük olması ve çalışma güçlüğü rutin uygulamayı kısıtlar. İzoenzimleri ayırt etmek için elektroforetik ayrım, ısı-inaktivasyon analizi, üre inhibisyonu, kimyasal inhibisyon ve immunolojik yöntemler kullanılmaktadır. ALP çocuklarda %80 kemik kaynaklıdır, puberteden sonra bu oran %50 lere düşer

36 26 Kemik ALP'si osteoporoz, osteomalazi, hiperparatiroidizm, hipertiroidizm, ROD gibi artmış kemik yapımının olduğu metabolik hastalıklar ile Paget hastalığı, glukokortikoid fazlalığı ve kemik metastazı bulunan kişilerde artar. Ayrıca kemik kırıklarının iyileşme döneminde ve hamilelik esnasında serum ALP düzeyinde geçici artışlar saptanır. Glomerüllerden filtre olmaması nedeni ile renal işlevi bozuk kişilerde kemik ALP ölçümü oldukça yararlıdır f. Osteokalsin Osteoblast ve kondrositlerde sentezlenen, küçük kollajenöz olmayan bir proteindir ve ekstrasellüler kemik matriksinde depolanır. 61 Dolaşımda küçük miktarlarda bulunur. Kemik ve dentin dokuya özgündür. 58,59,62 49 amino asit içeren tek bir polipeptid zincirinden oluşur ve Ca 10 [PO 4 ] 6 [OH] 2 e yüksek affinite ile bağlanır. Osteokalsin Ca 10 [PO 4 ] 6 [OH] 2 oluşumunun etkili bir kısıtlayıcısıdır ve bu fonksiyonuyla kemiğin aşırı mineralizasyonunu önler. Osteokalsin biyosentezi vitamin K ve 1,25(OH) 2 D 3 e gereksinim gösterir. Osteokalsin osteoporoz, osteomalazi, primer hiperparatiroidizm, hipertiroidizm ve ROD gibi artmış kemik yapımı ile seyreden metabolik kemik hastalıklarında ve Paget hastalığı, glukokortikoid fazlalığı ve kemik metastazı olan kişilerde artar. Osteokalsin düzeyleri yaş, cinsiyet ve diürnal varyasyon ile değişim gösterir. Düzeyler çocuklarda yetişkinlerden, erkeklerde ise kadınlardan daha yüksektir. Osteokalsin seviyesi geceleri en üst seviyeye çıkar ve sabahları % 30 a varan miktarlarda düşer g. Kollajen Propeptidler Prokollajen peptidler, kollajenin maturasyonu sırasında tip I kollajenin yıkılması ile oluşur. Kemik yapım belirteci olarak değerlendirilir ancak duyarlı ve özgül bir belirteç değildir. 47,63

37 h. Tip 1 Kollajen Çapraz Bağlı Peptidler Tip 1 kollajenin uç kısımlarından kaynaklanan ve çapraz bağ yapısı içeren küçük peptidler ayrıştırılmıştır. Bunların ölçümleri kemik döngüsündeki değişimlere oldukça duyarlı olup, çeşitli metabolik kemik hastalıklarında kemik yıkımını izlemede yararlı bulunmuştur ı. Hidroksiprolin ve Hidroksilizin (İdrarda) Hidroksiprolin başlıca kollajenin yapısında olup, kollajenin tüm amino asit içeriğinin %13'ünü oluşturur. Kollajen yıkımı sırasında salınan hidroksiprolin yeniden kollajen sentezinde kullanılmadığından, osteoklastik kemik yıkımı veya kollajen metabolizmasının bir göstergesi olarak kullanılabilir. 58 Hidroksilizin de hidroksiprolin gibi kollajen ve kollajen benzeri dizilimlere sahip proteinlere özgü diğer bir amino asittir. Hidroksiprolinden farklı olarak glikoziledir ve kemik yıkımı sırasında salındığında metabolize edilmez ve hemen 58, 62,63,65 tamamı idrarla atılır j. Pridinolin ve Deoksipridinolin Pridinolin ve deoksipridinolin hücre dışı matrikste olgun kollajen zincirlerini sabitleyen, indirgenmeyen çapraz bağlardır. Deoksipiridinolin kemik, dentin, ligamanlar ve aortada fazla miktarda bulunur. Piridinolin ise kartilajda ve sert bağ dokularda yaygın olarak bulunur. Pridinolin ve deoksipridinolin kemik matriksinden osteoklastlar tarafından yıkım sırasında salınır. 58,66 Deoksipiridinolin kemik yıkımının duyarlı ve özgül bir belirtecidir k. Kalsiyum Ca +2, iskelet sistemi başta olmak üzere yumuşak dokularda ve hücre sıvılarında bulunmaktadır. Erişkin iskeletinde bulunan kg Ca nın yaklaşık olarak %98 kadarı Ca 10 [PO 4 ] 6 [OH] 2 şeklindedir. Plazma Ca nın yaklaşık olarak %50 kadarı serbest