Diz Osteoartritli Hastalarda Kolşisinin Semptom Modifiye Edici Etkisi h

Transkript

1 e A þ t ý m Symptom Modifying Effect of Colchicine in Ptients with Knee Osteothitis l n i j i O O i g in Diz Osteotitli Hstld Kolşisinin Semptom Modifiye Edici Etkisi h c s Re l Diz Osteotitinde Kolşisin / Colchicine in Knee Osteothitis Levent Ediz, İbhim Tekeoğlu Yüzüncü Yıl Ünivesitesi Tıp Fkültesi Fiziksel Tıp ve Rehbilitsyon AD. Vn, Tükiye Özet Amç: Bu çlışmnın mcı 6 ylık dönemde diz osteotitli hstld kolşisinin semptom modifiye edici etkisinin olup olmdığını ştımk idi. Geeç ve Yöntem: yşlı sınd, 52 kdın, 22 ekek toplm 74 pime diz osteotitli olgu çlışmy lındı. Olgul ndomize olk 6 y boyunc tek bşın 3000 mg/gün psetmol y d 3000 mg/gün psetmol ve 1.5 g/gün kolşisin lmk üzee iki gub yıldı. 6 y sonund tkibi ypılmyn 5 kdın ve 4 ekek hst çlışm dışı tutuldu. Hiçbi hst ilç yn etkileinden dolyı çlışmyı tek etmedi. Bulgul: İki gubun kendi içleinde tedvi öncesine (tö) göe, vizit 1 (v1-tedvinin bşlngıcındn sonki 1,5. Ay), vizit 2 (v2- tedvinin bşlngıcındn sonki 3. Ay), vizit 3 (v3-tedvinin bşlngıcındn sonki 4,5. Ay) ve vizit 4 (v4-tedvinin bşlngıcındn sonki 6. Ay) sınd Westen Ontio nd McMste Univesity (WOMAC) Osteotit skolı ve Visul Anlog Scle (VAS) skolınd pied t test ile ypıln kşılştımd; he iki gupt tö değelei ile v1, v2, v3, v4 değelei sınd isttistiksel nlmlı bi düşüş (p<0.001) vdı. Bud hem psetmol hemde kolşisin+psetmol ün diz osteotitinde isttistiksel olk nlmlı deecede tedvi etkinliğinin olduğunu göstemektedi. He iki gup sınd ypıln bğımsız gupl için student t test kolşisin lehine WOMAC ğı, sbh tutukluğu ve fonksiyonel indekslei ile VAS skolınd isttistiksel olk nlmlı deecede fk göstedi (p<0.05). Bu fk v2 ve v3 te dh beligin idi (p<0.001). Hem Kolşisin hemde Psetmol çok iyi tolee edildi. Hiçbi guptki hiçbi hst ciddi lbotu nomllik göstemedi. Hiçbi hst ilç yn etkileinden dolyı çlışmyı tek etmedi. Kolşisin gubundki Hebeden nodüllei oln bi kdın hstd Hebeden nodülleinin kybolduğu gözlendi. Sonuç: 3000 mg/gün psetmol dozu ve 3000 mg/gün psetmol e 1,5 g/ gün kolşisin eklenmesi diz osteotitli hstld çok iyi tolee edilmekte ve yeteli semptom kontolü sğlmktdı. Anck psetmole kolşisin eklenmesi isttistiksel olk nlmlı deecede dh iyi semptom kontolü sğlmktdı. Bu d osteotitte kolşisinin muhtemel semptom vey hstlık modifiye edici etkisini gösteebili. Bunu oty koymk için osteotitte uzun dönem dyolojik ve lbotu çlışml ihtiyç vdı. Abstct Aim: The im of this study ws to investigte nd evlute symptom modifying effects of colchicine in ptients with pimy knee osteothitis ove 6- month peiod. Mteil nd Method: Totl 74 cses with pimy knee osteothitis (between yes old, 52 femle, 22 mle) included the study. Ptients ssigned ndomly into two goups to eceive cetminophen 3000 mg/dy o cetminophen 3000 mg/dy plus colchicine 1.5 g/dy fo six months. 5 femle nd 4 mle ptients withdew the study becuse of lost to follow up fte six month tetment. No ptient discontinued the study becuse of dug dvese effects. Result: When comped with pied t test, befoe thepy (bt) WOMAC scoes nd VAS scoes vesus visit 1 (v1-1,5. month fte initition of thepy), visit 2 (v2-3. month fte initition of thepy), visit 3 (v3-4,5. month fte initition of thepy), nd visit 4 (v4-6. month fte initition of thepy) WOMAC scoes nd VAS scoes, thee ws sttisticlly significnt decese of scoes (p<0.001). This men both cetminophen nd cetminophen plus colchicine is effective in the tetment of knee osteothitis. When two goups comped ech othe with impied student t test, WOMAC pin, moning stiffness nd functionl scoes nd VAS scoes showed significnt decese in the colchicine goup vesus cetminophen goup (p<0.05). This decese ws moe ppent in v2 nd v3 WOMAC nd VAS scoes (p<0.001). Both colchicine nd cetminophen ws well toleted. No seious lbotoy bnomlity ws noted in eithe goup. No ptient withdew becuse of ny dug elted dvese events. Discussion: Both cetminophen 3000 mg/dy nd 3000 mg cetminophen plus 1,5 g/dy colchicine is effective in the tetment of ptients with knee osteothitis. But the ddition of colchicine to cetminophen poduced significntly gete symptomtic benefit t v1, v2, v3,v4 thn cetminophen lone. This my show pobble disese modifying effect of colchicine in osteothitis which equie futhe long peiod lbotoy nd diologic investigtions. Anht Kelimele Diz Osteotiti; Kolşisin; Tedvi Keywods Knee Osteothitis; Colchicine; Tetment DOI: /JCAM. 563 Received: Accepted: Pinted: J Clin Anl Med 2012;3(1):63-7 Coesponding Autho: Levent Ediz, Yuzuncu Yil Univesity, Medicl Fculty, Deptment of Physicl Medicine nd Rehbilittion, Vn, Tukey. T..: ; F.: E-Mil: leventediz@yyu.edu.t 1 Jounl of Clinicl nd Anlyticl Medicine Jounl of Clinicl nd Anlyticl Medicine 63

2 Diz Osteotitinde Kolşisin / Colchicine in Knee Osteothitis Giiş Osteotit, kemikteki değişikliklele ilişkili ktiljın dejenesyonuyl kkteize ileleyici, konik, dejenetif bi eklem hstlığıdı [1]. Bu nedenle hstlığın seyini değiştien vey yvşltn hstlık modifiye edici vey semptom modifiye edici etkilei oln ilçlın geliştiilmesi son yılld hız kznmıştı [1]. OA de genellikle, hfif deecede sinoviyl inflmsyon mevcuttu ve klsiyum piofosft ve ptit kistllei sıklıkl vdı. OA deki son ptolojik süeç, ktiljın kybıyl sonuçlnn, eklem ktilj sentezi ve degedsyonu sındki bi dengesizlikti [2]. Kistlle hlen bu süeçte tnımlnmmış bi ol üstlenile. İlei OA de sinoviyl sıvı incelendiğinde bi vey iki kistl tipi yüksek onld göülü [3]. Bu kistlle OA deki diz effüzyonlu tüm hstlın %60 kdınd bulunmkt ve gde 4 OA lı hstlın %100 ünde tespit edilmektedi. Milwukee omuz sendomu gibi büyük bi eklemdeki destüktif OA d hstlın %100 ünde klsiyum kistllei göülmüştü [1-3]. Klsiyum içeen kistlle destüktif eklem değişiklikleinden önce oty çıkbili vey onu tkip edebili. Kistlle, doku dejenesyonun pime vey sekonde, osteotitik süeci hızlndıı. Semptomlın kötüleşmesinde kistllein olü iki meknizm ile olbilmektedi. İlk olk klsiyum içeen kistlle diekt yolk ile fiboblst benzei sinovisitlei ktive edeek TGF-bet, metllopoteinz ve postglndin sentezini ve mitogenezi uyk tiküle ktilj dejenesyonun neden olu. Pkin yolkt ise monosit ve mkofjl tfındn fgosite edilen kistlle sitokinlein (IL-1, TNF-lf, IL-6, TGF-bet) ve lizozoml enzimlein slınımın yol çk kondositleden metllopoteinz, postglndin sentezi ve mitogenezi bşltk tiküle doku dejenesyonun yol ç [1-4]. Metllopoteinzl osteotitteki kıkıdk dejenesyonund kitik bi ol üstlenile. Kistl uyımı ile oty çıkn TGF-bet osteotitteki osteofit oluşumundn soumludu [1-5]. Bi çlışmd bşlngıçt kistl tespit edilemeyen eken eve OA d ileiki yldki spisyond kistl tespit edildiği gösteilmişti. Kolşisin, kut gut ve psödoguttki kistl cılı inflmsyonun pofilksi ve tedvisinde kullnıln eski bi ilçtı. Bi mikotübül ntgonisti olk noml mikotübül ssemblysi vey elongsyonu ile sonuçlnn tubulin polimeizsyonunu inhibe ede. Antiinflmtu etkilei bşlıc ntimitotik özelikleine ve nötofil ve monosit kemotksisinin bozulmsın bğlıdı. Diğe etkilei, lizozoml enzim ve mediytö slınım inhibisyonu, nti postnoidlein tmış slınımı ve tmış camp seviyeleidi [4]. Ayıc gecikmiş tip hipesensitiviteyi ve mixed lenfosit cevbını inhibe ede. Ek olk son çlışml TNF-lf eseptöü ve bikç hüce dezyon/yüzey molekülleinin expesyonu üzeine immünomodültö ktiviteleini göstemişti. Ayıc osteotitteki osteofit oluşumundn soumlu oln TGF-bet nın dokud expesyonunu önlemektedi. KOAH lı hstld mfizem oluşumundn d soumlu oln bi doku metllopoteinz oln ve osteotitteki kıkıdk dejenesyonundn soumlu oln MMP-8 i (Elstz) inhibe etmektedi [2]. Bilindiği gibi bu molekülle inflmsyonun olduğu bölgede ifde edili ve inflmsyon seyi esnsınd indüklenile. OA geleneksel olk çok hfif inflmsyonun eşlik ettiği bi hstlık olk bilinmektedi, nck kut levlenmele ilei OA seyinde bi komponent olk kbul edilmektedi. OA deki inflmsyon sıklıkl klsiyum içeen kistllein vlığın sekondedi. Klsiyum içeen kistlle muhtemelen bi ç-kp fenomeni olk değil hstlığın seyinde tık bi komponent olk kbul edilmektedi. Klsiyum içeen kistlle OA de sıklıkl göüldüğü ve kolşisininde klsiyum içeen kistlle ile oluşn inflmsyond [psödogut] ylı olduğu gösteildiğinden OA li hstld diekt osteotit ptogenezine yönelik olk kolşisinin semptom modifiye edici vey hstlık modifiye edici etkilei olbileceği söylenebili [1-5]. Kolşisin uzun yılldı biçok endiksyonl için kullnılmkt oln güvenli ve ucuz bi ilçtı. Osteotitte yeni geliştiilmeye çlışıln ve piysy süülen Diceein gibi bi çok phlı ve uzun dönem yn etkilei oty konmmış semptom vey ypısl modifiye edici jnl iyi bi ltentif olbili. Bu çlışmdki mcımız; Osteotit etyoptogenezine yönelik olk diz osteotitli hstld psetmole, ucuz ve güvenili bi ilç oln kolşisin eklenmesinin 6 ylık dönemde semptom modifiye edici etkileinin olup olmdığını oty koymk idi. Geeç ve Yöntem Nisn 2002-Ock 2003 tihlei sınd Yüzüncü Yıl Ünivesitesi (YYÜ) Tıp Fkültesi Aştım Hstnesi Fiziksel Tıp ve Rehbilitsyon polikliniğine bşvun ve/vey kliniğine ytııln yşlı sınd, 1986 (ACR) diz osteotiti kiteleini kşılyn pime diz OA oln 52 kdın, 22 ekek hst toplm 74 olgu çlışmy lındı. Tüm olgulın yş, boy ve kilolı kydedileek, vücut kitle indekslei (VKİ) hesplndı. Ayıc bütün olgulın hemogm, sedimentsyon, çlık kn şekei, üe, ketinin, üik sit, ALT, AST, ALP, CRP, RF, ASO, Busell, Heptit titeleine çlışm öncesi 3. y ve 6. y [çlışm sonsı] bkıldı. RA vey diğe /immünolojik hstlıkl, enl/ heptik hstlıklın klinik, lbotuv vey dyolojik knıtı oln hstl, kolşisine llejisi oln vey kolşisin kullnımının kontendike olduğu hstl, sekonde osteotit nedeni oln hstl çlışm dışı tutuldu. Tüm hstld RF negtif, seum üik sit < 6 mg/dl, totl WBC>4000/mm3, seum ketinin < 1.3 mg/dl ve ALT ve AST < 45 ünite/lite idi. Tüm hstl ot deecede ğı semptomtik OA hstsı idi. Fizik bkıd dizlede efüzyon, ısı tışı, plpsyonl diz medil ve ltelinde ğı, eklem heket çıklığı, yıntılı menisküs muyenesi, ÖÇB, AÇB, ltel bğ muyenelei ypıldı. Tüm hstlın eklem heket çıklıklı stndt goniomete kullnılk ölçüldü. Sbh setliği, şikyetlein süesi, tvm öyküsü, ğının şiddeti sogulndı. Ağının şiddeti 10 cm lik VAS (Visul Anlog Scle) kullnılk değelendiildi. Ayıc bütün olgul WOMAC (The Westen Ontoio nd Mc Mste Univesity Osteothitis Index) indeksinin soulını içeen bi fom dolduuldu. Bu indeks diz ve klç osteotitinin deecesini değelendimek için geliştiilmişti. Klinometik çlışmld WOMAC ın yüksek sensitivite ve spesifitesi vlidsyon çlışmlı ile gösteilmişti. WOMAC hstnın kendisinin cevpldığı tutukluk (eklem ktılığı), ğı ve fiziksel fonksiyonlı boyutlınd toplm 24 soudn oluşu. He boyut ltınd toplm pun hesplnı. Womc punlı 0-4 (en iyi-en kötü) sınd hesplnı. Totl WOMAC skolı minimum 35 idi. Bşlngıç WOMAC skolı hstl ol 2 günlük psetmol ldıktn son kydedildi. Çlışmd WOMAC sklsı 0-4 sı liket sklsı üzeine kydedildi. Bu skld 0 = ğı yok / kısıtlılık yok, 1= Hfif ğı /kısıtlılık, 2=ot deecede ğı / kısıtlılık, 3=şiddetli ğı/kısıtlılık, 4=çok şiddetli ğı/kısıtlılık. WOMAC üç yı indeksten oluşmktdı. Bunl WOMAC ğı indeksi, WOMAC sbh ve gün içindeki eklem setliği indeksi, WOMAC fonksiyonel indeksidi. Çlışmy lınn tüm hstld AP ve ltel diz dyogfilei çekildi. Osteofit, eklem lığınd dlm, subkondl skleoz, kistik oluşuml ve defomitele çısındn değelendiildi. Gfile epidemiyolojik çlışmld en sık kullnıln ve en iyi klsifiksyon metodu oln Kellgen-Lwence dyolojik diz OA 2 64 Jounl Jounl of Clinicl of Clinicl nd Anlyticl nd Anlyticl Medicine Medicine

3 Diz Osteotitinde Kolşisin / Colchicine in Knee Osteothitis eveleme sklsı kullnılk dyolojik eveleme ypıldı. Çlışmy ktılnl çlışm hkkınd bilgi veildi ve gönüllü ktılım fomu imzltıldı. YYÜ Tıp Fkültesi Etik Kuulu çlışm potokolünü kbul etti. Tüm hstl yzılı bi bilgilendime fomu veildi. Sinovyl sıvı, ilei deecede ğı diz tutulumlu hstld septik koşull dikkt edileek, eğe hstd sinovyl sıvı ve hfif ısı tışı mevcut ise, spie edildi. Yn etkile yeni poblemle için çık bi fomt üzeinde kydedildi. Hstl ndomize olk günde üç kez kolşisin (1.5g/gün) tı günde üç kez (3000 mg/gün) psetmol vey ylnızc günde 3000 mg/gün psetmol lmk üzee iki gub yıldı. Diğe NSAID le, tmdol ve kotikosteoidle ile bilikte tedviye izin veilmedi. Hstl he 45 günde bi kez kontole çğılk WOMAC, VAS skllı kydedildi, tm bi fizik muyene ve diz fizik muyenesi ypıldı. Yn etkile yönünden yıc değelendime ypıldı. Altıncı y sonund (4. Kontol) çlışm sonlndııldı. İsttistiksel hesplml Micosoft Windows SPSS 10.0 (sttisticl pckge of socil sciences) pket pogmınd ypıldı. Gup içi tedvi öncesi ve sonsı etkinliğin kşılştıılmsınd pied t test kullnıldı. P<0.05 değelei nlmlı olk kbul edildi. Gupl sı tedvi etkinlikleinin kşılştıılmsınd bğımsız gupl için student t test kullnıldı. P<0.05 değelei nlmlı olk kbul edildi. Bulgul Nisn 2002-Ock 2003 tihlei sınd Yüzüncü Yıl Ünivesitesi (YYÜ) Tıp Fkültesi Aştım Hstnesi Fiziksel Tıp ve Rehbilitsyon Anbilim Dlı polikliniğine bşvun ve/vey kliniğine ytııln yşlı sınd, 1986 (ACR) diz osteotiti kiteleini kşılyn pime diz OA oln 52 kdın, 22 ekek hst toplm 74 olgu çlışmy lındı. 6. y sonund tkibi ypılmyn 5 kdın, 4 ekek hst çlışm dışı tutuldu. Tblo 1 de çlışmyı tmmlyn 47 kdın ve 18 ekek hstnın (toplm 65) demogfik özelliklei gösteilmişti. Çlışmy lınn populsyonun %77.8 ini (n=47) pedominnt olk kdınl oluştuuyodu. Otlm yş kolşisin gubund , psetmol gubund idi. Otlm hstlık süesi, kolşisin gubund yıl, psetmol gubund yıl idi. Bşlngıç demogfik, dyolojik, biyokimysl ve klinik değelendime pmetelei (WOMAC ve VAS) iki gup sınd isttistiksel olk nlmlı bi fklılık göstemedi (p>0.05). Altmışbeş hstnın ikisinde dyolojik kondoklsinosiz tespit edildi. Anck bunlın hiçbiinde pime CPPD kistl depo hstlığını düşündüecek disek, el bileği, omuz, metkpoflngel eklem tutulumu yoktu. 3 hstnın (Kolşisin gubu n=2, Psetmol gubu n=)] 4 dizinde inflmsyon bulgulı vdı ve spie edildi. Bu hstl çlışm dışı tutulup student t test ypıldığınd yine VAS ve WOMAC skolınd nlmlı deecede kolşisin gubu lehine fklılık vdı. Kellgen-Lwence dyolojik evelemesinde hstlın gupl sı dğılımınd isttistiksel olk nlmlı bi fk yoktu (p>0.05) (Şekil 1). İki gubun kendi içleinde tedvi öncesine (tö) göe, vizit 1(v1-1,5. Ay), vizit 2 (v2-3. Ay), vizit 3 (v3-4,5. Ay) ve vizit 4 (v4-6. Ay) sınd WOMAC ve VAS skolınd ypıln kşılştımd; he iki gupt tö değelei ile v1, v2, v3, v4 değelei sınd isttistiksel nlmlı bi düşüş (p<0.001) vdı. Bud hem psetmol hemde kolşisin+psetmolün diz osteotitinde isttistiksel olk nlmlı deecede tedvi etkinliğinin olduğunu göstemektedi. He iki gup sınd ypıln bğımsız gupl için student t test kolşisin lehine WOM- 3 Jounl of Clinicl nd Anlyticl Medicine AC ğı ve fonksiyonel indekslei ile VAS skolınd isttistiksel olk nlmlı deecede fk göstedi (p<0.05). Bu fk v2 ve v3 te dh beligin idi (p<0.001). Özellikle WOMAC sbh tutukluğu indeksinde tüm vizitlede kolşisin gubu psetmol gubun göe ilei deecede nlmlı düzelme sğldı (p<0.001). Şekil 2 de gupl sı WOMAC ğı, sbh tutukluğu, fonksiyonel indekslei değişimi gfik olk gösteilmişti. Kolşisin ve Psetmol genel nlmd çok iyi tolee edildi. Tblo 1. Çlışmy lınn hstlın demogfik ve bzı klinik, lbotu özelliklei Şekil 1. Kellgen-Lwence evelemesine göe hstlın dğılımının gfikle gösteilmesi Diz Osteotitinde Kolşisin / Colchicine in Knee Osteothitis Jounl of Clinicl nd Anlyticl Medicine 65 Şekil 2. Gupl sı WOMAC ğı, sbh tutukluğu, fonksiyonel indekslei değişiminin gfik olk gösteilişi

4 Diz Osteotitinde Kolşisin / Colchicine in Knee Osteothitis Kolşisin gubund en sık bildiilen yn etkile dispepsi, kın ğısı ve diye idi (33 hstnın 5 inde). Anck bu şikyetle genellikle hfif idi ve ilcı kesecek vey ek tedviye ihtiyç duyulck deecede değildi. Psetmol gubund ise en sık gözlenen şikyet gene hfif deecede dispepsi oldu (32 hstnın 3 ünde). Hiçbi hst ilç yn etkileinden dolyı tedviyi kesmedi. Hiçbi gupt ciddi lbotu nomlliklei gelişmedi. Kolşisin gubundki tek Hebeden nodüllei oln 50 yşındki bi kdın hstd Hebeden nodülleinin kybolduğu gözlendi. Sonuç Bu çlışmd 6 ylık dönemde diz OA li hstld psetmole kolşisinin eklenmesi ot deecede ğı OA li hstld dh iyi semptom kontolü ile sonuçlndı. Kolşisin gubund dh fzl hst WOMAC ve VAS değişkenleinde nlmlı deecede dh yüksek ond cevp vedi. 3 hstnın 4 dizi spie edildi. Diz eklemi spisyonu eklem sıvısındn kistllein uzklştıılmsı vey plsebo etkisi ile semptomlın zlmsın neden olbili. Sinoviyl spisyondn son oluşn semptom modifiksyonunun deecesi bilinmemektedi. Anck bi yyınd eklem lvjı ile ylı etkile bildiilmişti [5]. Eklem lvjı ypıln hst syısının z olmsı ve he iki gupt dğılmsı (n=2, n=1) sonuçlı nlmlı deecede etkilemiş olmsı olsı değildi. Bu hstl çlışm dışı tutulup student t test ypıldığınd yine VAS ve WOMAC skolınd nlmlı deecede kolşisin gubu lehine fklılık vdı. Kolşisin dozu iyi tolee edildi ve psetmol gubu ile kıyslndığınd hehngi nlmlı bi tış göstemedi. Çlışmmızd gözlenen kolşisine bu tolens, kıs vey uzun dönem kolşisin uygulnımı ile gözlenen toksisite ile koele idi [6]. Pime CPPD kistl depozisyonu hstlığınd [psödogut] eklem tutulum şekli sıklıkl klinik olk pime OA den fklıdı. Disek, el bileği, omuz ve MCP eklemlein tutulumu psödogut şüphesini ttıı [2]. Bu çlışmd hstl Diz OA için ACR kiteleini ttmin edici şekilde doldun populsyondn seçildi. Ayıc hiçbi hstd OA için tipik eklem tutulumu yoktu. Klsiyum piofosft dihidt ve temel klsiyum fosft kistlleinide içeen klsiyum kistllei pime OA d oldukç yygındı. Süpiz olmyk, Osteotit ve kistl toptisi sıklıkl bilikte bulunul. Budki sou osteotitte klsiyum kistlleinin osteotitin nedenimi yoks osteotitin pogesyonun ktkıd bulunn bi etkenmi olduğudu. Bu souy cevbı sınılyn ve yvşltn klsiyum kistllei ve osteotit sındki ilişkiyi nlmmızı kısıtlyn hem osteotit hemde klsiyum kistl titinin ptogenezi hkkındki sınılı bilgimiz ve klsiyum kistlleini doğu olk tespit etmedeki sınılı kbiliyetimizdi. Anck osteotitte klsiyum kistlleinin önemli olü olduğunu destekleyen klinik ve lbotu çlışmlı mevcuttu [2,3]. Bi çlışmd bu kistllein çeşitli boyutld elekton mikoskopu ile diz OA lı 12 hstnın 11 inde v olduğu, hlbuki 5 RA lı hstnın sdece 1 inde tespit edildiği bildiilmişti [7]. Yzl bu nedenle osteotitte kistllein bi ç-kp fenomeni olk değil süekli v oln bi ptoloji olduğu knısın vmışldı. Diz OA inde polize ışık mikoskopu ile SF incelemeleinde ypıln çlışmld otlm olk %40-60 onınd kistle stlnmıştı ve yıc bşlngıçt kistl tespit edilmeyen olgulın yklşık olk %60 ınd ilei evelede kistl tespit edildiği bildiilmişti [8,9]. İki çlışmd hstlın büyük çoğunluğund bildiilmişti [9,10]. Semptomlın kötüleşmesinde kistllein olü iki yolk ile olbilmektedi. İlk olk klsiyum içeen kistlle diekt yolk ile fiboblst benzei sinovisitlei ktive edeek metllopoteinz ve postglndin sentezini ve mitogenezi uyk tiküle ktilj dejenesyonun neden olu. Pkin yolkt ise monosit ve mkofjl tfındn fgosite edilen kistlle sitokinlein (IL-1, TNF-lf, IL-6) ve lizozoml enzimlein slınımın yol çk kondositleden metllopoteinz, postglndin sentezi ve mitogenezi bşltk tiküle doku dejenesyonun yol ç [11]. Psödogutt kolşisinin kut etkilei kut gutt olduğu kd değildi. Konik gut ve psödogutt kolşisinin kullnımı eküen kut tklın önlenmesi için öneilmektedi. OA de kolşisinin etkili olm nedeni kistl cılı kut levlenmelei önlemesi hipotezine dynmktdı. Hlbuki bu çlışmd bşlngıçt inflmsyonu olmyn hstl kolşisinden ylnmıştı. Bunun içindi ki fklı meknizml OA teki etkisinden soumlu olbili. İlginç olk kolşisinin KOAH lı hstld bi mtiks metllo poteinz (MMP) oln elstzı inhibe ettiği ve bu yoll sigyı bıkn kişilede mfizen ileleyişini önleyici etkisi olduğu gösteilmişti [12]. OA nın dejenetif süecinde MMP le kilit ol oyndığı geçeği çıktı. Çeşitli MMP le üzeine kolşisinin etkisi pedominnt meknizm olbili [6,7]. Bunun için ilei çlışml geeksinim vdı. Bu çlışmd kolşisine gözlenen cevptki yvş pogesif tıştn bu meknizm soumlu olbili. Klsiyum içeen miko kistlle diz osteotitli hstlın %90 inde gösteiliken RA lı hstlın nck %20 sinde tespit edilmişti. Ayıc Diz OA SF de fibil %100 hstd tespit edilmişti. Kolljenz 1(MMP1) ve sitomelisinin (MMP3) temel klsiyum fosft kistli ile indüksiyonu sonucu seviyeleinin invito ttığı [fiboblst kültüleinde] gösteilmişti [13]. Ayıc bu kistlle MMP-8 i de indüklele [14]. Ayıc kistlle in vito tiküle kondositlede MMP13 ü ktive ettiği bildiilmişti [15]. Gene McCthy ve k. nın [16] bi ştımsınd MMP9 un bu kistlle tfındn indüklendiğini göstemektedi. Çok ilginç olk bi çlışmd bu kistllein MMP sentezini indüklemesi için fgosite olmlı geektiğini göstemişti [17]. Bu Kolşisin in çlışmmızd etkili olm nedenini çıklybilen kitik bi nokt olbili. Çünkü kolşisin mitogenezi inhibe etmektedi. Ayıc TNF-lf ve IL-1 bu kistlle ile sinejistik olk MMP lein slınımını tıdığı ve kistllein TIMP (tissue inhibitos of MMPs) slınımını inhibe ettiği bildiilmişti [18]. OA dki inflmsyon sıklıkl klsiyum içeen kistllein vlığın sekondedi. Klsiyum içeen kistlle muhtemelen bi ç-kp fenomeni olk değil hstlığın seyinde tık bi komponent olk kbul edilmektedi [2]. Ds ve k. [19] tfındn ypıln ndomize ve plsebo kontollü bi çlışmd nimesulid e kolşisinin eklenmesinin 5 ylık dönemde diz osteotitli hstld plsebo ile kıyslndığınd nlmlı deecede WOMAC ve VAS skolınd iyileşme sğldığı ve çok iyi tolee edildiği gösteilmişti. Bu çlışmd bi selektif COX 2 inhibitö oln nimesulid kullnılmıştı. Bizim çlışmmızd kolşisinin etkisini gölgelememesi için sntl etkili bi nljezik oln psetmolü tecih ettik. Yine Ds ve k. [20] tfındn ypıln ndomize plsebo kontollü bi çlışmd inflmsyonlu diz OA lı hstld inttiküle steoid ve pioksikm 1 g. kolşisin eklenmesinin plsebo eklenmesine göe nlmlı deecede dh yüksek semptomtik y sğldığı gösteilmişti. OA lı hstld Psetmol ile ypılmış klinik çlışml hem kıs hemde uzun dönemde iyi semptom kontolü ve iyi tolee edildiğini göstemişti. Willims ve k. [21] yptığı 2 yıllık, n Jounl Jounl of Clinicl of Clinicl nd Anlyticl nd Anlyticl Medicine Medicine

5 Diz Osteotitinde Kolşisin / Colchicine in Knee Osteothitis domize, çift kö, plsebo kontollü, çok mekezli bi çlışmd 2600 mg/gün psetmol 750 mg/gün npoksen ile diz OA lı hstld kşılştıılmış ve iki tedvi ejiminin benze etkinlikte olduğu bulunmuştu. Bdley ve k. [22] yptığı 4 hftlık, ndomize, çift kö, plsebo kontollü bi çlışmd 4000 mg/ gün psetmol, 1200 mg/gün vey 2400 mg/gün ibupofen ile kşılştıılmış ve benze etkinlikte olduklı bulunmuştu. OA lı hstlın tedvisinde setminofenin [psetmol] olünü ndomize kontollü çlışmlı deleyeek inceleyen bi çlışmd hfif ve ot deeceli ğısı oln diz OA lı hstld 4000 mg setminofenin yeteli semptom kontolü sğldığını, iyi tolee edildiğini ve yn etkileinin ve tedvi mliyetinin geleneksel NSAID lee göe dh z olduğunu göstemişledi [23]. Bizim çlışmmızdd tek bşın 3000 mg setminofen 6 ylık dönemde yeteli semptom kontolü sğldı ve iyi tolee edildi. Ayıc kolşisin gubundki bi kdın hstmızd Hebeden nodülleinin [HN] geilediğini tespit ettik. Hstmızın üik sit seviyelei noml idi ve gut düşündüecek bi bulgusu yoktu. Hstmız 5 yıldı menpozd idi ve Hebeden nodüllei 3 yıldı mevcuttu. Hebeden nodüllei tipik olk hipetofik tit ile ilişkilidi. Bununl bilikte ykın bi çlışmd Hebeden nodülleinin vlığı ile dyogfik olk gözlenen immtü DIP osteofitlein vlığı sındki koelsyon olsılığını ştımışl ve HN vlığı ile dyogfik DIP osteofit vlığı sınd zyıf bi koelsyon bulmuşldı[24]. Bud bu iki ntitenin he zmn ynı ntite olmdığını göstemektedi. Hebeden nodülleinin histoptolojik doğsı hkkınd litetüde henüz bi bilgi yoktu [25]. Hebeden nodüllei el osteotiti, tvmtik injüile, gut tofüslei, psöitik tit, omtoid tit, menpoz ile ilişkili olbili. Bi çlışmd [26] gut geliştien Hebeden nodüllü ve osteotitli 5 hst tiflenmişti. Bu olgulın tümü el DIF eklemlei tutn gut vklı olduğunu ve bunlın 3 ünde ypıln eklem spisyonund negtif çift kıılm gösteen kistllein v olduğunu ve bundn dolyı gut un HN ile ilişkili olduğunu bildimişledi. Bizim hstmızd gözlediğimiz kolşisinin HN boyutunu küçültmedeki bu etkisi için ndomize plsebo kontollü çlışml ihtiyç vdı. Kolşisinin bu etkisi TGF-Bet üzeinden olmuş olbili. TGF-bet bilinen en güçlü CPPD kistlleinin iyonik olmyn bileşeni gibi heket eden hüce dışındki inognik piofosftın kıkıdk şekillendiici uynıdı [27]. Bundn bşk, TGF bet kondositle tfındn oluştuuln tiküle kıkıdk kbcıklının minelizsyon kpsitesini tımktdı. Bu kbcıkl kıkıdk mtiksindeki kistl oluşumund lokl ye olk işlev göebilmektedi [28]. Bundn bşk, TGF-bet nın etkisi kendi eseptöünde bloke edilince, osteofit oluşumu d zlmıştı [29]. Tüm bu çlışml kolşisinin uzun dönemde OA deki osteofit oluşumunu önleyebileceğini düşündümektedi. Bunun için OA de uzun dönem dyolojik çlışml ihtiyç vdı. Kolşisinin çlışmmızdki diz osteotitli hstldki bu etkisi TGF-bet ekspesyon inhibisyonundn kynklnıyo olbili. İnsn fiboblst hüceleinde BCP kistlleinin indüklediği mitojenezis için kistl endositozu ve fgolizozomlın sit otmd çözünmesi geeklidi [30]. Çlışmmızdki Kolşisinin etki meknizmlındn biide budki mitojenezisi önlemesi olbili. Çünkü Cheung ve k. Kistllein indüklediği MMP-1 ve MMP-3 üetiminde endositozun geekli olduğunu buldul. Slgılnn MMP-1 ve MMP-3 diekt olk kıkıdk mtiksini zltı [2,17]. MMP nin fosfositt gibi bi çok doku inhibitöü tnımlnmıştı ve hem pime OA hem de klsiyum kistllei ile ilişkili dejenetif titi düzeltici etkisi olcğı umulmktdı [2]. Fosfositt özellikle sinoviyl fiboblstldki kistllele indüklenen 5 Jounl of Clinicl nd Anlyticl Medicine Diz Osteotitinde Kolşisin / Colchicine in Knee Osteothitis MMP sentez ve mitogenezini inhibe etmektedi. Ne yzık ki, ol lınn fosfosittın biyoylnımı zyıftı. Kolşisinde bi MMP doku inhibitöü olbili. Diceein, IL-1 ve MMP sentezinin bi inhibitöüdü. OA lı diz üzeinde 16 hftlık bi çlışmd, diceein in 100 mg/gün kullnımının ğı ve tutukluğu zlttığı göülmüştü [31]. Kez kolşisininde IL-1 ve MMP sentezinin inhibisyonu ile etkili olduğu söylenebili [19,20]. Kolşisin Diceein e göe çok ucuz bi ilçtı ve uzun yılldı kullnıldığı için güvenli bi ilç olduğu bilinmektedi. Ypısl modifiye edici etkilei bizim çlışmmızdn çıkn sonuç ile bilikte değelendiildiğinde Diceein ile benze olbili. Sonuç olk; kolşisin, osteotitte diğe yeni geliştiilmeye çlışıln phlı ve uzun dönem yn etki pofili oty konmmış ypısl modifiye edici jnl ltentif osteotitde kullnılbilecek ucuz, güvenli ve etkili bi hstlık-ypısl modifiye edici jn olduğu söylenebili. Bunun için osteotitte kolşisinin uzun dönem özellikle MMP, TIMP ve TGF-bety etkilei üzeine lbotu çlışmlın ve dyolojik pogesyon çlışmlın ihtiyç vdı. Kynkl 1. Ryn LM, Cheung HS. The ole of cystls in osteothitis. Rheumtic Dis Clin Noth Am 1999;25: Jovisidh K, Rosenthl AK. Clcium cystls in osteothitis. Cu Opin Rheumtol 2002;14: Defus BA, Kuin JB, Butle JJ. The high pevelnce of pthologic clcium cystls in pe-opetive knees. J Rheumtol 2002;29: Reuge L, Vn Linthoudt D, Geste JC. Locl deposition of clcium pyophosphte cystls in evolution of knee osteothitis. Clin Rheumtol 2001;20: Rvud P, Moulinio L, Giudeu B. Effects of joint lvge nd steoid injection in ptients with osteothitis of yhe knee: esults of multicente, ndomized, contolled til. Athitis Rheum 1999;42: Ben-Chetit E, Levy M: Colchicine updte. Semin Athitis Rheum 1998;28: Swn A, Chpmn B, Hep S. Submicoscopic cystls in osteothitic synovil fluids. Ann Rheum Dis 1994:53; Reuge L, Vn Linthoudt D, Geste JC. Locl deposition of clcium pyophosphte cystls in evolution of knee osteothitis. Clin Rheumtol 2001;20: Gibilisco PA, Schumche HR Hollnde IL. Synovil fluid cystls in osteothitis. Athitis Rheum 1985;28: Hlveson P, Mc Cty D. Pttens of diogphic bnomlities ssocited with bsic clcium phosphte nd clcium pyophosphte dihydte cystl deposition in the knee. Ann Rheum Dis 1986;45: Mis RP. Clcium nd disese; molecul deteminnts of clcium cystl deposition diseses. CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 2000;57: Honig EG, Ingm RH. Chonic bonchitis, emphysem, nd iwy obstuction. In Hison s pinciples of intenl medicine New Yok city, The McGw-Hill Compnies, Inc. p , Bogley MA, Cuz M, Cheung HS. Bsic clcium phosphtecystl induction of collgense 1 nd stomelysin expession is dependent on p42/44 mitogen ctivted potein kinse signl tnsduction pthwy. Jounl of cellul physiology 1999;180: Rueben PM, Wenge L, Cuz M. Induction of mtix metllopoteinse-8 in humn fiboblsts by bsic clcium phosphte nd clcium pyophosphte dihydte cystls, effect of phosphocitte: Connect Tissue Res. 2001;42[1]: McCthy GM, Westfll PR, Msud I. Bsic clcium phosphte cystls ctivte humn osteothitic synovil fiboblsts nd induce MMP-13 in dult pocine ticul chondocytes. Ann Rheum Dis 2001;60: McCthy GM, Mcius AM, Chistopheson PA. Bsic clcium cystls induce synthesis nd secetion of MMP9 in humn fiboblsts. Ann Rheum Dis 1998;57: Cheung HS, Devine TR, Hubbd W. Clcium phosphte pticle induction of metllopoteinse nd mitogenesis:effect of pticle sizes. Osteothitis Ctilge 1997;5: Bi G, Howell DS, Howd GA. Bsic clcium phosphte cystls up egulte MMPs but down egulte TIMP 1 nd 2 in humn fiboblsts. Osteothitis Ctilge 2001;9: Ds SK, Mish K, Rmknishnn S. A ndomized contolled til to evlute the slow cting symptom modifying effects of egimen contining in subset of ptients with osteothitis of the knee, Osteothitis Ctilge 2002;10: Ds SK, Rmknishnn S, Mish K. A ndomized contolled til to evlute the slow cting symptom modifying effects of colchicine in osteothitis of the knee, peliminy epot. Athitis Rheum 2002;47: Willims HJ, Wd JR, Egge MJ, et l. Compison of npoxen nd cetminophen in two ye study of tetment of osteothitis of the knee. Athitis Rheum. 1993;9: Bdley JD, Bndt KD, Ktz BP, et l. Compison of n ntiinflmmtoy dose of ibupofen, n nlgesic dose of ibupofen, nd cetminophen in the tetment of ptients with osteothitis of the knee. N Engl J Med. 1991;325: Shmoon M, Hochbeg MC. The ole of cetminophen in the mngement of ptients with osteothitis symposium. Am J Med 2001;110: Cicuttini FM, Bke J, Ht DJ. Reltion between Hebeden nodes nd distl intephlngel joint osteophytes nd thei ole s mkes of genelised disese. Ann Rheum Dis 1998;57: Ubno FL. Hebeden s nodes [eview of clinicl sciences]. Hospitl Physicin 2001;38: Simkin PA, Cmpbell PM, Lson EB. Gout in Hebeden s nodes. Athitis Rheum 1983;26: Rosenthl AK, Cheung HS, Ryn LM. TGF stimultes inognic pyophosphte elbotion by pocine ctilge. Athitis Rheum 1991;34: Defus BA, Cmcho NP, Olmez U. TGF bet stimultes ticul chondosyte elbotion of mtix vesicles cpble of gete clcium pyophosphte pecipittion. Osteothitis Ctilge 2001;9: Schstuhl A, Vittes EL. In vito inhibition of TGF bet ctivity inhibits osteophyte fomtion. Athitis Rheum 2001;44:S Cheung H, McCthy D. Mitogenesis induced by clcium contining cystls; ole of intcellul dissolution. Exp Cell Res 1985;157: Pelletie JP, Yon M, Hoi B. Efficcy nd sfety of diceein in osteothitis of the knee. A double blind, plcebo contolled til. Athitis Rheum 2000;43: Jounl of Clinicl nd Anlyticl Medicine 67