TİP 2 DM VE METABOLİK SENDROMDA VİTAMİN D

Transkript

1 TİP 2 DM VE METABOLİK SENDROMDA VİTAMİN D Dr. Selçuk Dağdelen dagdelen@hacettepe.edu.tr Şubat 2011, Kıbrıs

2 Memleket hastanelerinden sağlık ocaklarına hekimler, hastalar hemşireler 14 Mart 2010 ATO fotoğraf sergisi, Haldun Cezayirlioğlu Koleksiyonu, Hacettepe Merkez Kampüsü

3 Kütahya Devlet Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Pavyonu 3

4 Bartın Göğüs Hastalıkları Hastanesi 4

5 Dr. Niels Finsen, 1903 Nobel Tıp Ödülü, Lupus vulgaris (deri tbc) tedavisinde fototerapi 5

6 Yalnızca insanda VDR, cathelicidin ekspresyonunu regüle eder

7 Vitamin D nin non-klasik etkileri Kas Düşmeler İmmün sistem İnfeksiyonlar Allerjiotoimmünite Endokrin sistem T1DM T2DM KVS HT İnme KKY SSS MS Neoplazm Kolorektal kanserler Zittermans A et al Nutrients, 2010

8 İnsan organizması genelinde VDR ekspresyonu

9 Pankreasta Vitamin D Non-klasik etkilerin ilk beklendiği organ! İlk kez 1979 da calcitriol reseptörü pankreasta izole edilmiş! (Christakos S et al, Biochem Biophys Res Commun 1979) Morfolojik bulgu, fizyolojik olarak da anlamlı! (Norman AW et al, Science 1980) Vit-D eksikliği olan ratlarda insülin ve glukagon salınımı? Glukagonda fark yok! Vit-D eksikliği olanlarda insülin salınımı yarı yarıya azalmış! 9

10 Vitamin-D nin olası antidiyabetik etki mekanizması? 10

11 Calbindin-D28 kd 11

12 12

13 Calcitriole yanıt veren her dokuda olan ECCa beta hücresinde de var, alfada yok! betanın da granüllerinde bol! Jansenn SWC et al,

14 T1DM & Vitamin D 14

15 Dr. Chantal Mathieu & Dr. Klaus Badenhoop: 1a,25(OH)2D3 or its analogues can only achieve disease prevention when combined with a short course of an anti- T-cell immunosuppressant (e.g. cyclosporine A) [55]. This observation again confirms the in vitro observations that the main target cell for 1a,25(OH)2D3 action is the antigen-presenting dendritic cell, whereas its anti-t-cell effects are relatively weak. Trends in Endocrinol Metab,

16 T2DM & MetS riski ve Vitamin D 1. İn vitro gerekçeler Vitamin D nin non-klasik etkileri Pankreas dahil yaygın VDR ekspresyonu Beta hücresindeki 1-alfa hidroksilaz aktivitesi Vitamin D nin insülin salınımına etkisi (beta hücre fonksiyonu) Vitamin D nin beta-hücre hasarına etkisi İmmünmodülatör etki (anti-insülitis, T1DM) Calbindin sitozolik serbest kalsiyumu bağlayarak sitokinler bağlı beta hücre apoptozunu önler (T2DM) 2. Epidemiyolojik gözlemler 3. Müdahale çalışmaları

17 Vit-D insülin duyarlılaştırıcı bir hormon olabilir mi? in vitro veriler 1. İskelet kasında VDR (+), D-hipovitaminozu sarkopeni yapar. 2. Vitamin D, kasta insülin reseptör ekspresyonunu uyarır. 3. Vitamin D, kas ve yağ dokusunda PPR-gamma aktivasyonu yapar. 4. NF-kappa ekspresyonunu azaltır. Visser M et al, JCEM 2003 Simpson RU et al, J Biol Chem 1985 Dunlop TW et al, J Mol Biol,

18 T2DM & Vit D ilişkisine dair ilk gözlemsel veriler: T2DM hasta gruplarında glisemik kontrolde izlenen mevsimsel değişim Campbell IT, Jarrett RJ, Keen H 1975 Diurnal and seasonal variation in oral glucose tolerance: studies in the Antarctic. Diabetologia 11: Behall KM, Scholfield DJ, Hallfrisch JG, Kelsay JL, Reiser S 1984 Seasonal variation in plasma glucose and hormone levels in adult men and women. Am J Clin Nutr 40: Ishii H, Suzuki H, Baba T, Nakamura K, Watanabe T 2001 Seasonal variation of glycemic control in type 2 diabetic patients (letter). Diabetes Care 24:

19 NHANES kohortu erişkin ve 5000 adölasan, Nondiyabetik popülasyonda yalnızca arası erişkinlerde HbA1c ile 25OHVit-D düzeyleri negatif ilişkilidir! Beyazlarda ve Meksikalı Amerikalılarda 25OHVit-D düzeyleri ile T2DM prevalansı arasında negatif ilişki var, Siyahlar ve hispanikler de yok. 25OHVit-D düzeyleri ile HOMA-R arasında ilişki var, fakat HOMA-Beta arasında ilişki yok! Kositsawat J et al, Diabetes Care, 2010 Scragg R et al, Diabetes Care, 2004 Ford ES et al, Diabetes Care

20 Erişkinde Vitamin D eksikliği & T2DM prevalansı: Bir metanaliz, 2007 Pittas et al, JCEM 2007

21 NHANES kohortu adölasan verileri, YAŞ, Mets vs 25 OH VitD Williams DM et al, Heart BMJ,

22 NHANES kohortu adölasan verileri, 2011 MetS vs PTH Williams DM et al, Heart BMJ,

23 NHANES kohortu adölasan verileri, 2011, MetS vs Ca

24 Orta yaş kadınlarda Vit D & MetS prevalansı WHI çalışması Total/diyetle/destekle alınan Ca ve/veya Vit D nin MetS prevalansıyla ilişkisi? Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Total Ca OR: 1.0 OR: 0.82 OR: 0.84 OR: 0.70 OR: 0.64 Diyette Ca Anlamlı negatif korelasyon (+) Destek Ca Anlamlı negatif korelasyon (+) Total Vit D Korelasyon (-) Diyette Vit D Destek Vit D Korelasyon (-) Anlamlı negatif korelasyon (+) fakat kalsiyum alımı modele sokulunca ilişki kayboluyor! Liu S et al, Diabetes Care,

25 Nurses Health Study, 2006 Vit D ve Ca alımının T2DM insidansı üzerine etkisi T2DM-RR 1 1,08 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,89 0,92 0,81 0,83 0,67 0,86 0,75 < 600 mg mg > 1200 mg < 400 IU IU > 800 IU Pittas et al, Diabetes Care

26 Müdahale Çalışmaları Referans n t Müdahale Sonuç Fliser D etal EJCI, sağlıklı erkek 7 gün Calcitriol AKŞ/insülin direncinde fark yok! Inomata S etal Bone Miner 1986 Ljunghall S etal Acta Med Sca 1987 Orwoll E etal AJCN 1994 Nilas L etal Int J Ob T2DM 3 haft a 65 IGT/T2DM erkek 20 T2DM 4 gün PMOP, nondm Calcitriol 2mcg/d 3 ay Placebo/Calcitriol 0.75 mcg/d (Bazal 25OHV: 38) Calcitriol 1mcg/d (Bazal 25OHV:düşük) 2 yıl Calcitriol Fark yok! İnsülin salınımı artmış, PPKŞ de fark yok! AKŞ/PPKŞ fark yok! AKŞ/PPKŞ/Cpeptid fark yok! DD kısa olan alt grupta Cpeptid yükselmiş Pittas A etal Diabetes Care erişkin NGT 3 yıl 700 IU VitD mg Ca İnsülin direncinde fark yok, glisemide fark yok! IFG alt grubunda AKŞ düşüyor, etki DPP ye denk!

27 Ca/VitaminD & T2DM ilişkisine dair HÜTF çalışmaları Çalışma bulguları Sağlıklı non-diyabetik gönüllülerde, akut hipokalsemi, insülin salınımını azaltır! Sağlıklı non-diyabetik gönüllülerde, akut hiperkalsemi, oral glukoz toleransını bozmazken, insülin salınımını arttırır. Vit D düşüklüğü olan nondm 4 hastada 6 aylık VitD3 replasmanı sonrası OGTT ye insülin yanıtlarında artış var. Artan dozlarda kısa süreli calcitriol, sağlıklı non-dm erkeklerde, OGTT deki glukoz veya insülin yanıtını değiştirmez! T2DM + PMOP da, yeterli Vit D + Ca desteğine rağmen, vertebranın aksine femur ve ön kol KMD leri bifosfonat tedavisine dirençlidir. Obezite + PMOP da, VKİ, bel çevresi, HOMA- IR ve leptin arttıkça femur ve vertebra KMD si artarken, adiponektin arttıkça azalır. Referans Gedik O, Zileli MS Diabetes 1977 Gedik O, Akalın S, Koray Z, Acta Endocrinol, 1980 Gedik O, Akalın S Diabetologia 1986 Erbaş T, Akalın S, Koray Z, Gedik O, Vitamin D Gene Regulation Structure and Clinical Application, W de G, 1991 Dagdelen S, Sener D, Bayraktar M, Adv Therapy, 2007 Ağbaht K, Gürlek A, Karakaya J, Bayraktar M Endocrine, 2009

28 Vitamin D çalışmalarındaki tuzaklar-1 Tanı kriteri? Holick MF et al, NEJM 2007 Zitterman A et al, Nutrients

29 Vitamin D çalışmalarındaki tuzaklar-2 Serum 25OHVitD, dokuyu ne zaman, ne derece yansıtır?

30 Vitamin D çalışmalarındaki tuzaklar-3 Biyolojik güçlük: Nükleer reseptörler çetin cevizdir! Ligand düzeyine bakılarak, nükleer reseptör performası ne kadar öngörülebilir? Vitamin D direncinde allopesi (+), D- hipovitaminozunda yok! Neden? 1. Non-genomik etkiler 2. Nükleer reseptörler, ligandları yokken de etkindirler. (dimerizasyonheterodimerizasyon) 30

31 T1DM riski ve şiddeti açısından Vitamin-D hipovitaminozu VDR mutasyonu

32 Asosiyasyon versus nedensellik Hipotez: kibrit taşıma alışkanlığı Ac ca yapar Çalışma tasarımı: kesitsel vaka kontrol Vaka: Ac ca, kontrol: Kanseri olmayan benzer yaş, cinsiyet Yöntem: anket, kibrit taşıma alışkanlıkları sorgulansın! OR: 1.87, P< 0.05 Sonuç: Kibrit karsinojendir!

33 Vitamin D çalışmalarındaki tuzaklar-4 Confounding faktörler Sağlıklı Yaşam Sekonder HiperPTH/Ca FGF-23 MetS ve Adipozitede FGF 23 Yükselir Vit-D T2DM MetS Obezite Mirza M et al, Circulation 2010

34 Özet 1. Yaşa ve etnisiteye bağlı değişmekle birlikte, 25OH Vit D düzeylerindeki düşüklük, artmış T2DM prevalansı ve adipozite ile asosiyedir! yaşta, 25 OH Vit D düzeyi düşükse, sistolik KB, açlık insülini, OGTT-2.saat glukozu yükselmekte, HDL düşmekte. PTH bu yaş grubunda MetS bileşenleriyle ilişkisiz, fakat yükselen kalsiyum düzeyleri, 25 OH Vit D den daha toksik! 3. Düşük Vit D ve kalsiyum alımı, T2DM insidansını arttırır. 4. Metabolik sendrom bileşenlerinden özellikle, adipozite ve açlık hiperglisemisi, D-hipovitaminozuyla ilişkilidir. 5. Orta yaşlı kadınlarda, MetS a karşı; diyetle veya destekle alınan daha fazla kalsiyum; vit-d den daha koruyucu! 6. Aşikar DM aşamasında Vit-D replasmanı işe yaramıyor! 7. Prediyabette, sadece, erken evre, bazal hipovitaminozu olan tek çalışmada anlamlı fayda var (IFG)! 8. Vitamin D araştırmaları, tuzaklarla doludur! 9. Vitamin D-kalsiyum metabolizması bizi şok edebilecek yeni gelişmelere gebedir! 34

35