NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR NÖRODEJENERASYON MEKANİZMALAR. Doç. Dr. Emine Akal Yıldız

Transkript

1 NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR NÖRODEJENERASYON MEKANİZMALAR Doç. Dr. Emine Akal Yıldız

2 Alzheimer Beyindeki spesifik bölgelerdeki nöronların ilerleyici ve geri dönüşümsüz kaybı Parkinson ALS (Amyotrofik Lateral Skleroz) Huntington

3 Nörodejenerasyon Demyelinizasyon hastalıkları (MS, Charcot Marie Tooth, neuromyelitis optica) Nöropatiler (diyabetik, HIV, kemotoksik) Down s syndrome, prion hast. Taupatiler (Pick s hast. vb ) Multiple sistem atrofi Stroke Travmatik beyin hasarı

4 Nörodejeneratif hastalık idiopatik veya sporadik (genetik bağlantı -) Ailesel (genetik bağlantı +)

5 İdiyopatik-ailesel form Alzheimer, Parkinson, ALS Ailesel form Huntington hast.

6 nöronal hasar sürecinin genetik ve çevresel faktörler nöron topluluklarının intrinsik fizyolojik özellikleri Nöronal dejenerasyon tiplerindeki çeşitlilik

7 Nörodejeneratif hastalıklar hastalık süreçleri belli nöron tiplerine karşı son derece spesifik olarak gelişir.

8 Parkinson Alzheimer ALS Huntington substansia nigradaki dopaminerjik nöronların yaygın hasarı hippokampus ve neokortekste nöron hasarı spinal motor nöronlar ve kortikal nöronlarda kayıp patolojik değişiklikler esas olarak neostriatumda sınırlanmıştır.

9 Nörodejeneratif hastalıkta primer nöronal populasyonu farklı etkileyen seçici nöronal hassasiyet vardır. Hastalık gelişimindeki olası faktörler; -Artmış oksidatif olaylar (reaktif oksijen türleri) -Bozulmuş enerji metabolizması -Lisozomal disfonksiyon -Protein agregasyonu/içeriği -İnflamasyon -Ekzitoksisite -Nekroz -Apoptozis

10 Oksidatif Stress Nöronlar yaşamak için oksidatif metabolizmaya gereksinim duyarlar. Ancak, bu sürecin bir sonucu olarak H 2 O 2 ve oksiradikaller gibi reaktif bileşikler üretilir. Bu türevler DNA hasarı, membran lipidlerinin peroksidasyonu ve nöronal ölüme yol açabilmektedir

11

12 Eksitotoksisite ilk kez 1969 da Olney tarafından beyinde aşırı glutamat varlığına bağlı nöronal injüriyi tanımlamak için kullanılmıştır. Glutamat birçok farklı nöral sistemde nörotransmitter olarak kullanılır ve memeli beyninde çoğu eksitatör sinaptik transmisyona aracılık ettiğine inanılır. Glutamat normal beyin fonksiyonu için gerekli olmasına karşın, glutamatın aşırı miktarının varlığı eksitotoksik hücre ölümüne yol açabilir. Glutamatın yıkıcı etkilerine glutamat reseptörleri, özellikle de N-metil-D-aspartat (NMDA) tip olanlar, aracılık eder.

13 Diğer glutamat-geçiren iyon kanallarının aksine (primer olarak Na+ alımını düzenleyenler), aktive NMDA reseptörkanalları hücre içine Ca+2 akışını sağlar ve bu da aşırı olduğu zaman birçok potansiyel yıkıcı süreci aktifleyebilir

14

15

16

17 IGF-1 Beyin gelişimi, maturasyonu ve fonksiyonunda anahtar rol oynar Antiapoptotik kaskad aktivasyonu, sinir hücre gelişimi, snaptik plastisiteden sorumlu prosurvival sinyal olarak görev yapar.

18 IGF-1, sinyal hataları AH, PARKİNSON, HUNTINGTON, MS

19

20

21

22

23

24

25

26 KOLESTEROL Kolesterol turnoverı ve nörodejeneratif hastalıklar arasında ilişki var. Hiperkolesterolemi AH için risk faktörü. Kolesterolün, amiloid prekursor protein ve amiloid b protein düzeyini etkilediğini gösteren güçlü deliller var.

27 Amiloidogenez kolesterolden zengin lipit birikimlerinde oluşur ve kolesterolun okside ederek AH beyninde biriken H2O2, oxysterol ve diğer lipd peroksidasyon ürünlerinin oluşumunu hızlandırır. Hiperkolesterolemik hastaların kortekslerinde amiloid prekursor protein b amiloid, serebral inflamasyon ve kortikal mikro kanamaların önemli şekilde yüksek olduğu bildirilmektedir

28

29 Linoleik asit (LA) ve alfa linolenik asit (ALA) elzem yağ asitleri LA araşidonik asit (AA), ALA DHA Beyin hücrelerinin major yapısal bileşeni

30 DHA Optimal beyin fonksiyonu Nöronal hücre gelişimi ve survivalı Hasardan korunmada etkin

31 LA ve ALA-EPA; beyin fosfolipdlerinde eser miktarda bulunur. EPA başlıca fosfotidilinositol (PI) de bulunur. Farklı fosfolipid yapıları; Fosfotidik asit Fosfotidiletanolamin (PE) Fosfotidilkolin (PC, lesitin) Fosfotidilserin (PS) Fosfoinosidler ( PI, PIP, PIP2, PIP3) Sinyal iletimi Hücresel yapı ve fonksiyonlarda yer alır.

32 Nörit gelişimi için; Nerve growth faktör (NGF) ile sağlanan sinyal Fosfolipaz A2 ya nin plasma membranına fuzyonuna yardımcı olan spesifik hedef molekül syntaxin 3 Fuzyon proteinleri N-etil maleimidsensitive faktör bağlayıcı reseptörü (SNARE) membran fuzyonunu kolaylaştırır.

33 Syntaxin 3 ve SNARE AA ve DHA gerekli

34 NGF uyarısı ile PLA2 hücre membranında AA ve DHA salınımı Bu yağ asitleri SNARE yardımıyla syntaxin 3 e bağlanır. Nörit gelişimi

35 DHA; sinapsları ve membran akışkanlığını arttırıcı etkisi nörotransmitterlerle ilişkili. Asetilkolin (kolin) Norepinefrin dopamin (tirozin) Seratonin (triptofan)

36 Seratonin 5 HT 1 reseptör Norepinefrin a -2 reseptör Dopamin D1 ve D2 reseptör

37 dopamin Reseptöre bağlanır Sinyal iletimi Protein kinaz C akt. İyon kanal fosforilasyonu

38 n3 PUFA, protein kinaz C akt. Hücre depolirizasyonu için daha fazla dopamin Parkinson??

39 Nöronal survival, beyindeki PS-DHA miktarına bağlı. DHA dan sentezlenen nöroprotektin D1 (NDP1) Lökosit infiltrasyonunu Proinflamatuar Gen ekspresyonunu

40

41 DHA metaboliti prostoglandin F4 nöroprostan Alzheimer da Oksidatif stress göstergesi

42 Hücre kültür çalışmalarında; DHA dan oluşan nöroprostanların nuclear faktor (NF)-kb ihibitörü olduğu bildirilmiştir. DHA nöronal hasara karşı koruyucu Koruyucu etki beyindeki PC-DHA düzeyine bağlı. Nöronal ölümü önlerler Antiinflamatuar mekanizma Nöral gelişimi

43 Yaşlanma ve nörodejenerasyon Beyindeki total lipid miktarı yaşamın ilk 20 yılında artarken 80 li yaşlarda nörodejenerasyona bağlı azalır. Yaşlanma; nörotransmitter (NT) salınımını, NT sinyali değişir.

44 Yaşlı beyinde, ölü nöronal hücre az fakat performans düşük. Oksidatif stress Hücrenin detoksifiye yeteneği

45 ROS Dendritik oluşumunda azalma, eksitotoksinlerde artış Nöronal fonksiyon bozulur.

46 Yaşlılık; NR2B (N-metil-D-aspartat NMDA reseptör subuniti) öğrenmenin azalması ile ilişkili α-amino -3-hidroksi- 5-metil 4 asitisoxazolepropionic asit reseptörü (AMPA) subuniti (GluR2) Ca akımı değişir yaşlılıkla ilişkili nörodejenerasyon Glur2; dendritik spinlerin sürdürülmesi gelişiminde gereklidir.

47

48 B6 B12 FOLİK ASİT

49

50 Homosisteine bağlı nörotoksisite NMDA (N-metil D-aspartat) reseptörlerinin aktivasyonu Hipometilasyon ( DNA hasarı ve apoptozis) Tau protein birikimi Aβ1-40 birikimi (artmış γ-secretase aktivitesine bağlı) Oksidatif stress and hücre membran lipid peroksidasyonu dopamine (D2) reseptor antagonism

51 Beyindeki homosistein metabolizması sistemik homosistein metabolizmasından farklıdır. Beyin homosisteini metabolize edecek alternatif yollardan yoksundur. Bundan dolayı beyinde homosistein metabolizması yeterli folat ve vit B12 düzeyine bağımlı olarak yürür.

52 Folat B12 hiperhomos isteinemi Alzheimer

53 kadmiyum kurşun pestisidler Alzheimer

54 Pb DNA metil transferaz ekspresyonu Kalıcı DNA molekuler hasar Bozuk APP Cd DNMT aktivitesini değiştirir. As DNA hipometilasyonu Pestisidler, alkol DNA metilasyonu, Histon modifkasyonu

55 D VİTAMİNİ Nörolojik sistemde hücre proliferasyonu, farklılaşması,nörotransmisyonu ve nöroplastiside Nörotrofik, nöroprotektif nörosteroid

56 1,25(OH)2D3, bir nükleer steroid reseptör olan vitamin D reseptör (VDR) Serebellum, talamus, hipotalamus, bazal ganglion,hipokampüs,olfaktor sistem, temporal ve orbital bölgelerde VDR varlığı tespit edilmiştir Alzheimer, Parkinson, MS, vb

57 D vitaminin nöroprotektif etkisinin, L-tipi kalsiyum kanallarının ekspresyonunu azaltarak veya VDR seviyesini arttırarak gösterebileceği öne sürülmüştür 1,25(OH)2D3 nin özellikle gelişmekte olan nöronlarda belirgin olan nöron büyüme faktöru (NGF) nin sinyal iletiminde güçlu regülator etkisi var.beyinde nöronların gelişiminde, migrasyonunda önemli.

58 Vit D, ROS düzeyini Glia ve nöronlarda antioksidan etkiyi

59

60 ALZHEIMER HASTALIĞI Kolinerjik hipotez asetilkolin sentezinde yer alan asetilkolin transferaz enzim aktivitesinin azalmasına bağlı kolinerjik nöron kaybı veya disfonkisyonuna bağlı hafıza ve kognitif becerilerin bozulduğu ileri sürülmektedir.

61 Amiloid hipotez beyin dokusunda ekstrasellüler plaklarda ve nöronlarda biriken protein yapıdaki amiloid nöropatolojik bozukluktan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Genetik olarak APP ve presenilin proteinindeki mutasyonların APP yıkım ürünlerinin artışına neden olmaktadır. Ab peptidler nöronal fonksiyonla etkileşbilmekte, toksisite oluşturmakta ve inflamatuar sitokin üretimine neden olabilmektedirler

62 Tau hipotezi düşük molekül ağırlıklı mikortübülle ilişkili protein tau AH ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda rolü olabileceği düşünülmektedir. Tau, aksonal transportta, mikotübül satbilizasyonunda önemli rolü vardır. Tau nun hiperfosforilasyonu nörofibril yumakların oluşumuna yol açarak AH da demansa neden olduğu düşünülmektedir

63 İnflamatuar kaskad hipotezi AH da inflamatuar mediatörlerin ( kompleman proteinler, sitokinler ve kemokinler) yüksek olması nörodejenerasyonda inflamatuar mekanizmayı ileri sürülmüştür.