Prefrontal Korteks ve fiizofreni. Key words: Dopamine, working memory, schizophrenia, prefrontal cortex

Transkript

1 Derlemeler/Reviews Prefrontal korteks ve flizofreni Prefrontal Korteks ve fiizofreni Aygün Ertu rul 1, Murat Rezaki 1 ÖZET: Prefrontal korteks ve flizofreni Bir prefrontal korteks (PFK) ifllevi olan ifllem belle inde görülen bozukluklar flizofreninin temel endofenotiplerinden biri olarak kabul edilmektedir. Negatif belirtilerin de PFK ifllev bozuklu undan kaynakland düflünülmektedir. fiizofreni patofizyolojisinin anlafl lmas için PFK in ifllevlerinin, flizofrenide PFK de olan de iflikliklerin araflt r lmas gereklidir. Bu gözden geçirmede amaç flizofrenide PFK de olan de ifliklikleri de erlendirmek ve bu de iflikliklerin hastal n ortaya ç k fl ile iliflkisini tart flmakt r. Geriye dönük olarak kaynak taramas yap lm fl, son 10 y l içinde yay nlanm fl araflt rmalar gözden geçirilmifltir. Bu konuda yay nlanm fl çal flmalar, flizofreni, prefrontal korteks anahtar sözcükleri kullan larak Pubmed arama motoru arac l yla taranm flt r. Nörogörüntüleme çal flmalar nda flizofren hastalarda kontrollere göre hipofrontalite oldu u, prefrontal etkinlikte art fl gerektiren ifllem belle i görevleri s ras nda da hipofrontalitenin belirginleflti i gösterilmifltir. Negatif belirtilerin fliddeti ile hipofrontalite aras nda korelasyon oldu u da bildirilmifltir. Prefrontal kortekste sinaptik ifllev bozuklu una iflaret eden hücresel anormallikler bulunmufl, PFK in dopaminerjik modülasyonunda, GABAerjik nörotransmiter sisteminde bozukluklar, NMDA reseptör etkinli inden sorumlu moleküllerde de ifliklikler tespit edilmifltir. Kan tlar, flizofrenide prefrontal kortekste yap sal ve ifllevsel bozukluklar oldu unu göstermektedir. Bunun nedenleri ile ilgili kesin yarg lara varmak için henüz erken olmakla birlikte, bulgular nörogeliflimsel bir bozuklu a iflaret etmektedir. Anahtar sözcükler: Dopamin, ifllem belle i, flizofreni, prefrontal korteks ABSTRACT: Prefrontal cortex and schizophrenia Deficits in working memory, a prefrontal function, is accepted as one of the core endophenotypes of schizophrenia. Negative symptoms are also thought to be caused by dysfunction of prefrontal cortex (PFC). Functions of PFC and alterations in PFC in schizophrenia should be studied to better understand the pathophysiology of schizophrenia. The aim of this review is to assess the changes in PFC of schizophrenic patients and discuss their relationship with the disease process. Literature was reviewed retrospectively and the relevant studies within the last 10 years were included. For this purpose Pubmed search engine and schizophrenia, prefrontal cortex key words were used. Neuroimaging studies show hypofrontality in patients compared to controls, especially during working memory tasks which need activation of PFC. Negative symptoms are also found to be correlated with hypofrontality. There are cellular abnormalities which point out synaptic dysfunctions in PFC of schizophrenic patients. Dopaminergic modulation of PFC is found to be impaired, and deficits in GABAergic inhibitory system and alterations in molecules critical for NMDA receptor function are detected. Data show that there are structural and functional changes in PFC of schizophrenic patients. Although it is early to reach a definite conclusion, these changes seem to be caused by a neurodevelopmental pathology. Key words: Dopamine, working memory, schizophrenia, prefrontal cortex Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16: Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Psikiyatri ABD Ankara-Turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Dr. Aygün Ertu rul, Hacettepe Üniversitesi Psikiyatri Bölümü, S hhiye, Ankara-Turkey Telefon / Phone: Faks / Fax: Elektronik posta adresi / address: aertugru@hacettepe.edu.tr Kabul tarihi / Date of acceptance: 25 A ustos 2005 / August 25, 2005 G R fi Prefrontal korteks (PFK) beyine iç ve d fl kaynaklardan gelen uyaranlar taramak, ay klamak, de- erlendirmek, anlam vermek, yeni düflünce ve kararlar oluflturmak gibi üst düzey biliflsel ifllevlerin bütünlefltirildi i ve eyleme geçirildi i beyin bölgesidir (1) Frontal kortekste, primer motor ve premotor kortekslerinin önünde yeralan PFK, yürütücü ifllevlerden sorumlu olan dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK), dürtü ve duygular n düzenlenmesinde rol alan orbitofrontal korteks (OFK) ve dikkat, motivasyon, bellek gibi süreçlerde rol alan anterior singulat bölgelerden oluflmaktad r (2). Toplumun %1 ini etkileyen, geç ergenlik, erken eriflkinlik döneminde ortaya ç kan flizofreninin temel özelliklerinden birisi biliflsel ifllevlerde özellikle dikkat, bellek ve yürütücü ifllevlerdeki kay plar olmas d r. Bu kay plar hastal n gidiflinin önemli yorday c lar ndan olarak kabul edilmektedir. Baz biliflsel kay plar n kayna n n PFK ifllevlerindeki olan bir bozukluk oldu u düflünülmektedir (3). 118 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

2 A. Ertu rul, M. Rezaki fiizofreni patofizyolojisinde etkilenmifl olan nöral devrelerin tespit edilebilmesi için PFK nin ifllevlerinin anlafl lmas n n ve flizofrenide PFK te olan de iflikliklerin araflt r lmas n n yard mc olaca düflünülmüfltür. Bu gözden geçirmede amaç flizofrenide PFK te olan de ifliklikleri de erlendirmek ve bu de iflikliklerin hastal - n ortaya ç k fl ile iliflkisini tart flmakt r. Bu amaçla geriye dönük olarak kaynak taramas yap lm fl, son 10 y l ( ) içinde yay nlanm fl araflt rmalar gözden geçirilmifltir. Bu konuda yay nlanm fl çal flmalar, flizofreni, prefrontal korteks anahtar sözcükleri kullan larak Pubmed arama motoru arac l yla taranm flt r. fiizofreni ve ifllem belle i bozuklu u fllem belle i bir PFK ifllevidir ve bilginin alg sal, biliflsel ve duygusal yönleriyle geçici olarak zihinde tutulabilmesini ve bu flekilde davran fl n yönlendirilebilmesini sa lamaktad r. Prefrontal korteks dikkat ve ifllem belle i arac l ile davran fl n ve yürütücü ifllevlerin düzenlenmesini gerçeklefltirmektedir (3). fllem belle i bozuklu u flizofreninin temel endofenotiplerinden biri olarak tan mlanmaktad r (4). Bir ailenin hem hastal olan, hem de yatk nl k genlerini tafl - d halde hastalanmam fl üyelerinde bulunan, hastal k genleri ile iliflkili özelliklere endofenotip denmektedir (5). Hem flizofren hastalar hem de hasta olmayan akrabalar ifllem belle ini de erlendiren testlerde baflar s z olmaktad rlar (6). fllem belle i bozuklu u flizofrenide sabit bir özellik olarak da kendini göstermektedir. fiizofrenide hastal k süreci boyunca varoldu u, hiç ilaç almam fl, tedavi alan veya tedavisi kesilen hastalarda görülebildi i belirtilmifltir (7). Prefrontal korteksin ifllem belle indeki rolü insan d fl ndaki primatlarda gecikmifl yan t ödevleri kullan larak çal fl lm flt r. Bunlardan birisi olan okülomotor gecikmifl yan t ödevinde maymuna belli bir noktada bir uyaran gösterilmekte ve uyaran kaybolduktan saniyeler sonra maymunun o noktaya bakmas gerekmektedir. Bu süre içinde PFK da etkinlik art fl oldu u gösterilmifltir (8). Okülomotor gecikmifl cevap ödevi flizofrenide uzaysal ifllem belle i ifllevini incelemek için kullan ld nda belirgin bozukluk oldu u gösterilmifltir (9). fiizofren hastalarda N-Back paradigmas gibi di er ifllem belle i ödevlerinde, Wisconsin Kart Eflleme Testi (WKET), Londra Kulesi gibi yürütücü ifllevleri de erlendirmek için kullan lan testlerde de bozukluklar saptanm flt r (4,10). fiizofrenide ifllem belle i bozukluklar n n negatif belirtilerin daha a r oldu u hastalarda belirgin oldu u, dolay s yla negatif belirtilerin ve ifllem belle i bozukluklar n n ortak bir PFK patolojisinden kaynaklan yor olabilece i ileri sürülmüfltür (11-12) fiizofrenide prefrontal korteksle ilgili yap sal ve ifllevsel görüntüleme bulgular fiizofren hastalarda prefrontal bölgede gri ve beyaz cevher de iflikliklerini saptamay hedefleyen yap sal görüntüleme çal flmalar nda flizofren hastalarda kontrollere göre prefrontal gri cevher hacminde azalma oldu u bulunmufl (13), bu bulgu ilk episod flizofrenlerde de gösterilmifltir (14). Prefrontal beyaz cevher hacminde de azalma gösteren çal flmalar bulunmakla birlikte (13), bu bulgu di er çal flmalarda tekrarlanamam flt r (15). Yap sal görüntüleme çal flmalar nda çeliflkili bulgular n önemli bir nedeni bu çal flmalar n ço unda PFK in alt bölümlerinin ayr ayr ölçülmemifl olmas d r. Buchanan ve arkadafllar n n bilateral inferior frontal bölgelerde gri ve beyaz cevher hacminde azalma bildiren çal flmas bu bak mdan önemlidir (13). Beyin kan ak m çal flmalar nda ise ilk defa Ingvar ve Franzen in flizofren hastalarda frontal lobda bölgesel kan ak m nda azalma oldu unu göstermesinden sonra, birçok çal flmada prefrontal bölgenin etkinli inde azalma oldu u bulgusu tekrarlanm flt r (16). SPECT, PET, fmri gibi çeflitli nörogörüntüleme teknikleri kullan larak yap lan çal flmalarda flizofren hastalarda kontrollere göre hipofrontalite (kan ak m ya da glukoz kullan - m nda azalma) oldu u gösterilmifl, bu bulgu hiç ilaç kullanmam fl, ilac kesilmifl veya çocukluk bafllang çl eriflkin flizofren hastalarda tekrarlanm flt r (17). fiizofrenide belirti boyutlar ile frontal bölgede kanlanma azalmas aras ndaki iliflkinin araflt r ld çal flmalarda negatif belirtiler ile hipofrontalite aras nda korelasyon oldu- u gösterilmifl, defisit sendromu olan hastalarda hipofrontalitenin, defisit sendromu olmayan hastalara göre daha belirgin oldu u bulunmufltur (18-19). Hipofrontalite bulgusu özellikle prefrontal etkinlikte art fl gerektiren ifllem belle i görevleri s ras nda belirginleflmektedir (20). fiizofren hastalarda görülen hipofrontal cevab n k smen ifllem belle inin afl r yüklenmesini gerektiren, ka- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

3 Prefrontal korteks ve flizofreni pasiteyi aflan görevler nedeniyle performans n yetersiz kalmas yla iliflkili olabilece i bildirilmifltir. fllem belle i performans normal olan hastalarda frontal bölge kan ak m na bak ld nda (21) baz bölgelerde prefrontal kortikal etkinli in azalmad hatta artma e iliminde oldu u bulunmufltur. Bu sonuçlar hastalar n görevin gereklerini yerine getirirken bunu daha az verimlilikle yapabildikleri, belli bir performansa ulaflmak için daha fazla frontal etkinlik göstermek zorunda kald klar fleklinde yorumlanm flt r. fllem belle i görevleri s ras nda anormal beyin aktivasyon bulgular PFK le s n rl kalmamaktad r. Bir metaanaliz çal flmas nda ifllem belle i görevleri s ras nda hipofrontaliteye ek olarak anterior singulat ve sol frontal lobun ön ucunda etkinlik art fl oldu u belirtilmifl, bu sonuç tek bir bölgeye odaklanmak yerine de iflik bölgeleri içeren devreleri incelemenin önemini ortaya koymufltur (22). fiizofrenide prefrontal korteksle iliflkili nörogeliflimsel bulgular ve hücresel anomaliler Prefrontal korteksin geliflimi di er bölgelere göre daha geç tamamlanmaktad r. Bu nedenle PFK in sorumlu oldu u birçok ifllevin tam olgunlu a eriflmesi geç ergenlik, erken eriflkinlik döneminde olmaktad r (23). Bu dönem flizofreni belirtilerinin de en s k olarak aç a ç kt dönemdir. Ergenlik döneminde PFK in ifllevsel olarak olgunlaflmas ndan sorumlu olan geç geliflimsel süreçler belirtilerin ortaya ç k fl n tetikliyor olabilir. Ergenli in geç dönemlerinde PFK de sinaptik ba lant lar n yar s na yak n n n kayb yla sonuçlanan yo un bir sinaptik budanma olur. Geliflimin bu evresinde PFK ve ön singulat korteks gibi frontal asosiyasyon bölgeleri ile medyal temporal ve limbik bölgeler aras ndaki aksonal ba lant lar n miyelinizasyonu devam etmektedir. Sinaptik budanma PFK de nöral devrelerin olgunlaflmas n sa larken, miyelinizasyon sinyal iletiminin verimlili ini art rmakta ve bu flekilde frontotemporal sistemde bilginin etkili bütünleflmesini sa lamaktad r (24). Bu iki geliflimsel süreç flizofrenide etkilenen birçok duygusal ve biliflsel ifllevin geliflmesinde önemli role sahip olabilir. fiizofrenide PFK içindeki sinaptik ba lant larda bozukluklar oldu u bildirilmifl (25), negatif belirtileri belirgin olan flizofren hastalarda neokortikal ve limbik bölgelerde beyaz cevherde yap sal bozukluklar bulunmufltur (26). Bu bulgularla uyumlu olarak bir difüzyon tensor görüntüleme çal flmas nda prefrontal bölgede beyaz cevher bütünlü ünde olan bozulman n negatif belirtilerin fliddeti ile iliflkili oldu u gösterilmifltir (27). Nörogeliflimsel olarak; nörondaki bir sorunun aksonal projeksiyon ve olgunlaflmada anormalliklere ve ikincil beyaz cevher de iflikliklerine sebep olabilece i ya da birincil sorunun aksonal geliflim ve sinaps oluflumunda olabilece i ve bunun nörotrofik faktörlerin azalmas yla beyin bölgelerinin geliflimini bozabilece i ileri sürülmüfltür (26). fiizofrenide PFK te hücresel yap lanmada bozukluk oldu u bilinmektedir. Postmortem çal flmalarda kortekste nöron gövde ve uzant lar n n hacminde azalma, sinaps yap s nda anormallikler oldu u gösterilmifltir (28). Prefrontal kortekste sinaptik ifllev bozuklu u flizofrenideki temel patofizyolojik özelliklerden birisi olarak belirtilmektedir (29-30). fiizofrenide PFK te sinaptik vezikül proteinlerden sinaptofizinin azald bulunmufl (31), mikrodizi çal flmalar nda, flizofrenide PFK da sinaps n yap ve ifllevlerinden sorumlu proteinleri kodlayan birçok genin ekspresyonunda azalma oldu u gösterilmifltir (30,32-34). Özellikle sinapslar n plastikli inde rol alan gen ve proteinlerdeki de iflim dikkat çekicidir. Nöron uzant lar n n hacmindeki azalma da sinapslardaki azalman n göstergesi olarak yorumlanmaktad r. fiizofren hastalarda PFK de 3. katmandaki nöronlar n proksimal dendritlerindeki ç k nt lar n yo unlu unda da %20-50 azalma oldu u (35), Brodman 9. alanda 6. katmanda katekolamin içeren aksonlar n uzunluklar nda kontrollere göre önemli derecede azalma oldu u da gösterilmifltir (36). Bu bulgular DLPFK devrelerinde bozukluk oldu una iflaret etmektedir. fiizofren hastalar n PFK lerinde beyinden elde edilen nörotrofik faktör (BDNF) miktarlar nda ve nörotrofin reseptörleri olan trkb ve trkc mrna s nda da azalma oldu u bildirilmifltir (37-39). Nörotrofinler trk reseptörleri arac l yla glutamaterjik ve GABAerjik nöronlar n hayatta kalmas n, nöronlar n ateflleyebilirli ini, aksonal dallanmay, dendritik yap lanmay, sinaps proteinlerinin düzeylerini, dendritik ç k nt yo unlu unu etkilemektedir. fiizofrenide PFK te nörotrofik gen ekspresyonunda olan azalma nöronlar n büyüme faktörlerine daha az cevap vermesine ve sinaptik iletiflimde ve hücresel ifllevlerde bozulmaya yol aç yor olabilir. fiizofrenideki hücresel bozukluklara iliflkin di er bil- 120 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

4 A. Ertu rul, M. Rezaki gilerimiz proton manyetik rezonans spektroskopi (MRS) çal flmalar ndan gelmektedir. Bu görüntüleme yöntemi ile hücre içi nöronal bir belirteç olan N-asetil aspartat (NAA) ölçülerek in vivo koflullarda nöron gruplar n n durumu de erlendirilebilmektedir. NAA, beyinde glutamattan sonra en fazla miktarda bulunan serbest aminoasittir. Nöron içinde mitokondride sentezlenmektedir ve nöron-glia döngüsüne girmektedir (40). Son y llarda NAA n n nöron bütünlü ünün yan s ra myelin sentezi, ozmoz regülasyonu, ve inflamasyon modülasyonu gibi görevleri oldu u, özellikle mitokondriyal ifllevin iflaretçisi oldu u düflünülmektedir (41-42) fiizofren hastalarda yap lan çal flmalar DLPFK ve hipokampusta NAA da azalma oldu unu göstermektedir (43). Bu da postmortem çal flmalarla uyumlu bir sonuçtur. MRS ve PET in birlikte uyguland bir çal flmada ise PET ile ifllem belle ini de erlendiren biliflsel testler s - ras nda kanlanma azalmas görülen prefrontal bölgede nöronal etkinlikte de anormallikler oldu u gösterilmifltir (44). Bu bulgu hipofrontalite ile birlikte görülen ifllem belle i kapasitesindeki azalman n DLPFK teki hücresel patolojiyle iliflkili oldu una iflaret etmektedir. Radyonüklid tarama ve MRS de erlendirmesinin birlikte yap ld bir çal flmada DLPFK teki projeksiyon nöron patolojisinin beyin sap ndaki dopamin nöron etkinli i ile iliflkili oldu u bildirilmifltir. stirahat durumunda, prefrontal nöronal bütünlü ün göstergesi olan NAA düzeyindeki düflüklü ün beyinsap dopamin nöronlar nda daha az atefllemeyi ve dolay s yla dopamin reseptörleriyle ba lanacak daha az endojen dopamin sal verilmesini yordad gösterilmifltir. Öte yandan, sistemik amfetamin uygulamas sonras nda DLPFK teki düflük NAA düzeyinin daha fazla dopamin sal verilmesini yordad bulunmufltur (45). Bu bulgu azalm fl prefrontal glutamaterjik ç kt n n amfetamine afl r dopamin cevab na neden oldu unu belirten hayvan çal flmalar yla uyumludur (46). Bu sonuçlar DLPFK te baz nöron gruplar nda olan hücresel anormalliklerin, flizofrenide negatif belirtiler ve ifllem belle i s ras nda görülen anormal kortikal etkinlikle ve dopamin nöronlar n n istirahatte ve amfetamin uyar s sonras etkinli iyle iliflkili oldu unu göstermektedir. Lipska ve Weinberger PFK in geliflimsel patolojisiyle ilgili bir hayvan modeli oluflturmufllard r (47). Bu model yenido an s çanlarda PFK in ön hipokampus ile ba lant lar n n kopar lmas temeline dayanmaktad r. Do umdan sonra ilk 1 hafta içinde s çan yavrular nda ön hipokampusun zedelenmesi PFK in geliflimini etkilemektedir. Bu s çanlarda prefrontal nöronlarda gen ve protein ekspresyonunda de ifliklikler olmakta, piramidal nöronlar n dendritlerinin uzunlu unda ve dendritik ç k nt lar n n yo unlu unda, NAA konsantrasyonunda azalma görülmektedir. NAA de ifliklikleri erken eriflkinli e kadar ortaya ç kmamakta, bu da yenido anda hipokampal lezyon oluflturulmas n n erken eriflkinlikte prefrontal nöronlarda geliflimsel süreçlerin gerektirdi i plastik uyumu de ifltirdi ini göstermektedir. Bu hayvanlarda sosyal içeçekilme ve ifllem belle i bozukluklar da görülmektedir. Tüm bu bulgular fenomenolojik olarak flizofreni ile benzerlik göstermektedir (48). Bu de ifliklikler eriflkin s çanlar n ön hipokampusu zedelendi inde görülmemektedir. Bu da sorunun, girdilerin kayb ile iliflkili de il, prefrontal devrenin geliflimsel plastikli inde oldu una iflaret etmektedir. Ön hipokampusu zedelenmifl s çanlarda görülen di er bir bulgu beyin sap nda dopamin düzenlenmesinde bozukluk olmas d r. Bu s çanlar n erken eriflkinli e erifltiklerinde stres alt nda ve amfetamin uygulamas ile hiperaktif olduklar gözlenmifl, prefrontal kortikal nöronlar ç kar ld nda ise bu davran flsal afl r duyarl l n normale döndü ü görülmüfltür (49). Prefrontal patoloji ile beyin sap dopamin etkinli i aras ndaki iliflki maymun modellerinde de çal fl lm flt r. Hipokampus dahil olmak üzere medyal temporal korteksin yenido an maymunlarda ç kar lmas ile DLPFK te geliflimsel patoloji oluflturulmufltur. Yenido an döneminde hipokampusu ç kar lan maymunlar, eriflkin döneminde (5 yafl nda) hipokampusu ç kar lan ve normal maymunlarla karfl laflt r lm fllard r. Hayvanlar eriflkinlik ça na geldi inde (8 yafl), sadece yenido an döneminde hipokampusu ç kar lan maymunlarda DLPFK te flizofren hastalardakine benzer flekilde NAA azalmas oldu u gösterilmifltir (50). Maymunlarda yap lan bir mikrodiyaliz çal flmas nda ise DLPFK e amfetamin infüzyonu sonras kaudat çekirdekteki dopamin yan t ölçülmüfl, normal hayvanlar ve eriflkin dönemde medyal temporal bölgesi zedelenmifl hayvanlarda dopamin sal verilmesinde azalma saptan rken, yenido an döneminde zedelenenlerde dopamin sal verilmesinde artma oldu u bulunmufltur. Dolay s yla, primatlarda medyal temporal bölgede erken dönemde olan hasarlar n eriflkinlik döneminde DLPFK in striatal dopamin etkinli i üzerindeki düzenle- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

5 Prefrontal korteks ve flizofreni yici etkisini bozdu u sonucuna var lm flt r (51). Bu sonuçlar, erken dönemde olan hasarlar n ba lant l nöral sistemlerin iflleyiflinde uzun vadeli de iflikliklere yol açabilece ini, bu de iflikliklerin sadece temporolimbik ba lant lar n kesilmesine de il, anormal geliflimsel süreçlerin devrelerde yaratt plastik adaptasyona ba l oldu unu düflündürmektedir. Hayvan çal flmalar nda elde edilen bu bulgular flizofren hastalarda yap lan çal flmalarla uyumludur. Hipokampusun DLPFK e girdiler göndermesi, hayvan çal flmalar nda neonatal olarak hipokampus zedelenmesinin PFK te flizofrenidekine benzer de iflikliklere yol açmas, bu hastal kta iki bölge aras ndaki ba lant larda bozukluk olabilece ini düflündürmüfltür. Ba lant bozuklu u olarak bilinen bu hipotez hipokampusun obstetrik komplikasyonlardan en çok etkilenen bölge olmas ve DLPFK-hipokampus iliflkinin nörogeliflimsel olarak aç klanabilmesi aç s ndan önemlidir. Bir görüntüleme çal flmas nda, flizofren hastalarda ifllem belle i aktivasyonu s ras nda sol hipokampus ve sa DLPFK aras nda ifllevsel ba lant n n modülasyonunda bozukluk oldu u ve görev s ras nda hastalarda sa l kl kontrollerde görülmeyen kal c bir ba lant oldu u bildirilmifltir. Bu bulgu flizofrenide DLPFK ile hipokampus aras nda uygunsuz bir etkileflim oldu u fleklinde yorumlanm flt r (52). fiizofrenide PFK deki hücresel anomalileri nörogeliflimsel bak fl aç s yla aç klayan görüfllerin yan s ra nörodejeneratif bir sürecin rol ald n iddia edenler de mevcuttur (53). DLPFK ve hipokampusta tespit edilen NAA düflüklü ünün daha çok kronik flizofrenlerde görülmesi, yeni bafllang çl flizofrenlerde bunun tersi sonuçlar olmas, uzunlamas na çal flmalarda prefrontal gri cevher kayb oldu unun bildirilmesi dejeneratif bir süreci destekleyen bulgulardan baz lar d r (43,54-56). Dejeneratif hastal klarda görülen gliozisin flizofrenide görülmemesi ise bu görüflün aleyhine bir bulgu olarak de erlendirilmektedir (57). fiizofrenide prefrontal kortekste nörotransmiterlerle iliflkili de ifliklikler Dopamin Dorsolateral PFK te dopamin nörotransmisyonunun ifllem belle i aç s ndan kilit rol oynad düflünülmektedir. Primatlarda yap lan kay t çal flmalar insanlarda yap lan ifllevsel görüntüleme çal flmalar bu iliflkiyi do rulamaktad r. Ventral tegmental alandan (VTA) yola ç - kan mezokortikal dopamin sistemi D1 reseptörlerinin yo un oldu u neokorteksle yo un ba lant lar içermektedir. Primatlarda gecikmifl yan t ödevleri kullan - larak yap lan testlerde D1 reseptör uyar m n n ifllem belle ini gelifltirdi i gösterilmifltir (58). Bu sonuçlar, ifllem belle i ve DLPFK aras ndaki veriler ile birlikte de- erlendirildi inde DLPFK dopamin transmisyonundaki bir bozuklu un ifllem belle i bozukluklar ndan sorumlu olabilece ini düflündürmüfltür. Hayvan çal flmalar dopaminin belli ba lamsal de- ere sahip uyaranlara daha keskin cevap verebilmesi için PFK e ince ayar yapt n göstermektedir (59). Bu ince ayar ve filtreleme ifllevi dopaminin glutamaterjik ve GABAerjik nöronlar etkilemesi sonucu olabilir. Normal koflullarda VTA uyar m prefrontal kortikal nöronlarda k smi depolarizasyona ve spontan aksiyon potansiyeli atefllemesinde azalmaya yol açmaktad r. Yenido an döneminde hipokampusu zedelenmifl s çanlarda ise VTA uyar m prefrontal piramidal nöronlar n k smi depolarizasyonuna yol açarken, sessizleflme veya ince ayar yerine prefrontal nöronlar n kontrolsüz olarak atefllemelerine neden olmaktad r (60). Stres deneysel olarak erken dönemde beyni zedelenmifl hayvanlarda prefrontal ifllevlerde anormal de iflikliklere yol açabilmektedir. Normal geliflmifl bir PFK te, stres durumunda dopaminerjik aktivasyon prefrontal etkinli in odaklanmas n, beyinsap dopamin etkinli inin azalmas n, bu flekilde biliflsel kaynaklar n belli bir davran fla yönlenmesini sa lamaktad r. Geliflimsel olarak hasarl hayvanlarda ise PFK in dopaminerjik aktivasyonu prefrontal etkinli i düzensizlefltirmekte ve beyinsap dopamin etkinli inin paradoksik olarak artmas na yol açmaktad r. Bu anormal cevap biliflsel kontrolün yitimine ve afl r subkortikal etkinlikten kaynaklanan belirtilere neden oluyor olabilir (48). fiizofrenide DLPFK te dopamin düzenlenmesinde olan bozuklu un striatal dopamin etkinli indeki bozuklu a yol açt ve bunun da PFK de kronik bir hipodopaminerjik durumla sonuçland belirtilmektedir. fiizofrenideki negatif belirtiler ve kognitif bozukluklar prefrontal hipodopaminerji ile iliflkilendirilirken, psikotik belirtiler hiperdopaminerjik durumla iliflkilendirilmifltir (61). 122 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

6 A. Ertu rul, M. Rezaki Prefrontal kortikal nöronal etkinlikte dopaminin düzenleyici rolünün kritik bir öneme sahip olmas, PFK te dopaminin etkinli ini de ifltirecek bir genetik polimorfizmin prefrontal fizyolojide de iflime yol aç yor olabilece ini düflündürmüfltür. Bu konuda en çok çal fl lan genlerden birisi Katekol-O-Metil Transferaz (COMT) enzimini kodlayan gendir. Bu postsinaptik enzim dopamini metilleyerek homovalinik asite katabolize olmas n sa lar. COMT geninde kodlayan dizide 472. pozisyonda guaninin adeninle yerde ifltirdi i bir tek nükleotid polimorfizm mevcuttur. Bu yerde ifltirme peptit dizisinde valinin metioninle yerde ifltirmesiyle sonuçlanmakta ve enzimin etkinli ini de ifltirmektedir. Met aleli varl - nda enzim etkinli i Val alelinin dörtte biri kadar olmaktad r (62). Val/Val genotipi olan bireyler Met/Met genotipi olanlara göre dopamini daha h zl etkisizlefltirmektedirler. Prefrontal kortekste dopamin transporter yo unlu unun az olmas ve dopaminin birincil olarak COMT arac l yla uzaklaflt r l yor olmas bu polimorfizmin prefrontal ifllevler aç s ndan önemli oldu unu göstermektedir (63). Dopaminin h zl uzaklaflt r lmas na yol açan COMT Val alelinin prefrontal ifllevlerdeki bozulmada rolü oldu unu bildiren çal flmalar mevcuttur (64-65). Val/Val genotipi olan kiflilerin Wisconsin Kart Eflleme Testi (WKET) nde Met/Met ve Met/Val genotipi olanlara göre daha baflar s z olduklar gösterilmifltir (65). COMT Val alelinin flizofreni için bir yatk nl k geni oldu unu gösteren ba lant analizi ve iliflkilendirme çal flmalar bulunmakla birlikte (65-66), bu iliflkinin gösterilemedi- i çal flmalar da mevcuttur (67). GABA fllem belle i çeflitli beyin bölgelerini içine alan yayg n nöronal a lar n etkinli i sonucu oluflmakla birlikte, as l olarak, uyaran n verilmesi ile davran flsal cevab n bafllang c aras nda atefllemesini sürdüren DLPFK piramidal nöronlar n n koordine etkinli ine dayanmaktad r. Di er nörotransmiter sistemlerin yan s ra, inhibitör bir nörotransmiter olan GABA kullanan PFK nöronlar - n n da ifllem belle i sürecinde piramidal nöron senkronizasyonunun sa lanmas nda rol oynad düflünülmektedir. Bu inhibisyonun ifllem belle i s ras nda hangi piramidal nöronlar n aktive olaca n kontrol ederek yersel, ifllem belle inin farkl fazlar nda ne zaman aktif olacaklar n belirleyerek de zamansal bir role sahip oldu u belirtilmifltir (68). fiizofren hastalarda görülen ifllem belle i bozukluklar n n kayna GABAerjik sistemde olan bozukluklar da olabilir. fiizofren hastalarda DLPFK te GABA sentezinde rol alan glutamik asit dekarboksilaz 67 (GAD67) mrna s n n doku konsantrasyonunda azalma tespit edilmifltir. Bu bulgu postmortem çal flmalarda en s k bildirilen bulgulardan birisidir (32, 68). Dorsolateral PFK te BDNF reseptörü TrkB mrna seviyesi ile GAD67 mrna seviyeleri aras nda korelasyon bulunmas nedeniyle TrkB ekspresyonundaki de iflikliklerin flizofren hastalarda parvalbumin içeren nöronlarda GAD67 ekspresyonunda ve GABA sentezinde olan azalmadan sorumlu olabilece i iddia edilmifltir (38). GABAerjik girdide azalma olmas n n da flizofren hastalarda piramidal nöronlarda artm fl GABA-A reseptör ekspresyonuna neden oldu u belirtilmektedir (3). GABAerjik belirteçlerde olan sinaps öncesi ve sinaps sonras de ifliklikler flizofrenide PFK de GABA internöron altgruplar nda ifllev kayb oldu una iflaret etmektedir. Özellikle parvalbumin eksprese eden GABA hücrelerinin perisomatik inhibisyon etkisinde ortaya ç kan bozulma ile birlikte DLPFK te piramidal hücrelerde senk-ronizasyonun bozuldu u ve bunun da ifllem belle inde bozulmaya yol açt iddia edilmektedir (70). Hastalardaki GABAerjik kay plar n nedenleri bilinmemektedir. Ancak GABAerjik nöronlarda GABA ile birlikte bulunan NADPH diaforezin PFK da da l m n n de- erlendirildi i çal flmalarda flizofren hastalarda derin katmanlarda d fl katmanlara göre daha fazla yo unluk oldu u görülmüfl, bu da flizofrenide nöronlar n göç etmesinde bozukluk oldu u görüflüyle uyumlu bulunmufltur (71). Postmortem çal flmalarda GABAerjik nöronlarda bulunan ve hücre d fl na sal verilen reelin proteinin ve mrna s n n flizofren hastalar n PFK inde önemli derecede azalm fl oldu u tespit edilmifltir. Reelinin fetal kortekste bulunmas ve nöron göçü aç s ndan önemli olmas nedeniyle bu bulgular geliflimsel bir kusurun kan t olarak de erlendirilmifltir (72). Glutamat Glutamaterjik piramidal nöronlar PFK ile temporal korteks/hipokampus, talamus ve flizofrenide bozukluk tespit edilmifl olan di er birçok beyin bölgesini birbirine ba layan projeksiyon sistemlerini oluflturmaktad r. NMDA reseptörlerinin nöronlar n göçü, nöronlar n fark- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

7 Prefrontal korteks ve flizofreni l laflmas, trofik faktörlere cevap, plastiklik, sinaptik ç - k nt lar n oluflmas gibi süreçlerde rolleri bilinmektedir (72). Özellikle NMDA antagonistlerinin flizofreni benzeri sendroma yol aç yor olmalar, glutamat n flizofrenideki yap sal ve ifllevsel bozuklu un patofizyolojisinde önemli rol oynayabilece ini göstermektedir (72). Postmortem ve genetik çal flmalar flizofrenide PFK te NMDA reseptör modülasyonunda bozukluk oldu una iflaret etmektedir. fiizofren hastalarda PFK de NMDA altbirimlerinden NR1 de serin 97 de fosforilasyonda azalma oldu u, bunun da NMDA reseptör ifllevinin bozulmas na yol açt bildirilmifltir (73). NMDA reseptör altbirimlerinden NR2D mrna s nda ise art fl tespit edilmifl, bunun prefrontal etkinlik azalmas n telafi edici bir cevap oldu u düflünülmüfltür (74). Genetik çal flmalar frontal NMDA reseptör ifllev bozuklu uyla iliflkilendirilen nöroregulin, disbindin, G72 gibi moleküllerin genlerinde olan polimorfizmlerin flizofreni riskini art rd n göstermektedir (72). Protein fosfataz 1 inhibitörü olan ve birçok reseptör ve iyon kanal n n etkinli ini düzenleyen DARPP-32 nin flizofrenide dopamin ve glutamat ile ilgili patofizyolojik süreçlerde önemli rol oynad düflünülmüfltür ve flizofren hastalarda DLPFK de efllefltirilmifl kontrollere göre azalm fl bulunmufltur (75). SONUÇ fiizofrenide prefrontal bölgenin rolü ile ilgili olarak postmortem çal flmalar, görüntüleme çal flmalar ve hayvan çal flmalar önemli bulgular elde edilmesini sa lam flt r. fiizofrenide özellikle DLPFK te ifllev bozuklu u oldu unu gösteren kan tlar flöyle özetlenebilir: - Biliflsel ifllevlerde, özellikle ifllem belle inde kay plar olmas - PFK te bölgesel kan ak m nda ve glukoz metabolizmas nda azalma tespit edilmesi - PFK te hücresel seviyede anormallikler bulunmas - PFK in dopaminerjik modülasyonunun bozuldu una iliflkin bulgular - Korteksin inhibitör nörotransmiter sisteminin (GABAerjik) önemli yap tafllar n n PFK te azalm fl bulunmas - NMDA reseptör etkinli inden sorumlu moleküllerde de ifliklikler tespit edilmesi Prefrontal kortekste tespit edilmifl olan bu bozukluklar n hangilerinin sebepler, hangilerinin ise hastal k sürecinde oluflmufl sonuçlar oldu unu söylemek için henüz elimizde yeterli veri bulunmamaktad r. Bulgular flizofrende PFK i içine alan devrelerde ba lant bozukluklar oldu unu düflündürmektedir. Kan tlar, bu bozukluklar n genetik ve epigenetik etmenlerin bir araya gelmesiyle, nörogeliflimsel bir patoloji sonucu ortaya ç kt na iflaret etmektedir. Bu bozukluklar n klinikteki görünümü ise flizofreni belirtileri olmaktad r. Hastal n tedavisi, belki de önlenebilmesi, bu devre bozuklu- u na müdahale edilebilecek kritik noktalar n tespit edilmesiyle olacakt r. Kaynaklar: 1. Wood JN, Grafman J. Human prefrontal cortex: processing and representational perspectives. Nature Rev Neurosci 2003;4; Salloway SP, Blitz A. Introduction to functional neural circuitry.in: Brain Circuitry and Signaling in Psychiatry, Kaplan GB, Hammer RP (editors).first ed.,washington DC:American Psychiatric Publishing,Inc.,2002: Volk DW, Lewis DA. Impaired prefrontal inhibition in schizophrenia: relevance for cognitive dysfunction. Physiol Behav 2002; 77: Barch DM, Sheline YI, Csernansky JG, Snyder AZ. Working memory and prefrontal cortex dysfunction: specifity to schizophrenia compared with major depression. Biol Psychiatry 2003; 53: Özer S, Ayhan Y, Uluflahin A. Bipolar bozukluk ve flizofreni geneti inde sorunlar n giderilmesinde endofenotip yaklafl m n n yeri. Türk Psikiyatri Derg 2004;25: Conklin HM, Curtis CE, Katsanis J, Iacono WG. Verbal working memory impairment in schizophrenia patients and their first degree relatives: evidence from the digit span task. Am J Psychiatry 2000; 157: Barch DM, Carter CS, Braver TS, Sabb FW, MacDonald A 3rd, Noll DC, Cohen JD. Selective deficits in prefrontal cortex function in medication-naive patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: Funahashi S, Chafee MV, Goldman-Rakic PS. Prefrontal neuronal activity in rhesus monkeys performing a delayed anti-saccade task. Nature 1993; 365: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

8 A. Ertu rul, M. Rezaki 9. Park S, Puschel J, Sauter BH, Rentsch M, Hell D. Spatial working memory deficits and clinical symptoms in schizophrenia: a 4 month follow-up study. Biol Psychiatry 1999; 46: Gold JM, Carpenter C, Randolph C, Goldberg TE, Weinberger DR. Auditory working memory and Wisconsin Card Sorting Test performance in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: Voruganti LN, Heslegrave RJ, Awad AG. Neurocognitive correlates of positive and negative syndromes in schizophrenia. Can J Psychiatry 1997;42: Pantelis C, Stuart GW, Nelson HE, Robbins TW, Barnes TR. Spatial working memory deficits in schizophrenia: relationship with tardive dyskinesia and negative symptoms. Am J Psychiatry 2001; 158: Buchanan RW, Vladat K, Barta PE, Pearlson GD. Structural evaluation of the prefrontal cortex in schizophrenia. Am J Psychiatry 1998; 155: Ohnuma T, Kimura M, Takahashi T, Iwamoto N, Arai H. A magnetic resonance imaging study in first episode disorganized type patients with schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci 1997; 52: Bilder RM, Wu H, Bogerts B, Degreef G, Ashtari M, Alvir JM, Snyder PJ, Lieberman JA. Absence of regional hemispheric volume asymmetries in first episode schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151: Ingvar D, Franzen G. Distribution of cerebral activity in chronic schizophrenia. Lancet 1974; 2: Bunney WE, Bunney BG. Evidence for a compromised dorsolateral prefrontal cortical parallel circuit in schizophrenia. Brain Res Brain Res Rev 2000; 31: Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, Flaum M, Kirchner P, Cohen G, O Leary DS. Hypofrontality in neuroleptic-naive patients and in patients with chronic schizophrenia. Assessment with xenon 133 single-photon emission computed tomography and the Tower of London. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: Yürekli Y, Bodur Z, Gülseren L, Mete L. Eksiklik sendromu olan ve olmayan flizofreni tan l hastalarda beyin kan ak mlar n n karfl laflt r lmas Türk Psikiyatri Derg 2003;14: Weinberger DR, Berman KF, Illowsky BP. Physiological dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia:iii. A new cohort and evidence for a monoaminergic mechanism. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: Callicott JH, Bertolino A, Mattay VS, Langheim FJ, Duyn J, Coppola R, Goldberg TE, Weinberger DR. Physiologic dysfunction of the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia revisited. Cereb Cortex 2000; 10: Glahn DC, Ragland JD, Abramoff A, Barrett J, Laird AR, Bearden CE, Velligan DI.Beyond hypofrontality: a quantitative meta-analysis of functional neuroimaging studies of working memory in schizophrenia. Hum Brain Mapp 2005;25: Fuster JM. Frontal lobe and cognitive development. J Neurocytol 2002; 31: Woo TUW, Crowell AL. Targeting synapses and myelin in the prevention of schizophrenia. Schizoph Res 2005; 73: McGlashan TH, Hoffman RE. Schizophrenia as a disorder of developmentally reduced synaptic connectivity. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: Sigmundsson T, Suckling J, Maier M, Williams S, Bullmore E, Greenwood K, Fukuda R, Ron M, Toone B. Structural abnormalities in frontal, temporal and limbic regions and interconnecting white matter tracts in schizophrenic patients with prominent negative symptoms. Am J Psychiatry 2001; 158: Wolkin A, Choi SJ, Szilagyi S, Sanfilipo M, Rotrosen JP, Lim KO. Inferior frontal white matter anisotropy and negative symptoms of schizophrenia: a diffusion tensor imaging study. Am J Psychiatry 2003;160: Selemon LD, Goldman-Rakic PS. The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of schizophrenia. Biol Psychiatry 2000;47: Goldman-Rakic PS. The physiological approach: Functional architecture of working memory and disordered cognition in schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 46: Mirnics K, Middleton FA, Lewis DA, Levitt P. Analysis of complex brain disorders with gene expression microarrays: schizophrenia as a disease of the synapse. Trends Neurosci 2001; 24: Davidsson P, Gottfries J, Bogdanovic N, Ekman R, Karlsson I, Gottfries CG, Blennow K. The synaptic vesicle specific proteins rab3a and synaptophysin are reduced in thalamus and related cortical brain regions in schizophrenic brains. Schizophr Res 1999; 40: Mirnics K, Middleton FA, Marquez A, Lewis DA, Lewitt P. Molecular characterization of schizophrenia viewed by microarray analysis of gene expression in prefrontal cortex. Neuron 2000; 28: Hakak Y, Walker JR, Li C, Wong WH, Davis KL, Buxbaum JD, Haroutunian V, Fienberg AA. Genome wide expression analysis reveals dysregulation of myelination-related genes in chronic schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: Lehrmann E, Hyde TM, Vawter MP, Becker KG, Kleinman JE, Freed WJ. The use of microarrays to characterize neuropsychiatric disorders: postmortem studies of substance abuse and schizophrenia. Curr Mol Med 2003; 3: Glantz LA, Lewis DA. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: Akil M, Edgar CL, Pierri JN, Casali S, Lewis DA. Decreased density of tyrosine hydroxylase immunoreactive axons in the entorhinal cortex of schizophrenic subjects. Biol Psychiatry 2000; 47: Weickert CS, Hyde TM, Lipska BK, Herman MM, Weinberger DR, Kleinman JE. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Mol Psychiatry 2003; 8: Hashimoto T, Bergen SE, Nguyen QL, Xu B, Monteggia LM, Pierri JN, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA. Relationship of brain-derived neurotrophic factor and its receptor TrkB to altered inhibitory prefrontal circuitry in schizophrenia. J Neurosci 2005; 25: Weickert CS, Ligons DL, Romanczyk T, Ungaro G, Hyde TM, Herman MM, Weinberger DR, Kleinman JE. Reductions in neurotrophin receptor mrnas in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Mol Psychiatry 2005 (bask da) Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

9 Prefrontal korteks ve flizofreni 40. Baslow MH. Functions of N-acetyl-L-aspartate and N-acetyl-Laspartylglutamate in the vertebrate brain: role in glial cell-specific signaling. J Neurochem. 2000;75: Rael LT, Thomas GW, Bar-Or R, Craun ML, Bar-Or D.An antiinflammatory role for N-acetyl aspartate in stimulated human astroglial cells. Biochem Biophys Res Commun 2004;319: Signoretti S, Marmarou A, Tavazzi B, Lazzarino G, Beaumont A, Vagnozzi R.N-Acetylaspartate reduction as a measure of injury severity and mitochondrial dysfunction following diffuse traumatic brain injury. J Neurotrauma 2001;18: Keshavan MS, Stanley JA, Pettegrew JW. Magnetic resonance spectroscopy in schizophrenia: Methodological issues and findings-part II. Biol Psychiatry 2000; 48: Bertolino A, Esposito G, Callicott JH, Mattay VS, Van Horn JD, Frank JA, Berman KF, Weinberger DR. Specific relationship between prefrontal neuronal N-acetyl aspartate and activation of the working memory cortical network in schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157: Bertolino A, Breier A, Callicott JH, Adler C, Mattay VS, Shapiro M, Frank JA, Pickar D, Weinberger DR. The relationship between dorsolateral prefrontal neuronal N-acetyl aspartate and evoked release of striatal dopamine in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2000; 22: Roffman JL, Lipska BK, Bertolino A, Van Gelderen P, Olson AW, Khaing ZZ, Weinberger DR. Local and downstream effects of excitotoxic lesions in rat medial prefrontal cortex in vivo 1H-MRS signals. Neuropsychopharmacology 2000; 22: Lipska BK, Weinberger DR. To model a psychiatric disorder in animals: schizophrenia as a reality test. Neuropsychopharmacology 2000; 23: Weinberger DR, Egan MF, Bertolino A, Callicott JH, Mattay VS, Lipska BK, Berman KF, Goldberg TE. Prefrontal neurons and genetics of schizophrenia. Biol Psychiatry 2001; 50: Lipska BK, al-amin HA, Weinberger DR. Excitotoxic lesions of the rat medial prefrontal cortex: Effects on abnormal behaviors associated with neonatal hippocampal damage. Neuropsychopharmacology 1998; 19: Bertolino A, Saunders RC, Mattay VS, Bachevalier J, Frank JA, Weinberger DR. Altered development of prefrontal neurons in rhesus monkeys with neonatal mesial temporolimbic lesions: A proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Cereb Cortex 1997; 7: Saunders RC, Kolachana BS, Bachevalier J, Weinberger DR. Neonatal lesions of the medial temporal lobe disrupt prefrontal cortical regulation of striatal dopamine. Nature. 1998;393: Meyer-Lindenberg AS, Olsen RK, Kohn PD, Brown T, Egan MF, Weinberger DR, Berman KF. Regionally specific disturbance of dorsolateral prefrontal-hippocampal functional connectivity in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: Lieberman JA. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical and neurobiological perspective. Biol Psychiaytry 1999;46: Bartha R, al-semaan YM, Williamson PC, Drost DJ, Malla AK, Carr TJ, Densmore M, Canaran G, Neufeld RW. A short echo proton magnetic resonance spectroscopy study of the left mesialtemporal lobe in first-onset schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1999;45: Molina V, Sanchez J, Reig S, Sanz J, Benito C, Santamarta C, Pascau J, Sarramea F, Gispert JD, Misiego JM, Palomo T, Desco M. N-acetyl-aspartate levels in the dorsolateral prefrontal cortex in the early years of schizophrenia are inversely related to disease duration. Schizophr Res 2005;73: Rapoport JL, Giedd JN, Blumenthal J, Hamburger S, Jeffries N, Fernandez T, Nicolson R, Bedwell J, Lenane M, Zijdenbos A, Paus T, Evans A. Progressive cortical change during adolescence in childhood-onset schizophrenia. A longitudinal magnetic resonance imaging study.arch Gen Psychiatry 1999;56: Bogerts B. The neuropathology of schizophrenic diseases: historical aspects and present knowledge. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999;249 (Suppl. 4): Sawaguchi T, Goldman-Rakic PS. The role of D1 dopamine receptor in working memory: local injections of dopamine antagonists into the prefrontal cortex of rhesus monkeys performing an oculomotor delayed response task. J Neurophysiol 1994; 71: Suri RE, Schultz W. A neural network model with dopamine like reinforcement signal that learns a spatial delayed response task. Neuroscience 1999; 91: O Donnell P, Lewis BL, Weinberger DR, Lipska BK. Neonatal hippocampal damage alters electropysiological properties of prefrontal cortical neurons in adult rats. Cereb Cortex 2002;12: Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: Lachman HM, Papolos DF, Saito T, Yu YM, Szumlamski CL, Weinshilboum RM. Human catechol-o-methyl transferase pharmacogenetics: Description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics 1996; 6: Lewis DA, Melchitzky DS, Sesack SR, Whitehead RE, Sungyoung AUH, Sampson A. Dopamine transporter immunoreactivity in monkey cerebral cortex. J Comp Neurol 2001; 432: Bilder RM, Volavka J, Czobor P, Malhotra AK, Kennedy JL, Ni X, Goldman RS, Hoptman MJ, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy JP, Kunz M, Chakos M, Cooper TB, Lieberman JB. Neurocognitive correlates of the COMT Val(158)Met polymorphism in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 2002; 52: Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, Straub RE, Goldman D, Weinberger DR. Effect of COMT Val 108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: de Chaldee M, Laurent C, Thibaut F, Martinez M, Samolyk D, Petit M, Campion D, Mallet J. Linkage disequilibrium on the COMT gene in French schizophrenics and control subjects. Am J Med Genet 1999; 88: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,

10 A. Ertu rul, M. Rezaki 67. Ho B-C, Wassink TH, O Leary DS, Sheffield VC, Andreasen NC. Catechol-O-methyl treansferase Val 158 Met gene polymorphism in schizophrenia: working memory, frontal lobe MRI morphology and frontal cerebral blood flow. Mol Psychiatry 2005; 10: Constantinidis C, Williams GV, Goldman-Rakic PS. A role for inhibiton in shaping the temporal flow of information in prefrontal cortex. Nature Neurosci 2002; 5: Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, Hagman JO, Tafazzoli A, Bunney WE Jr, Jones EG. Gene expression for glutamic acid decarboxylase is reduced without loss of neurons in prefrontal cortex in schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nat Rev Neurosci 2005; 6: Coyle JT. The GABA-glutamate connection in schizophrenia: which is the proximate cause? Biochem Pharmacol 2004; 68: Emamian ES, Karayiorgou M, Gogos JA. Decreased phosphorylation of NMDA receptor type 1 at serine 897 in brains of patients with schizophrenia. J Neurosci 2004; 24: Akbarian S, Sucher NJ, Bradley D, Tafazzoli A, Trinh D, Hetrick WP, Potkin SG, Sandman CA, Bunney WE Jr, Jones EG. Selective alterations in gene expression for NMDA receptor subunits in prefrontal cortex for schizophrenics. J Neurosci 1996; 16: Albert KA, Hemmings HC Jr, Adamo AI, Potkin SG, Akbarian S, Sandman CA, Cotman CW, Bunney WE Jr, Greengard P. Evidence for decreased DARPP-32 in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: Akbarian S, Vinuela A, Kim JJ, Potkin SG, Bunney Jr WE, Jones EG. Distorted distribution of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate diaphorase neurons in temporal lobe of schizophrenics implies anomalous cortical development. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 16, Say : 2, 2006 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 16, N.: 2,