Sigara içiminin kesilmesi

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri KARD YOLOJ GÜNDEM Sempozyum Dizisi No: 64 Nisan 2008; s Koroner Arter Hastal nda kincil Korunma Prof. Dr. Hüsniye Yüksel Sekonder korunma hasta popülasyonu koroner ve di er aterosklerotik vasküler hastal (periferik arter hastal, aterosklerotik aort hastal klar ve karotis arter hastal ) bulunanlard r. Amac bu tip hastalarda kardiyovasküler olaylar n tekrar n ve mortaliteyi azaltmakt r. Amerikan Kalp Birli i k lavuzunda ikincil korunman n elemanlar afla da s ralanm flt r. 1. Sigaran n kesilmesi 2. Arter bas nc kontrolü 3. Kan lipid de erlerinin kontrolü 4. Fizik aktivinin art r lmas 5. Kilo kontrolu 6. Diyabet kontrolü 7. Antiagregan/antikoagülanlar 8. Renin angiotensin aldosteron antagonistleri 9. Beta blokerler 10. nfluenza afl s Sigara içiminin kesilmesi Hastalar sigaran n zararlar ve b rakmalar konusunda bilgilendirilmeli, ikna edilmelidir. Her vizite sigara kullan m sorgulanmal, b rakabilmesi için plan gelifltirilmeli, teflvik edilmeli, gerekirse uzman veya psikolog taraf ndan yönlendirilen rehabilitasyon programlar na kat lmalar önerilmelidir. Hekim sigaray b rakma konusunda motive edici tüm nedenleri hastayla ayr nt l ola- 113

2 Hüsniye Yüksel rak konuflmal d r. Nikotin replasman tedavisi (transdermal nikotin bandlar, nikotin sak zlar, nazal sprey ve inhalerler) ve bupropion (zyban) gibi ilaç tedavisi de denenebilir. Sigran n tamamiyle b rak lmas n n yan s ra hastaya evde ve iflte çevresel sigara duman ndan kaç nmas ö ütlenmelidir. Miyokard infarktüsü geçiren hastalarda sigara içiminin kesilmesiyle birinci y lda riskin yar yar ya azald ve daha sonraki y llarda da hiç içmeyenler düzeyine indi i görülmüfltür. Sigara ayn zamanda HDL düzeyini düflürür, trombosit agregasyonunu art r r. Kanda fibrinojen düzeyinin ve kan viskozitesinin de artt gösterilmifltir. Sigaraya içmeye devam edildi inde non-fatal miyokard infarktüsü riskinin artt bilinmektedir (RR:3.8). Kan bas nc kontrolü Hedef kan bas nc de eri Amerikan Kalp Birli i ve Türk Kardiyoloji Derne- i Hipertansiyon K lavuzu na göre <140/90 mmhg olmal d r. Diyabetiklerde ve kronik böbrek yetersizli i olanlarda hedef 130/80 mmhg d r. Kardiyovasküler hastal olan bir kiflide kan bas nc > 120/80 mmhg oldu unda yaflam tarz de- iflikli i bafllat lmal : kilo kontrolu (VK = ), fizik aktivitede art fl (hergün 30 dakika aerobik egzersiz), alkol ( 2 kadeh erkek, 1 kadeh kad n) ve tuz (<2.4 gr/gün) al m nda k s tlama, taze meyve ve sebze tüketiminde art fl sa lanmal, ya oran düflük ürünler al nmal d r. Kan bas nc > 140/90 mm Hg veya daha fazla (>130/80 renal yetersizlik ve diyabette) oldu unda ilaç tedavisi bafllanmal d r. Bafllang çta ACE inhibitörleri ve beta blokerler tercih edilmeli, hedef kan bas nc na ulaflmak için gerekirse tiyazid gibi di er ilaçlar eklenmelidir. The Seventh report of the Joint National Committee (JNC VII) de kan bas nc s n flamas ve önerilen tedavi flemas ise afla da görüldü ü gibidir (Tablo 1). Tablo 1. Yaflam tarz KB s n flamas Sistolik/diyastolik de iflimi ilaç tedavisi Normal kan bas nc < 120/80 mmhg Prehipertansiyon /80-89 mmhg Evet Mecburi endikasyon* 1. Evre /90-99 mmhg Evet Mecburi endikasyon* 2. evre 160/100 mmhg Evet Antihipertansifler * Diyabet ve renal yetersizlikte KB <130/80 olacak flekilde ilaç tedavisi 114

3 Koroner Arter Hastal nda kincil Korunma Lipid düzeylerinin kontrolü Çift kör, randomize ve çok merkezli ikincil koruma çal flmalar nda LDLkolesterol düzyindeki art fla paralel olarak kardiyovasküler olay h z n n da artt gösterilmifltir. Bu nedenle LDL-kolesterol de eri ne kadar düflük ise olay riski o kadar az olacakt r. Koroner arter hastal olan kifliler yüksek risk grubunda bulunan kiflilerdir. Bunlarda hedeflenen LDL-kolesterol <100mg/dl, e er trigliserid >200 mg/dl ise non-hdl-kolesterol <130 mg/dl olmal d r. Akut koroner sendrom veya koroner arter hastal na ilave olarak diyabet, hipertansiyon gibi major risk faktörleri mevcut ise bu hastalar çok yüksek riskli gruptad rlar. LDL-kolesterol düzeyinin 70 mg/dl ye indirilmesi önerilir. E er trigliserid düzeyi > 200mg/dl ise non-hdl kolesterol düzeyi Tablo 2. ATP III LDL kolesterol hedefleri Risk grubu LDL kolesterol Yaflam tarz de iflimi laç tedavisi düflün Yüksek risk < 100 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl KKH veya eflde eri (opsiyonel hedef (<100mg/dl ilaç 10-y l risk>%20 <70 mg/dl) opsiyonlar düflün)* Orta derece < 130 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl yüksek risk: 2+ RF 10-y l risk %10-20 ( mg/dl; ilaç opsiyonlar düflün)& Orta risk <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl 2+ RF 10-y l risk: <%10 Düflük risk < 160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl 0-1 risk faktörü ( mg/dl; LDL düflürücü ilaç opsiyonel KKH: Koroner kalp hastal, RF: Risk faktörü * LDL düflürücü tedavi uyguland nda %30-40 azalma sa layacak doz yeterli & Klinik çal flmalar fl nda LDL kolestrolü <100 mg/dl yapmak için ilaç bafllanmas tercihe ba l d r 115

4 Hüsniye Yüksel <100 mg/dl olmal d r. Bu hedef de erlere ulaflacak flekilde yaflam tarz de iflikli i ile birlikte antilipemik tedavi bafllanmal d r. Diyet Koroner kalp hastal ndan koruyucu diyet, kan ya lar n düflürmenin yan s ra fliflmanl n, insülin direnci geliflmesinin önlendi i, tip-ii diyabet, hipertansiyon riskinin azalt ld sa l kl bir beslenme olarak alg lanmal d r. Diyette günlük total ya al m < total kalorinin %35 i olmal, satüre ya, poliunsatüre ya ve monounsatüre ya al m s ras yla günlük total kalorinin %7, %10 ve %20 sini geçmemelidir. Kolesterol <200 mg/dl, lifli besinler gr/gün, karbonhidrat total kalorinin %55-60, protein yaklafl k total kalorinin %15 i kadar olmal d r. Bitkisel stanol/steroller (2gr/gün) eklendi inde LDL kolesterol düflüflüne yard m eder. Omega 3 ya asitini bal k tüketimini art rmak veya günlük 1gr kapsül fleklinde almak yararl d r. Bal k ya n n özellikle trigliserid düflürücü etkileri vard r, buna paralel olarak HDL kolesterol artar. Bal k tüketiminin koagülasyon profilinde olumlu de iflikliklere yol açt, antiaritmik etkileri oldu u son y llarda yap lan çal flmalarda bildirilmektedir. Antilipemik ilaçlar Statinler Statinler hidroksimetilglutaril koenzim A reduktaz enzim inhibisyonuna neden olarak hem karaci er hücresi içinde kolesterol yap m n engellerler, hem de hücre yüzeyinde apob/e (LDL reseptörü) reseptörlerinin ekspresyonuna yol açarak apob ihtiva eden lipoproteinlerin klirensini art r rlar ve böylece dolafl mdaki LDL kolesterol düzeyini azalt rlar. Kolesterol yüksekli inde veya kolesterol yüksekli inin ön planda oldu u kombine hiperlipidemilerde kullan l rlar. Yap lan çok merkezli randomize kontrollü çal flmalarda LDL kolesterol düzeyinde %25-45 oran nda azalma sa lad klar gösterilmifltir. LDL kolesterol düflürücü etkilerinden baflka antioksidan, antienflamatuvar ve antiproliferatif etkileri nedeniyle de aterosklerozun önlenmesinde öncelikle kullan lan ilaçlard r. En önemli yan etkileri miyopati ve karaci er enzimlerinde yükselmedir, ancak nadir görülür. laç kesilince enzimler normale iner. Kara- 116

5 Koroner Arter Hastal nda kincil Korunma ci er enzimlerinde normalin 3 kat üzerinde art fl olmad kça ilac n kesilmesine gerek yoktur. Miyopatide bir adele enzimi olan kreatinin fosfokinazda (CPK) art fl görülür, beraberinde adelelerde a r, güçsüzlük ve kramlar tarz nda semptomlar olabilir. Semptom yoksa CPK> normalin 10 kat na ulaflmadan ilaç kesilmemelidir. Karaci er ve adele enzimlerinin tedavinin ilk üç ay nda 6 haftada bir, ilk y lda 3 ayda bir, daha sonra 6 ayda bir ve doz art fllar nda yap lmas önerilir. Fibrik asit türevleri Fibratlar antilipemik etkilerini lipoprotein metabolizmas nda rol oynayan genlerin yaz l m nda de iflikli e neden olarak gösterirler. Bafll ca etkileri trigliserid yap m n azaltmalar ve HDL kolesterol yap m n art rmalar d r. En önemli etkilerinden biri de LDL kolesteroldeki küçük yo un LDL partiküllerini büyük LDL partiküllerine çevirmeleridir. Antiinflamatuar ve antitrombotik özellikleri vard r. LDL kolesterol düzeyi statinlerle istenen düzeye düflürüldü- ü halde trigliserid düzeyi hala yüksek olan hastalarda statinlerle kombine edilmeleri önerilmektedir. Yan etki profili artaca ndan yak n takip gerekir. Statinler gibi miyopati ve karaci er enzimlerinde art fla neden olurlar. Kreatin kinaz yüksekli i ile birlikte gözlenen miyopati seyrek olarak a r rabdomiyolize yol açabilir. Fibratlar karaci er veya böbrek yetersizli i olanlarda, safra kesesi tafl olanlarda, diyabetik nöropatide, gebelerde, emzirme döneminde kullan lmamal d r. Genel kan statin-fibrat kombinasyonundan 70 yafl n üstündeki kiflilerde, böbrek yetersizli i olanlarda, çok say da ilaç kullananlarda kaç n lmas yönündedir. Nikotinik asit Nikotinik asit bitkisel ve hayvansal kökenli g dalarda bulunan, suda eriyen bir B vitaminidir. Yüksek dozlarda verildi inde lipid düflürücü özelli i ortaya ç kar. Nikotinik asit lipid düflürücü ilaçlar içinde tüm lipid parametreleri üzerine etkisi olan tek ilaçt r. Ancak, s cak basmas, kafl nt, gastrointestinal yan etkiler, serum transaminazlar nda yükselme, hiperglisemi, hiperürisemi gibi s k görülen yan etkileri nedeniyele tolere edilemedi inden yayg n olarak kullan lan bir ilaç de ildir. Hipersensitivite, karaci er hastal, peptik ülser, diyabet veya 117

6 Hüsniye Yüksel glukoz intolerans, safra kesesi hastal klar ve hiperürisemide kullan lmamal - d r. Plazma glukoz, serum ürik asit, transaminaz ve alkalen fosfataz de erleri bafllang çta, doz art fllar nda, daha sonra da 6 ayl k aralarla izlenmelidir. Ezetimibe Kolesterolün barsaklardan emilmesini engelleyerek antilipemik etkisini gösterir. Statin ve fibrik asit türevlerini tolere edemeyen hastalarda ilk tedavi seçene i olarak kullan labilir. Esas kullan m statinlerle kombinasyon tedavisi fleklindedir. Statinlere doz art m na gitmeden ezetimibe eklenmesi ile yüksek doz statinle elde edilen kolesterol düflüflünü sa lamak mümkün olmaktad r. Böylece statin dozu artt kça ortaya ç kmas olas yan etkiler önlenmifl olmaktad r. yi tolere edilir. Tek bafl na kullan ld nda total kolesterolde %13, LDL kolesterolde %18 ve trigliserid düzeyinde %9 luk azalma sa lad yap lan çal flmalarda gösterilmifltir. Fizik aktivite kincil korunmada hedef haftan n her günü veya minimum haftada befl gün yar m saatlik egzersiz. H zl yürüme, merdiven ç kma, yüzme, bisiklete binme, dans etme ve benzeri, orta fliddette, büyük kas gruplar n n ard s ra kas l p gevflemesini sa layan her türlü dinamik egzersiz, kardiyovasküler olay riskini azaltmakta yararl olmaktad r. Ancak yüksek riskli kimseler, önce semptomla s n rl efor testi ile de erlendirilmeli, yapabilecekleri egzersiz düzeyi belirlendikten sonra egzersiz önerilmelidir. Egzersiz kiflinin kendini iyi hissetti i zamanlarda, açken veya yemekten iki saat sonra, yeterli s v al narak, çok s cak, nemli ve afl r güneflli olmayan ortamda, rahat elbise ve ayakkab ile yap lmal, yavafl bafllamal ve yavafl sonland r lmal d r; afl r yorgunluk, gö üste bask, a r ve benzeri rahats zl k, nefes darl, kas, iskelet ve eklem a r s gibi yak nmalar ortaya ç kt nda egzersize devam etmemeli ve doktora baflvurmal d r. Kilo kontrolü Dünya Sa l k Teflkilat taraf ndan yap lan s n flamada VK : normal, kilo fazlal, 30 obezite, 40 kg/m 2 ileri derecede obezite olarak 118

7 Koroner Arter Hastal nda kincil Korunma tan mlanmaktad r Hedef VK = kg/m 2, bel çevresi <102 cm erkek, <88 cm kad n olmal d r. Türk rk nda TEKHARF verilerine göre bel çevresi erkekte <96 cm, kad nda <82cm olmal d r. Her vizitte hastan n VK ve/veya bel çevresi ölçülmeli ve istenen kiloda ise o kiloda kalmas, kilo fazlal varsa veya bel çevresi istenen ölçülerden fazla ise azaltmas için yaflam de iflikli i tedavisi bafllat lmal d r (diyet, egzersiz). Kilo kayb tedavisinde bafllang çta hedef vücüt a rl n n %10 azalt lmas d r. Baflar l olundu unda istenen düzeye ulaflmak için hasta gayretlendirilmelidir. Metabolik sendrom Pek çok kiflide major risk faktörleri, yaflam tarz ndan kaynaklanan risk faktörleri ve yeni belirlenen risk faktörleri ile bir arada bulunabilir. Bu risk faktörleri kümesi metabolik sendrom olarak adland r lmaktad r. Metabolik sendromun karakteristik ö eleri; abdominal obezite, aterojenik dislipidemi (yüksek trigliserid, küçük LDL partikülleri, düflük HDL-kolesterol), yüksek kan bas nc, insülin direnci (glukoz intolerans var veya yok), protrombotik ve proinflamatuvar faktörlerdir. Amerikan Kalp Birli i önerisine göre bir kiflide flu 5 faktörden 3 ü mevcutsa metabolik sendrom tan s için yeterlidir. Bunlar; TG >150 mg/dl, HDL-kolesterol <40 mg/dl erkek, <50 mg/dl kad n, kan bas nc >130/veya?85 mmhg ve açl k kanflekeri >100 mg/dl olmas d r. Metabolik risk faktörleri tan m içine giren faktörler metabolik sendrom tan m içine girmeseler bile, bunlar n varl ço u hastada di er risk faktörlerinin bulundu una iflaret eder. ATP III metabolik sendromu risk azalt c tedavinin birinci hedefi LDL-kolesterolden sonra 2. hedef olarak belirler. Metabolik sendromun koroner kalp hastal riskini yaklafl k 3 misli art rd bilinmektedir. Ayr ca kardiyovasküler hastal a ba l ölümler ile total mortalitenin metabolik sendromlularda daha yüksek oldu u saptanm flt r. Önemli primer ve sekonder korunma çal flmalar nda metabolik sendromlu hastalarda kardiyovasküler olay riski, metabolik sendromu olmay p risk skoru çok yüksek olan hastalarla ayn oranda bulunmufltur. Ülkemizde Onat ve ark. taraf ndan yap lan epidemiyolojik çal flmalarda 30 yafl n üzerindeki nüfusun %37 sinde (erkekte %27, kad nda %45.2) metabolik sendrom oldu u saptanm flt r. Toplam 9.1 milyon (kad n 5.7 milyon) kifli me- 119

8 Hüsniye Yüksel tabolik sendromludur. Her 8 Türk yetiflkinin 3 ünde mevcut olup yafltan ba- ms z olarak %70 oran nda ilave risk nedenidir. Metabolik sendromun bir ö esi olan abdominal obezite de ülkemizde ç gibi artmaktad r. Yine 30 yafl üzerindeki erkeklerin? ünde, kad nlar n 3/5 inde bel çevresi s ras yla 102 ve 88 cm in üzerindedir. Türk toplumunun genel risk profilini de flu flekilde çizmek mümkündür. Kan lipid de erleri aç s ndan LDL ve HDL kolesterol düzeyi düflük, trigliserid düzeyi yüksek, kad nlar nda abdominal obezite ve diyabet s k (metabolik sendrom elemanlar ), erkeklerinde sigara içme oran ve koroner kalp hastal riski yüksektir. Metabolik sendromun koroner kalp hastal nda pay erkeklerde %42,7, kad nlarda %64 olarak bulunmufltur. Metabolik sendromun tedavisinde hedef 1) altta yatan sebeblerin azalt lmas (kilo kayb ve fizik aktivitenin art r lmas ), 2) birlikte bulunan lipid ve lipid d fl risk faktörlerinin tedavisidir. Bozulmufl açl k glikozunun tedavisi ayr bir bölümde anlat lacakt r. Diyabet Toplumumuzda prevalans h zla artmakta olan, koroner kalp hastal eflde eri say lan risk faktörüdür. Diyabetiklerde kan flekeri regülasyonunda hedef HbA1c <%7 olmas d r. HbA1c de sa lanan %1 oran ndaki düflmenin mikrovasküler komplikasyonlarda %30 azalma sa lad gösterilmifltir. Yaflam tarz de iflikli i ve ilaç tedavisi ile bu hedef sa lanabilir. Ayr ca di er risk faktörleri (diyabetik dislipidemi, hipertansiyon, kilo kontrolü, fizik aktivite) de istenen hedef de erlerine ulaflacak flekilde tedavi edilmelidir. Antiagregan ve antikoagülan tedavi Aspirin: Aspirin ile %25 lik bir risk azalmas sa lanm flt r. On y ll k riski >%10 olan bütün hastalara kontrendikasyon olmad kça mg/gün aspirin önerebiliriz. Koroner baypas operasyonu olanlarda aspirin ( mg) operasyondan sonra 48 saat içinde safen ven t kanmas n önlemek için bafllanmal d r. Perkütan invazif giriflim ile stent yerlefltirilen hastalar günde 300 mg aspirin kullanmal d r. Süre metal stentlerde 1 ay, sirolimus-eluting stentlerde 3 ay ve paclitaxel-eluting stentlerde 6 ay olarak önerilmektedir. 120

9 Koroner Arter Hastal nda kincil Korunma Clopidogrel: Akut koroner sendrom ve stent yerlefltirilenlerde aspirin ile birlikte 75 mg bafllanmal ve 12 ay devam edilmelidir. Di er stent ifllemleri sonras nda metal stentlerde 1ay, sirolimus-eluting stentlerde 3 ay ve paclitaxel-eluting stentlerde 6 ay kullan lmas önerilmektedir. Warfarin: Kronik veya paroksismal atriyal fibrilasyon veya flatterde ve miyokard infarktüsü sonras nda endikasyon (atriyal fibrilasyon, sol ventrikül trombüsü) oldu unda INR 2-3 olacak flekilde verilmelidir. Aspirin ve/veya clopidogrel ile verildi inde kanama riski yüksektir. Renin anjiyotensin aldesteron blokerleri ACE inhibitörleri: Kardiyovasküler hastal klarda vasküler koruyucu (antiaterojenik, antiinflamatuar, antiproliferatif ve antitrombotik) etkileri nedeniyle ilk tercih edilen ilaçlard r. Kontrendikasyon olmad kça sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40 olanlar ile diyabetikler ve kronik renal yetersizli- i olanlarda sürekli kullan lmalar önerilmektedir. Düflük riskli, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normal, risk faktörleri çok iyi kontrol alt na al nm fl ve revaskülarizasyon uygulanm fl hastalarda kullan lmalar tercihe ba l d r. ACE inhibitörlerini tolere edemeyen, miyokard infarktüsü sonras ejeksiyon fraksiyonu düflük veya kalp yetersizli i olan hastalarda anjiyotensin reseptör blokorleri kullan lmal d r. Ayr ca sistolik disfonksiyonu olanlarda ACE inhibitörleri ile kombine edilerek kullan labilir. Aldesteron antagonistleri: Renal disfonksiyonu (kreatinin >2.5 mg/dl erkek, 2.0 mg/dl kad n) ve hiperkalemisi (K+>5 meq/l) olmayan ve halihaz rda beta bloker, ACE inhibitörü kullanan miyokard infarktüsü geçiren hastalarda kullan lmal d r. Ayr ca diyabet veya kalp yetersizli i bulunan ve ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan hastalarda da kullan m endikasyonu vard r. Beta blokerler Beta-blokerler ile tedaviden en çok yararlanan hastalar, miyokard infarktüsü geçiren veya geçirmekte olanlard r den fazla miyokard infarktüslü hasta içeren 26 çal flmada, beta-blokerlerin plaseboya göre mortaliteyi %23, infarktüs nüksünü %27 ve anî ölümü de %32 oran nda azaltt tespit edilmifl- 121

10 Hüsniye Yüksel tir. Bu nedenle, miyokard infaktüsü geçirmekte olan tüm hastalarda, bir kontrendikasyon yoksa, bu ajanlar ilk tercih edilen ilaçlar olmal d r. Beta-blokerler, ayr ca, angina pektoris, hipertrofik kardiomyopati, hiperdinamik dolafl m durumlar, tremor ve bafl a r s bulunan hastalarda da tercih edilen ilaçlard r. Kalp yetersizli i semptomlar olsun veya olmas n sol ventrikül disfonksiyonu bulunan tüm hastalarda kullan m endikasyonlar vard r. Bisoprolol, carvedilol ve metoprolol fonksiyonel kapasiteleri NYHA II-IV olan hastalarda kullan ld klar nda mobidite ve mortaliteyi %20-65 oran nda azaltt klar saptanm flt r. Beta-blokerler, astma bronkiale, kronik obstrüktif akci er hastal, insuline ba ml diabet, hasta sinus sendromu ve atriyoventriküler blok bulunanlarda çok dikatli kullan lmal veya kullan lmamal d r. nfluenza afl s Korunma amac yla kardiyovasküler hastal bulunanlar n influenza afl s yapt rmalar uygundur. KAYNAKLAR 1. Smith Jr, SC, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, Grundy SM, Hiratzka L, Jones D, Krumholz HM, Mosca L, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer MA, Taubert KA. AHA/ACC Guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Endorsed by the National Heart, Lung and Blood Institute. J Am Coll Cardiol 2006;47: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, Brewer Jr, HB, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith Jr, SC, Stone NJ, for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program: Implication of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute, American College of Cardiology Foundation, and American Heart Association. Circulation 2004;110: