Akılcı Eritropoetin Kullanım Prensipleri ve Optimum Kullanımının Önündeki Engeller

Transkript

1 Akılcı Eritropoetin Kullanım Prensipleri ve Optimum Kullanımının Önündeki Engeller Dr Dilek Torun Başkent Üniversitesi Türk Nefroloji Derneği -Kış Okulu 27/3/2015

2 Akılcı İlaç Kullanımı Akılcı İlaç Kullanımı tanımı ilk defa 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılmıştır Kişilerin klinik bulgularına ve bireysel özelliklerine göre; uygun ilacı, uygun süre ve dozda, en düşük fiyata ve kolayca sağlayabilmeleri olarak tanımlanmaktadır Conference of Experts on the Rational Use of Drugs, World Health Organization, Nairobi, Kenya, WHO/CONRAD/WP/RI, ( )

3 Sorumluluk Sahibi Taraflar Hekim Eczacı Hemşire Diğer sağlık personeli Hasta/ hasta yakını Üretici Düzenleyici Otorite Diğer (Medya, Akademi vb.)

4 Uygun Olmayan İlaç Kullanımı Şekilleri (1) Çoklu ilaç kullanımı İlaçların gereksiz ve aşırı kullanımı Klinik rehberlere uyumsuz tedavi seçimi Piyasaya yeni çıkan ilaçların uygunsuz tercihi İlaç kullanımında özensiz davranılması (uygulama yolu, süre, doz..) Uygunsuz kişisel tedavilere başvurulması

5 Uygun Olmayan İlaç Kullanımı Şekilleri (2) Gereksiz yere antibiyotik tüketimi Gereksiz yere enjeksiyon önerilmesi Gereksiz ve uygunsuz vitamin kullanımı Bilinçsiz gıda takviyesi ve bitkisel ürünlerin kullanımı İlaç-ilaç etkileşimleri ve besin-ilaç etkileşimlerinin ihmal edilmesi

6 Akılcı Olmayan İlaç Kullanımı Akılcı ilaç kullanımı tanımında yer alan maddelerden herhangi birinin veya birkaçının karşılanamaması durumu Hastaların tedaviye uyumunun azalmasına İlaç etkileşimlerine Bazı ilaçlara karşı direnç gelişmesine Hastalıkların tekrarlamasına ya da uzamasına Advers olay görülme sıklığının artmasına Tedavi maliyetlerinin artmasına neden olur

7 Tanı ve Tedavi Sürecinde Akılcı İlaç Kullanımı (1) Hastanın sorununun tanımlanması Hekim tarafından doğru tanının konulması İlaçlı veya ilaçsız, etkili ve güvenilir tedavinin tanımlanması Tedavinin gerçekleşebilirliğinin ve maliyetinin değerlendirilmesi Tedavinin başarısı ve hastanın uyumunun değerlendirilmesi

8 Tanı ve Tedavi Sürecinde Akılcı İlaç Kullanımı (1) Eğer ilaçla tedavi uygulanacaksa uygun ilaçların seçimi Çoklu ilaç kullanımlarında etkileşimlerin öngörülmesi Her bir ilaç için uygun dozun ve uygulama süresinin belirlenmesi ve uygun reçetenin yazılması gerekmektedir Bu aşamada güncel tanı ve tedavi kılavuzları esas alınmalıdır Hasta ve hasta yakını tedavi hakkında bilgilendirilmelidir

9 İş Yükü ve Personel Sıkıntısı Yasal Etmenler Alışkanlıklar Yetersiz ve Eksik Bilgi İlaç Endüstrisinin Etkileri Sosyo-Kültürel Etmenler Ekonomik Etmenler TEDAVİ SEÇENEKLERİ Diğer Etmenler

10 DSÖ Tarafından Akılcı İlaç Kullanımının Teşvik Edilmesi İçin Önerilen 12 Temel Müdahale* İlaç kullanım politikalarını koordine edecek ve bunların etkilerini izleyecek kurum 2. Eğitim denetim ve karar alma süreçlerinin desteklenmesine yönelik Klinik Tanı ve Tedavi Rehberlerinden yararlanma 3. İlk seçenek tedavileri esas alan temel ilaçlar listesi oluşturma 4. Bölgelerde ve hastanelerde ilaç ve tedavi kurulları kurma 5. Mezuniyet öncesi müfredat programında probleme dayalı farmakoterapi eğitimi vermeyi sağlama 5. Bir gereklilik olarak hizmet içi sürekli tıp eğitimleri düzenlenmesi WHO Policy Perspectives on Medicines; September 2002

11 DSÖ Tarafından Akılcı İlaç Kullanımının Teşvik Edilmesi İçin Önerilen 12 Temel Müdahale* Kurumsal çerçevede izleme, denetim ve geri bildirim sistemlerinin geliştirilmesi 8. İlaçlar konusunda bağımsız (tarafsız bilgi) bilgi kaynaklarını kullanma 9. Kamuoyunun ilaçlar hakkında eğitilmesi 10. Etik olmayan mali girişimlerden sakınılması 11. Uygun ve zorunlu düzenlemeleri hayata geçirme 12. İlaçların ve personellerin mevcudiyetini güvence altına almaya yönelik yeterli devlet harcamalarının sağlanması WHO Policy Perspectives on Medicines; September 2002

12 Ülkemizde Sağlık Bakanlığı bünyesinde, akılcı ilaç kullanımı ile ilgili çalışmalar, yaklaşık 20 yıldır sürmektedir 12 Ekim 2010 tarihinde Bakan Oluru ile, Akılcı İlaç Kullanımı Birimi kurulmuştur 19 Mart 2012 tarihinde Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Bünyesinde Akılcı İlaç Kullanımı, İlaç Tedarik Yönetimi ve Tanıtım Dairesi kurulmuştur

13 Akılcı İlaç Kullanımı Temsilcileri ve İşbirliği İllerde koordinasyonu sağlamak amacıyla 81 ilde İl Sağlık Müdürlüklerinde Akılcı İlaç Kullanımı İl Temsilcisi bulunmaktadır Hastane Hizmet Kalite Standartları gereğince, hastanelerde planlama yapmak ve faaliyetlerde bulunmak amacıyla Akılcı İlaç Kullanımı Ekipleri oluşturulmuştur

14 Eritropoetinin Akılcı Kullanımı Kronik böbrek yetmezliği hastalarında aneminin düzeltilebilen nedenleri tedavi edildikten sonra kılavuzların ve SUT un önerileri doğrultusunda hedef Hb düzeylerinin sağlanması ve devamı için uygun dozda eritropoetin kullanılmasıdır

15 T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı

16 Kronik Böbrek Yetmezliğinde Aneminin Tanımı ANEMİ Erişkin ve >15 Yaş Çocuklarda Erkek < 13 gr/dl Kadın < 12 gr/dl ISN: Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO 2012

17 Kronik Böbrek Yetmezliğinde Anemi Sıklığı

18 Anemi Neden Önemlidir Nonkardiyak Yaşam kalitesi azalır Maksimum exersiz kapasitesi azalır Bilişsel ve mental fonksiyonlar bozulur Entelektüel performans azalır Seksüel fonsiyonlar azalır Menstruasyon bozulur İmmün cevap bozulur Beslenme bozuklukları Uyku düzeni bozulur Üremik kanamaya eğilim Kardiyak Kalp debisi artar Dokulara oksijen sunumu ve kullanımı azalır Angina pektoris Sol ventrikül hipertrofisi Kongestif kalp yetmezliği

19 KBH Anemi Nedenleri Demir eksikliği Eritropoetin eksikliği B12-FA eksikliği Hemoglobinopatiler Sekonder hiperparatiroidi Yetersiz HD Kan kaybı Akut ve kronik inflamasyon Alimünyum toksisitesi

20 Kronik Böbrek Yetmezliğinde Aneminin Değerlendirilmesi Serum kreatinin 2 mg/dl (GFR < 60 ml/dk) Hb Ölçümü < 13 g/dl Erkek < 12 g/dl Kadın CBC Mutlak retikülosit sayımı Ferritin TSAT B12-FA hs-crp İnceleme ISN: Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO 2012

21 Renal Anemi Tedavisi Renal fonksiyon bozukluğu var Normokrom normositer anemi İncelemelerde başka neden yok ESA tedavisi EPO eksikliği

22 ESA Kullanımının Klinik Faydaları 1980 dan sonra ESA nın klinik kullanımıyla birlikte Transfüzyon gereksinimi Transfüzyon ilişkili viral enfeksiyon Allosensitizasyon Hemosiderozis sıklığında azalma Yaşam kalitesinde artma Exersiz kapasite artışı Teehan BP, et al. Am J Kidney Dis 18:50-9, Revicki DA, et al. Am J Kidney Dis 25:548-54, Ritz E, et al. Am J Kidney Dis 49: , 2007.

23 SDBY Anemi Tedavisinde Uygulamalar ABD

24 Diyaliz Hastalarında ESA larla Tedavinin Sonuçları Yeni tanı HD hastalarında Hb değerinin normal değere getirilmesi KV ölüm Ölümcül olmayan MI Damar giriş yolu tromboz riskini artırmış Besarab A. NEJM 1998; 339: Kardiyak fonksiyonlarda ek bir iyileşme yapmamış SVO yüksek Hb grubunda daha fazla gözlenmiş Parfrey PS J Am Soc Nephrol Jul;16(7):

25 ESA larla Tedavinin Sonuçları KBH Diyaliz Öncesi (RCT) Hb >13 g/dl olmasının KV ve Renal yararı yok Stroke riski artmış ( HR 1.92) Yüksek Hb hedeflerinde olumsuz sonuçlar

26 ESA Tedavi Sonuçları Metaanaliz 5143 hastayı içeren RKÇ Tüm nedenlere bağlı mortalite KV olaylar AV giriş tromboz

27 KBH Anemi Kılavuzları European Best Practice Guidelines EBPG Kidney Disease Outcome Qualitiy İnitiative K/DOQI 2006 /2007 NICE 2006/2010 ISN: Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO 2012

28 Şuçlu Gerçekten Yüksek Hb Düzeyi mi?

29

30 ESA Dozu Arttıkça Mortalite ve Hospitalizasyon Riski Yüksek insidan HD hastası

31 Yüksek ESA Dozu ile Hedef Ulaşılamaması Artmış Riskle İlişkili CHOIR çalışmasının sekonder analizi HR %95 CI P Yüksek Hb hedefi ,81-1,68 0,41 Hedefe ulaşılamama ,78-1,89 0,33 Yüksek doz ESA ,04-2,36 0,03 HT 0,94 0,48-1,85 0,86 Önceki CABG 2,44 1,7-3,49 <0,01 IV demir kullanımı 0,47 0,12-1,9 0,29

32 Yüksek ESA Dozunun Klinik Sonuçları HİPERTANSİYON Vasküler düz kas Ca RAS aktivasyonu Endotelin Prostosiklin ADMA NO VASKÜLER GİRİŞ STENOZU-RETİNOPATİ-VASKÜLER REMODELİNG-TÜMÖR BÜYÜMESİ Vasküler Düz Kas Proliferasyonu Endotel Proliferasyonu Angiogenez TROMBOZ TROMBOSİT YAPIMI- AKTİVASYONU E-SELEKTİN P-SELEKTİN Vwf PAI

33 ESA Başlanmadan Dikkat Edilecek Konular ESA başlanmadan önce aneminin düzeltebilir nedenleri araştır Başlangıç ve sürdürüm tedavisi kararında ESA tedavinin hastaya özel potansiyel yarar (yaşam kalitesinin iyileşmesi, transfüzyondan kaçınılması vb) ve zarar (yaşamı tehdit edici istenmeyen etkiler) oluşturabilecek etkileri gözönünde bulundurulmalıdır Aktif malignensi ve inme veya malignite öyküsü olan hastalarda çok dikkatli kullan Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO 2012

34 Non-diyaliz KBH ESA Başlama için Hb Düzeyi K/DOQI hafta arayla bakılan Hb değeri < 11 gr/dl ise ESA başlanmalı Hb > 10 gr/dl ise ESA başlama Hb < 10 gr/dl ise ESA başlama kararı bireyselleştir ( Hb düşme hızı- demire yanıt-anemi semptomlarının varlığı vs) Diyaliz KBH KDIGO 2012 Hb> 10 gr/dl ise ESA başlama Hb 9-10 gr/dl arasında ESA başla Bazı hastalarda Hb> 10 gr/dl olduğunda da ESA başlanabilir

35 HEDEF HB DÜZEYİ NE OLMALI

36 ESA İdame Tedavisi için Hb Düzeyi K/DOQI 2006 Hedef HB değeri gr/dl olacak şekilde idame ESA 13 gr/dl AŞMAMALIDIR KDIGO 2012 Hb değerini > 11.5 gr/dl tutmak için kullanma Bazı hastalarda Hb> 11.5 gr/dl de yaşam kalitesinde iyileşme olabildiğinden tedavi kararı bireyselleştirilmeli ve hasta olası riskler hakkında bilgilendirilmeli Hedef 13 gr/dl olacak şekilde kullanma

37 Kronik Böbrek Yetmezliği İle İlişkili Anemi Endikasyonunda ESA Kullanım Kriterleri SUT A-1 - Kronik Böbrek Yetmezliği İle İlişkili Anemi Endikasyonunda TSAT %20 ve/veya ferritin 100 µg/l olduğunda Hb < 10 gr/dl altında ise tedaviye başlanır Hedef Hb gr/dl arasıdır Hb 11 gr/dl'ye ulaşıncaya kadar başlangıç dozunda Hb gr/dl arasında tutabilmek için idame dozda tedaviye devam edilir Hb seviyesi 12 gr/dl'yi aşınca tedavi kesilir Hb seviyesi gr/dl nin arasına gelince hastaya idame dozda tedaviye tekrar başlanabilir İdame tedavi sırasında ve/veya tedaviye yeniden başlandığında TSAT >%20 ve/veya ferritin >100 µg/l olmalıdır Bu değerlere hemodiyaliz hastalarında 3 ayda bir, periton diyaliz hastalarında 4 ayda bir bakılır ve tetkik sonuç belgesinin tarihi ve sonucu reçete veya raporda belirtilir

38 ESA Preperatları Birinci kuşak ESA Eritropoetin alfa Eritropoetin beta İkinci ve üçüncü kuşak ESA Darbopoetin alfa Methoxy-polyethylene glycol epoetin beta Eritropoetin-delta Eritropoetin zeta (EPO-alfa biyobenzeri)

39 ESA Başlangıç ve Sonraki Doz Değişiklikleri Beklenen yanıt 1 ayda Hb de max 1-2 gr/dl artış olması (bireysel ve uygulama değişkenlik) Bazal Hb kilo-klinik duruma göre doz ayarlanmalı Kısa etkili ESA IU/kg/ haftada 3 kez Darbopoetin 0.45 mcg/ kg haftada 1 veya 0.75 mcg/2 haftada Cera 0.6 mcg/kg 2 haftada veya 1.2 mcg/kg ayda Hb artış < 1 gr/dl ise dozu %25 artır Hb artış > 2 gr/dl ise dozu %25 azalt Hb 11.5gr/dl olduğunda dozu %25 azalt Tekrar başlanacaksa önceki doz %25 azaltılmalı Doz ayarlaması 4 haftadan kısa olmamalı Hb düzeyini azaltmak durumunda doz azaltılmalı ancak kesilmemeli Hipertansiyon- damar giriş trombozu- nöbet öyküsü kesin kontrendike değil

40 ESA Kullanım Dozları SUT 2013 EPO-alfa-beta-zeta (IU/kg/hafta) Darbopoetin (mcg/kg/hafta) Metoksipolietilen glikol epoetin beta (mcg/kg) Başlangıç Hb < 10 gr/dl İdame Hb gr/dl

41 ESA Uygulama Yolu ve Tipi ve Sıklığı K/DOQI KDIGO Uygulama yolu SC HD: SC/IV PD ve Prediyaliz: SC ESA tipi Sıklık Duruma göre karar ver Kopya ESA lar kullanılacaksa biyobenzerler tercih edilmelidir. Kısa etkililer: genelde haftada 3 kez, doz aralığı uzatıldığında etkinlik azalmakta Uzun etkililer: hafta-15 gün veya aylık

42 Hastaların %90 ında ESA tedavisinin 3. ayında hedef hemoglobin (>11 g/dl) düzeylerine ulaşılabilmektedir % 10 ESA direnci Costa A, Am J Nephrol 2008)

43 Başlangıç yanıtsızlık ESA Yanıtsızlığının Tanımı K/DOQI 2006 Sabit doz ESA uygulanırken Hb de belirgin azalma olması Hb i belli düzeyde tutmak için ESA dozunda belirgin artış olması 500IU/kg /hf ESA rağmen Hb değerinin 11 g/dl üzerine çıkmaması Kiloya uygun dozda ESA kullanılmasına rağmen ilk 1. ayda bazale göre Hb de artış olmaması Sonradan gelişen yanıtsızlık KDIGO 2012 Sabit dozda tedavi devam ederken, Hb i sabit düzeyde tutmak için kullanılan dozun %50 sinden fazla olacak şekilde 2 kez doz artımı gereksinimi ERBP 2004 >300 IU/kg/hf SC 450 IU/kg/hf I V EPO ( IU/hf) veya 1.5 mcg/kg/hf ( 100 mcg/hf ) Darbopetine rağmen istenen hedef Hb düzeyine ulaşılamaması

44 ESA Yanıtsızlık Nedenleri Demir eksikliği B12-FA eksikliği Sekonder hiperparatiroidi Yetersiz diyaliz Kateter uygulamaları Enfeksiyon/inflamasyon Hipoalbüminemi Kronik kan kaybı Kanser/KT/RT Pure red cell aplazi Myelodisplazi Hemoglobinopatiler Tedavi uyumsuzluğu Vitamin D eksikliği Hospitalizasyon

45 Demir Eksikliği ESA Yanıtsızlığının En Önemli Nedeni

46 134 HD hastası Hb< 11 gr/dl TSAT %25 Ferritin mg/dl Grup I: IV ferrik glukonat+esa Grup 2: ESA 6 hafta izlem Demir Tedavisinin Etkisi DRIVE I-II

47

48

49 Akut Enfeksiyon-İnflamasyon Nedeniyle Hospitalize Hastalarda ESA Aktif enfeksiyonu olan hastalarda IV demir verme ESA gereksinimi değerlendir Hastaneye yatış, infeksiyon, inflamasyon??? ESA dozunu artır KDQOI Transfüzyon düşün KDIGO Ciddi enfeksiyon ve post cerrahi sonrası ESA yanıtı değişebilir anemi derinse kan transfüzyonu düşün

50

51

52 Hemoglobinopatiler Talasemi ve Orak Hücre Hastalığında İneffektif eritropoez ve kırmızı kan hücrelerinin yaşam süresinin kısalması anemi ve eritropoetin yanıtsızlığının nedenidir ESA yanıtı zayıf, hedef Hb e ulaşmak için yüksek doz ESA gerekir( Ü/hf) Yüksek doz ESA ile kan transfüzyon ihtiyacı azalır Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi major hastalarda Hb < 7 gr/dl veya minor hastalarda enfeksiyon, gebelik, cerrahi gibi Hb düzeyinde belirgin azalma yapabilecek predispozan faktör varlığında geçici olarak ESA tedavisinden fayda görebilir

53 Prevalan HD ve PD Hastalarında ESA Kullanım Sıklığı TND 2013 Registry

54 HD ve PD Hastalarında Hedef Hb-ESA-Demir Kullanım Dağılımı , ,8 41,3 59,7 52,1 HB>10 Hb 10-11,5 ESA DEMİR 0 HD PD TND Registry Raporu 2013

55 Optimum ESA Kullanımı Önündeki Engeller-1 SUT ilişkili Kılavuzlarda ESA direnci için tanımlanan dozların verilememesi Max 1 aylık doz reçete edilmesi sonucu tedavinin geçici kesintiye uğraması Demir eksikliği tedavisi sonrası TSAT ve ferritin değerlerinin kontrol edilememesi (3 aylık periyot)

56 Demir Düzeyi Değerlendirilmesi 2.2.1: Demir testleri (TSAT-ferritin) ESA başlandığında veya doz artırıldığında, kan kaybı varlığında, IV demir yükleme tedavi sonrası yanıtı değerlendirmede veya demir depolarında azalma olabilecek durumlarda daha sık bakılmalı (Derecelendirilmemiş) ISN: Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO 2012

57 Optimum ESA Kullanımı Önündeki Engeller-2 Hemodiyaliz hizmet mevzuatı- geri ödeme ESA ve diğer paranteral tedavilerin dışarı reçete edilmesi hasta uyumu ve uygulanmada aksaklıklara yol açabilir Diyaliz merkeziyle ilişkili Laboratuvar sonuçlarının geç çıkması tedavide kesilmelere neden olabilir

58 HD Geri Ödemesinin ESA yı İçermesi Japonya

59 Optimum ESA Kullanımı Önündeki Engeller-3 Tıbbi problemler Komorbid hastalıklar ( DM- hemoglobinopati- enfeksiyon-inflamasyonmalignite) Yetersiz diyaliz shpt nin yetersiz tedavisi Kateter kullanım sıklığında artma Sık hospitalizasyon FA-B12-B6 eksikliği Vitamin D eksikliği Hasta ilişkili Hasta demografik özellikleri Yaş, cins, ırk, sıvı durumu, kanın alınma zamanı Geçici HD merkez değişikliği Uyumsuzluk Yan etki-intolerans

60 Optimum ESA Kullanımı Önündeki Engeller-4 İlaç ilişkili faktörler ESA farmakokinetiği Dışa reçete edilen ESA ların uygun saklama koşullarına uyulmaması ilaç etkinliğinde azalmaya neden olabilir

61 ESA SAKLAMA KOŞULLARI İlaç çocuklarýn eriþiminden tutulmalıdır., 2 ve 8 c arasında bir sıcaklıkta karanlık bir yer; Don değil. Raf ömrü 2 yılı.

62 Optimum ESA Kullanımı Önündeki Engeller-5 İlaç ilişkili faktörler ESA dozu/ uygulama sıklığı/uygulama dozu Düşük doz ve özellikle kısa etkili ESA larda doz sıklığının uzun olması IV yerine SC? Demir tedavisi Oral veya IV ESA alan hastalarda idame demir verilmemesi Eritropoezi etkileyebilecek diğer ilaçlar RAS bloker

63 Başkent Üniversitesi Adana Hastanesi HD Ünitesi HD Prevalan hasta sayısı 409 İnsidan hasta sayısı 68 Yaş ort (yıl) DM sıklığı %30 Ölen hasta sayısı 55 ( %13.4) HD sıklığı 3 seans/hf 355 ( %86) Kateteter sıklığı 42 ( %10.2) ESA Kullanan hasta (SC) 315( %77) IV demir Alan 377 ( %82) Son 3 ayda ESA alırken (Hb ) 200 ( %49)

64 Özet Yüksek doz ESA uygulanması- kötü ESA yanıtı ve hemoglobindeki dalgalanmalar- hızlı ve yavaş doz artırımı zaralı olabilir ESA lara yetersiz yanıt alınan olgularda doz artırımına gidilmeden önce direnç nedenleri araştırılmalı ESA yanıtsızlığının düzeltilebilir nedenleri ( demir eksikliği- yetersiz diyaliz- inflamasyon-enfeksiyon ve sekonder hiperparatiroidinin) düzeltilmesi gerekir Anemi tedavi kılavuzları daha fazla demir ve daha düşük dozlarda ESA larla, bireyselleştirilmiş tedavi önermektedir

65