Doğrusallık: Gönüllülerde yapılan çalıģmalarda, mg'lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıģtır.

Transkript

1 Ebixa 10 mg/g Oral DamlaBu bölüm hekim ve eczacılar için hazırlanmıģtır Formülü: 1 g oral damla; 8.31 mg memantine eģdeğer 10 mg memantin HCl içerir. Yardımcı maddeler: Potasyum sorbat ve sorbitol. Farmakolojik özellikleri: Farmakodinamik özellikleri: Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demanslarda semptomların belirmesi ve de hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur. Memantin; voltaja bağlı, orta afiniteli ve kompetitif olmayan bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Patolojik olarak yükselmiģ glutamat seviyelerinin nöron iģlev kaybına yol açabilen etkilerini modüle eder. Farmakokinetik özellikleri: Emilim: Memantin yaklaģık %100'lük mutlak biyoyararlanıma sahiptir. tmax değeri 3-8 saattir. Memantin emilimi gıda alımından etkilenmez. Doğrusallık: Gönüllülerde yapılan çalıģmalarda, mg'lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıģtır. Dağılım: Günlük olarak alınan 20 mg dozlar, ng/ml (0.5-1 µmol) arasında kiģiden kiģiye büyük değiģim gösteren sabit durum plazma konsantrasyonları ile sonlanmıģtır mg'lık günlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (CSF)/serum oranı 0.52 olarak hesaplanmıģtır. Dağılım hacmi yaklaģık 10 l/kg'dır. Memantin'in % 45'i plazma proteinlerine bağlanır. Biyotransformasyon: Ġnsanlarda dolaģımdaki memantinle iliģkili maddelerin % 80'i ana bileģik biçimindedir. Ġnsanlardaki ana metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksimemantin izomerik karıģımı ve 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDA-antagonisti aktivitesi yoktur. Sitokrom P450 enzimlerinin katalizlediği metabolizma in vitro olarak tespit edilmemiģtir. Oral yoldan alınan 14C-memantin ile ilgili yapılan bir çalıģmada, %99'dan fazlası renal yoldan olmak üzere ortalama %84'lük doz 20 gün içinde geri kazanılmıģtır. Eliminasyon: Memantin terminal yarı ömrü t1/ saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde, toplam klerens (Cltot) 170 ml/dak/1.73 m2'dir ve toplam renal klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlanır. Renal klerens, muhtemelen katyon nakil proteinleri vasıtasıyla, tübüler reabsorbsiyonu da içerir. Memantin'in renal eliminasyon hızı alkali idrar koģullarında 7-9 faktör azaltılabilir ('Uyarılar/önlemler' bölümüne bakınız). Ġdrar alkalizasyonu, diyetteki köklü değiģim (örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiģ gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması sonucu oluģabilir.

2 Özgün hasta popülasyonu: Normal ve böbrek fonksiyonları azalmıģ (kreatinin klerensi ml/dak/1.73 m2) yaģlı gönüllülerde, kreatinin klerensi ile memantinin toplam böbrek klerensi arasında belirgin bir korelasyon gözlenmiģtir ('Kullanım Ģekil ve dozu' bölümüne bakınız). Karaciğer hastalığının memantinin farmakokinetiği üzerindeki etkileri araģtırılmamıģtır. Memantin çok az ölçüde ve NMDA-antagonisti etkisi olmayan metabolitlere metabolize olduğundan, hafif ve orta Ģiddetli karaciğer hasarında farmakokinetiğinde klinik anlamda değiģiklikler beklenmez. Farmakokinetik/farmakodinamik iliģkisi: Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (CSF) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0.5 µmol olan ki değerini (ki = inhibisyonu sabiti) karģılamaktadır. Endikasyonları: Orta ve Ģiddetli Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılır. Kontrendikasyonları: Etken madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karģı aģırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Uyarılar/önlemler: Böbreği ağır hasarlı hastalarda (kreatinin klerensi 9 ml/dak/1.73 m2'den az) veri mevcut olmadığından tedavi önerilmez ('Kullanım Ģekil ve dozu' bölümüne bakınız). Epilepsisi, geçmiģinde konvülsiyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Amantadin, ketamin veya dekstrometorfan gibi NMDA antagonistleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu bileģikler memantin ile aynı reseptör sistemine etki edip, advers etkilerin (özellikle santral sinir sistemi ile iliģkili olanlar) daha sık ya da daha kuvvetli görülmesine sebep olabilir ('Ġlaç etkileģmeleri ve diğer etkileģmeleri' bölümüne bakınız). Ġdrar ph'sını yükselten faktörler var ise ('Farmakokinetik özellikleri-eliminasyon' bölümüne bakınız) hastanın dikkatli izlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değiģim (örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiģ gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınmasını içerir. Ġdrar ph'sı ayrıca renal tübüler asidoz (RTA) veya Proteus bacteria'nın neden olduğu ciddi üriner sistem enfeksiyonları ile de yükselebilir. Birçok klinik çalıģmada yakın tarihte geçirilmiģ miyokard enfarktüsü, kompanse edilmemiģ konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks III-IV) veya kontrol altında olmayan hipertansiyonlu hastalar çalıģma dıģı bırakılmıģtır. Sonuç olarak, sınırlı veri mevcut olduğundan bu durumdaki hastalar yakın gözlem altında bulundurulmalıdır. Hamilelik ve emzirme döneminde kullanım: Gebelik kategorisi "C" dir. Hamilelik: Memantinin gebelikte kullanımına iliģkin klinik bilgi mevcut değildir. Hayvan çalıģmaları, insanlarda kullanılan düzeylere eģit veya az daha yüksek düzeyde uygulamaların rahim içi büyümede azalma potansiyeline iģaret etmektedir. Ġnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. Memantin kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

3 Emzirme: Memantinin insan sütüne geçiģine iliģkin bilgi yoktur. Ancak, maddenin lipofilitesi nedeni ile bunun olması muhtemeldir. Memantin kullanan kadınlar emzirmemelidir. Araba veya diğer makineleri kullanma yeteneğine etkileri: Orta ve Ģiddetli Alzheimer hastalığı genellikle araba kullanma performansının veya makine kullanma yeteneğinin azalmasına neden olabilir. Buna ilave olarak, memantin reaktiviteyi değiģtirebilir. Bu nedenle ayaktan tedavi gören hastaların, araba veya makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmaları gerekmektedir. Yan etkiler/advers etkiler: Hafif, orta ve Ģiddetli demans hastalığında yapılan ve memantin ile tedavi edilen 1784 ve plasebo ile tedavi edilen 1595 hastayı kapsayan klinik çalıģmalarda memantin ile görülen advers etkilerin toplam insidans oranı plasebo ile görülenlerden farklılık göstermemiģtir; advers etkiler genellikle hafif ve orta Ģiddettedir. Memantin grubunda plasebo grubundan daha yüksek insidans ile en sık oluģan yan etkiler: sersemlik hali (sırasıyla %6.3-%5.6), baģ ağrısı (%5.2-%3.9), kabızlık (%4.6-%2.6), uyuklama hali (%3.4-%2.2), anoreksi (%2.6- %1.4). AĢağıdaki tabloda listelenen advers ilaç reaksiyonları memantinin klinik çalıģmalarından ve pazara giriģinden itibaren toplanmıģtır. Tüm vücut - genel bozukluklar Yaygın BaĢ ağrısı Yaygın olmayan Yorgunluk Psikiyatrik bozukluklar Yaygın Uyuklama hali Yaygın olmayan Konfüzyon,halüsinasyon*, libido artıģı Gastrointestinal sistem bozuklukları Yaygın Kabızlık Yaygın olmayan Kusma Santral & Otonom sinir sistemi bozuklukları Yaygın Sersemlik hali Yaygın olmayan YürüyüĢ anormalliliği, hipertoni Çok nadir Nöbetler Advers etkiler sistem-organ sınıfına göre, çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ve <1/100), nadir (>1/10,000 ve <1/,1000), çok nadir (<1/10,000) (izole raporları içeren) esasları kullanılarak sıralandırılmaktadır. *Halüsinasyonlar çoğunlukla Ģiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiģtir. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. Ġlaç etkileģmeleri ve diğer etkileģmeler: Memantin'in farmakolojik etkileri ve etki mekanizması nedeni ile aģağıdaki etkileģmeler oluģabilir: Memantinin etki Ģekli sebebiyle; L-dopa, dopaminerjik agonistler ve antikolinerjiklerin etkileri, memantin gibi NMDA antagonistleri ile birlikte kullanıldığında artabilir. Barbitüratların ve nöroleptiklerin etkilerini azaltabilir. Memantinin antispazmodik ajanlar, dantrolen veya baklofen ile birlikte kullanımı; etkilerini modifiye edebilir ve doz ayarlaması gerektirebilir.

4 Farmakotoksik psikoz riski nedeni ile memantinin amantadin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Her iki madde de NMDA-antagonistidir. Aynı yaklaģım ketamin ve dekstrometorfan için de geçerli olabilir ('Uyarılar/önlemler' bölümüne bakınız). Memantin ve fenitoin'in kombine kullanımına iliģkin yayınlanmıģ bir tane vaka raporu bulunmaktadır. Amantadin ile aynı renal katyonik nakil sistemini kullanan simetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin ve nikotin de muhtemel olarak memantin ile etkileģip, plazma düzeyinde artıģ riski oluģturabilir. Memantin, hidroklorotiazid (HCT) veya HCT'li herhangi bir kombinasyon ile birlikte kullanılırsa, HCT serum seviyesinde azalma muhtemeldir. Memantin; CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin içeren monoksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonunu in vitro olarak inhibe etmemiģtir. Geçimsizlik: Yoktur. Kullanım Ģekil ve dozu: Tedavi, Alzheimer hastalığı tanım ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından baģlatılmalı ve kontrol edilmelidir. Tedaviye sadece, hastanın ilaç almasını düzenli olarak izleyecek bir bakıcının varlığında baģlanmalıdır. Tanı, güncel rehberler doğrultusunda yapılmalıdır. YetiĢkinler: Maksimum günlük doz 20 mg'dir. Yan etki riskini azaltmak için, idame dozu ilk üç hafta boyunca, haftada 5 mg'lik artıģlarla Ģu Ģekilde yapılmalıdır: Tedaviye 5 mg'lık günlük dozla baģlanır (sabahları 10 damla) ve bir hafta devam edilir. Ġkinci hafta günde 10 mg (günde 2 kez 10'ar damla) ve üçüncü hafta günde 15 mg (sabah 20 damla ve öğleden sonra veya akģam 10 damla) kullanılır. Dördüncü haftadan itibaren tedaviye, günde 20 mg'lik (günde 2 kez 20'Ģer damla) önerilen idame dozu ile devam edilir. Oral damla besin alımından bağımsız olarak alınır. YaĢlılar: Yapılan klinik çalıģmalara göre, 65 yaģ üstü hastalara önerilen doz, yukarıda anlatıldığı biçimde, günde 20 mg'dir (günde 2 kez 10 mg). Çocuklar ve 18 yaģ altı adolesanlar: Memantinin çocuklar ve adolesanlar üzerindeki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıģtır. Böbrek hasarı: Böbrek iģlevi, normal veya hafif hasarlı hastalarda (serum kreatinin düzeyi 130 µmol/l'ye kadar) doz indirimi gerekmez. Böbreği orta hasarlı hastalarda (kreatinin klerensi ml/dak/1.73 m2) günlük doz 10 mg'a düģürülmelidir. Böbrek iģlevi ciddi olarak düģük hastalar için veri mevcut değildir ('Uyarılar/önlemler' ve 'Farmakokinetik özellikleri' bölümlerine bakınız). Karaciğer hasarı: Karaciğeri hasarlı hastalarda memantin kullanımına iliģkin veri mevcut değildir ('Farmakokinetik özellikleri' bölümüne bakınız).

5 Doz aģımı: Birkaç doz aģımı vakası yaģanmıģtır. En yüksek memantin dozunun rapor edildiği doz aģımı vakasında (intihar giriģimi), 400 mg memantini oral yoldan alan hasta yaģamaya devam etmiģtir ve bu vakanın santral sinir sistemi üzerine etkileri (huzursuzluk, psikoz, halüsinasyon görme, kasılma hali, uyuklama hali, dalgınlık hali ve bilinç kaybı gibi) kalıcı sekeller yaģanmadan kaybolmuģtur. Doz aģımı tedavisi semptomatik olmalıdır. Saklama koģulları : 30 C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. ġiģe açıldıktan sonra, 3 ay içinde tüketilmelidir. Çocukların ulaģabilecekleri yerlerden uzak tutunuz. Ticari takdim Ģekli ve ambalaj muhtevası: Kutuda, plastik kapaklı, damlalıklı renkli cam ĢiĢede 100 g. Piyasada mevcut diğer farmasötik dozaj Ģekilleri: 100 film tabletlik ambalajlarda, 'Ebixa 10 mg film tablet'. Ruhsat sahibinin isim ve adresi: Lundbeck Ġlaç Tic. Ltd. ġti. Mihribat Cad. No: 238 Martı ĠĢ Merkezi Kat 2 Kavacık Ġstanbul Ruhsat tarihi ve numarası: /95 Üretim yeri isim ve adresi: Merz + Co. GmbH & Co. Frankfurt/Main - Almanya REÇETE ĠLE SATILIR. PROSPEKTÜS ONAY TARĠHĠ: