EKSTRAOVAR YAN KÖKENL EP TELYAL OVER KANSERLER

Transkript

1 Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi , Sayfa EKSTRAOVAR YAN KÖKENL EP TELYAL OVER KANSERLER Dr. Hasan Yüksel, Dr. Mert Küçük, Dr. Selda Demircan Sezer ÖZET Son y llarda ovarian karsinogenezle ilgili geliflmeler olmufl, yeni görüfller ileri sürülmüfltür. Özet olarak çal flmalar ovaryan tümörlerin kökeninin primer mülleriyan sistem olabilece ini desteklemektedir. Seröz tümörler özellikle fallop tüpü, endometriyum ve endoserviksten kaynaklanabilir; endometroid ve berrak hücreli kanserler ise endometriozisten kaynaklanabilir. Ayn zamanda tüm bu tümörler sekonder mülleriyan sistemden (paraovariyan, paratubal, pelvik periton ve alt ndaki mezenflim) kaynaklanabilirler. Yine fimbriya ile peritonun temas etti i tubalmezotelyal kavflakta lokalize non mülleriyan yap lardan da müsinöz ve Brenner tip tümörlerin geliflti i düflünülmektedir. Moleküler çal flmalar over kanserlerinde ayn tip histolojide bile heterojenitenin oldu una iflaret etmektedir. Epitelyal ovarian karsinogenezi için son söz olarak Ovulasyon ile iliflkilidir ve en az ndan bafllang ç epitelinin ekstraovarian kökenli oldu u düflünülmektedir denilebilir. Anahtar Kelimeler: Ovaryan karsinogenez, over kanseri, epitelyal over kanserleri ABSTRACT In recent years, advances related to ovarian carcinogenesis have been achieved, and new opinions have been suggested. In summary, reports support that, origin of the ovarian tumors might be the primary mullerian system. Serous tumors might be originated from especially the fallopian tube, endometrium or endocervix; endometrioid and clear cell tumors might be originated from endometriosis. Also, all these tumors might be originated from the secondary müllerian system (paraovarian, paratubal, pelvic peritoneum and mesenchyme below the pelvic peritoneum). The mucinous and brenner type tumors are thought to be originated from non-müllerian type structures localized at the tubal-mesotelial junction where the fimbria is in contact with peritoneum. Molecular studies suggest heterogeneity in ovarian cancers even if the same type histology is involved. For epithelial ovarian carcinogenesis, as the last word "they are associated with ovulation and, at least the initial epithelium is the thought to be extraovarian origin can be said. Keywords: Ovarian carcinogenesis, ovarian cancer, epithelial ovarian cancer G R fi Yüksek mortalite ile seyreden epitelyal over kanserlerinin (EOK) tedavisinde t p ve teknolojideki geliflmelere paralel ilerleme sa lanamam fl, son otuz y lda sa kal m ancak %10 dan az iyilefltirilebilmifltir (1). Hastal k için etkili bir tedavi yolu bulunmaya çal fl lmaktad r. Bu amaçla EOK etiyolojisinin ve biyolojisinin anlafl lmas na yönelik çal flmalara ilgi giderek artmaktad r. Moleküler ve teknolojik geliflmelerin de yard m yla özellikle son on y lda ovarian karsinogenezi anlamaya yönelik çal flmalara a rl k verildi ini görmekteyiz. Bu kanserlerle ilgili yeni tan mlar ve teoriler yak n zamanda ileri sürülmüfltür. Bu yaz da ovarian karsinogenez modelleri yeni veriler fl nda özetlenmeye çal fl ld. Gelifl tarihi: 26/10/2011 Kabul tarihi: 10/11/2011 Adnan Menderes Üniversitesi T p Fakültesi Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal, AYDIN letiflim: Dr. Hasan Yüksel Adnan Menderes Üniversitesi T p Fakültesi Kad n Hastal klar ve Do um Anabilim Dal, AYDIN Cep Tlf: E-Posta: drhyuksel@gmail.com 1

2 2 YÜKSEL ve Ark. EP TELYAL OVER KANSER GEL fi M MODELLER Sürekli Ovulasyon Teorisi ve Kortikal Kistlerden Geliflim Geçmiflte tan mlanan çeflitli risk faktörlerinden yola ç k larak EOK etiyolojisi ayd nlat lmaya çal fl lm flt r. Gözlemler bu kanserlerin ovulasyonla iliflkili olabilece ine yönelik oldu undan klasikleflmifl sürekli ovulasyon teorisi ortaya at lm flt r (2). Ovulasyon sonucunda over yüzey epitelinde (mezotel) sürekli meydana gelen hasar ve onar mlar n malign transformasyona neden olabilece i ve gonadotropinlerin de bu malign transformasyona katk s n n olabilece i ileri sürülmüfltür (3). Fakat malign transformasyon gösteren bu epitel, over yüzey epitelinde normal olarak bulunan bir epitel de ildir. Özellikle mülleriyan epiteli içerdi i belirlendi. Overde bulunmayan epitelin buradaki kanserde nas l bulundu u aç klanmaya çal fl ld. lerleyen yafl ile birlikte over yüzeyinde kortikal stromaya do ru invajinasyonlar geliflti i saptand. Over yüzey epitelinin stromaya invajine olmas yla kortikal inklüzyon kistlerinin olufltu u iddia edildi. Bu invajinasyonlar stroma içinde hapsolup, epiteli over yüzey epiteli ile kapl kortikal inklüzyon kistlerinin oluflumuna neden olabilir (4). Bu kistlerdeki epitelin hormonlar gibi muhtemel lokal etkiler sonucu oluflan metaplastik de iflimlerle özellikle mülleriyan tip epitele dönüfltü ü ileri sürülmüfltür. Yaflam boyu ovulasyon say s art fl ile iliflkili olarak overlerde mutant p53 afl r ekspresyonun oldu u gösterilmifltir (5). Bu teoriye göre ovulasyonlar malign transformasyona e ilimi artt rmaktad r. Kortikal inklüzyon kistlerinde aflamal mutasyonlar oldu u kabul edilir. Çünkü ovulasyona ba l oluflan doku hasar ve bununla iliflkili ortaya ç kan inflamasyon ürünleri ve reaktif oksijen, yüzey epitel hücrelerinde DNA hasar na yol açabilir (6). Epitel hücrelerindeki onar lmam fl DNA hasarlar, bu hücreleri neoplastik dönüflümün zemini haline getirebilir. Over üzerinde etkin baz büyüme faktörlerinin bu kistlerdeki epitelin proliferasyonunu indükleyebilece i üzerinde durulmaktad r (7). Havyan deneylerinde Murine over yüzey epitelinde in vivo olarak malign transformasyon indüklenebilmifltir (8). Sürekli ovulasyon ve kortikal kist teorisinde, bu inklüzyon kistlerinin yeni kazand klar mülleriyan fenotipleriyle, sonradan farkl hücre tiplerine (seröz, endometrioid ve clear cell) karfl l k gelen malign kanserlere dönüfltü ü savunulmaktad r. (9). Baz lar na göre, bu yüzey epiteli ve kortikal kist modeli ile tümörlerin mülleriyan yap s n, kistik olmalar n ve kortikal stromada düflük grade ve borderline olabilmeleri aç klanabilmektedir. Yine bu model ovulasyonun az oldu u popülasyonda over kanseri riskinin azalmas gerçe iyle uyumludur (10). Ancak sürekli ovulasyon teorisinin her EOK histolojik tipi için geçerli olup olmad halen tart flma konusudur çünkü çal flmalar n sonuçlar uyumsuzdur (11-13). Baz ovulatuvar faktörler ve tüp ligasyonu yap lmas EOK riskinde etkilidir ama müsinöz kanserlerde bu etki görülmemifltir (11). Yine oral kontraseptif kullan m genetik yatk nl olan ve olmayan kad nlarda müsinöz tipteki kanser riskini azaltm flt r fakat bu etki di er tiplere göre çok daha az bulunmufltur (12) Bununla birlikte müsinöz tip EOK leri için sonuçlar yukardakilerden farkl olan genifl epidemiyolojik çal flmalar da vard r. En önemli risk faktörleri olan parite ve oral kontraseptif kullan m n n müsinöz dahil tüm EOK tiplerini azaltt bulunmufltur (13) Fakat di er faktörlerle birlikte ele al nd nda, EOK lerinin farkl histolojik tiplerinin farkl etiyolojileri olabilece i varsay m destek bulmaktad r (13). Acaba bu maligniteye dönüflüm olurken over yüzey epitelindeki mezotelden mülleriyan tip epitele gerçekten dönüflüm olmakta m d r? Mülleriyan tip epitelin bulundu u kortikal inklüzyon kistleri over korteksinde s kl kla bulunurken, kanser öncü lezyonlar n n pek fazla görülememesi kafalarda önemli bir soru olarak belirmektedir. Örne in müsinöz karsinomun geliflece i varsay lan intestinal tip ve Brenner tümörüne neden olan transizyonel tip hücre ile döfleli kortikal kist pek bildirilmemifltir. Ne var ki sürekli ovulasyon teorisi overlerin tutulmad peritoneal kanserleri aç klayamamaktad r. Yine histerektomi ve tüp ligasyonu ile over kanseri riskinin azalmas bu teori ile aç klanamamaktad r. Sekonder Mülleriyan Sistemden Geliflim Nihayet 1999 da Dubeau klasik sürekli ovulasyon teorisinin bu açmazlar n vurgulamak için yazd yaz s n n bafll n kral ç plak m? diyerek koydu (14). Yeni aç klamalara ihtiyaç oldu unu belirtti. EOK lerinin over yüzey mezotelinin malign transformasyonu sonucu olmad n, do rudan mülleriyan epitelin malignleflmesi sonucu oldu unu belirtti. leri sürdü- ü yeni teoriye göre EOK leri, mülleriyan epitel ile döfleli uterus, serviks ve fallop tüpleri d fl nda, ikin-

3 EKSTRAOVAR YAN KÖKENL EP TELYAL OVER KANSERLER 3 cil mülleriyan sistemden kaynaklanmaktad r. Burada belirtilen paratubal ve paraovarian bölgedeki kistleri döfleyen mülleriyan tip doku yan s ra, rete ovari, endosalpingiozis, endometriozis ve endomüsinozis genel olarak ikincil mülleriyan sistem olarak önceden tan mlanm flt r (15). Yani Dubeau, mülleriyan fenotipli tümörlerin over üzerindeki mezotelyal dokudan de il, mülleriyan dokudan köken ald n savunan alternatif bir teori ileri sürdü. Sekonder mülleriyan sistem olarak tan mlanan yap lar pelvik ve alt abdomen mezoteli ve alt ndaki kad n genital sistem mezenflimidir. Kölemik epitelin invajinasyonuyla geliflen mülleriyan kanal ile olan embriyolojik iliflkisi nedeniyle mülleriyan potansiyele yatk nd r (16) Sekonder mülleriyan sistemin lezyonlar, normal veya neoplastik endometrial, tubal ve endoservikal epiteli taklit ederek endometrioid, seröz ve müsinöz epitel tipinde olabilir (16) Pelvik peritonun metaplastik potansiyeliyle Walthard adac klar ndaki hücrelerin transizyonel epitele farkl laflmas da söz konusu olabilir (16). Bu sekonder mülleriyan sistem teorisine göre over yüzeyinde ovulasyonla oluflan hasarl alanlara veya stromal invajinasyonlar n oldu u alanlara sekonder mülleriyan sistemden gelen hücreler implante olur ve overin epitelyal tümörleri bu kistlerden geliflir. Mülleriyan kökenli epitelden gelen hücreler malignleflmifl olarak overe gelir veya normal hücre olarak gelip overde malignansiye dönüflürler. Tümör büyüyünce, over dokusunu s k flt r r ve overden geliflmifl bir adneksiyal tümör ortaya ç kar. Over yüzey epitelinin mülleriyan fenotipe transformasyonu oldu una dair yeterli kan t olmamas nedeniyle, sekonder mülleriyan sistem teorisi EOK nin ekstraovariyan kaynakl oldu unu savunmakla hakl gözükmektir. Ancak yine klasik sürekli ovulasyon teorisi gibi bu yeni teori de histerektomi ve tüp ligasyonunun kanser riskini azaltmas n yeterince aç klayamamaktad r. Fallop Tüplerinden Geliflim 2001 y l nda Piek ve ark. EOK ne genetik yatk nl klar nedeniyle profilaktik amaçl ameliyat edilen hastalar n tüplerinde s kça yüksek grade seröz over kanserine benzer oluflumlar belirledi (17). Bu durum en az ndan genetik yatk nl olan kad nlarda böyleydi. Muhtemelen daha önce EOK inde prekürsör kayna n overin kendisi olaca ön kabulüyle tubalar n dikkatli incelenmemifl oldu u ileri sürüldü. Tümörün büyük k sm tuba d fl nda oldu undan tubalar n dikkatli de erlendirilmemifl olmas ihtimal dahilindedir. Seröz tümörlerin bat nda ve over yüzeyindeki büyüklü ü yan nda tubalar hacim olarak çok küçük kalmaktad r. Böylece EOK lerinin kayna n n fallop tüpleri olabilece i teorisinin temeli at ld. Piek ve ark. BRCA tafl y c s 12 hastan n tüplerini dikkatlice incelediklerinde bunlar n yar s nda epitelyal displazi saptad lar (17). Fallop tüpü epiteli sekretuar ve silyal olarak özelleflmifl iki tip hücreden oluflmaktad r. Kolumnar epitelde, silyal hücrelerin bu incelenen hastalarda kayboldu unu ve fenotipin sekretuar tipe döndü ü izlenmifltir. Daha ilginci Medeiros ve ark. BRCA tafl y c s olmalar nedeniyle profilaktik salpingoooferektomi yap lan 13 hastan n %38 inde overler normal oldu u halde seröz tubal intraepitelyal karsinom (STIC) belirlediler (18). BRCA mutasyonu olsun veya olmas n seröz over kanserlerinin fallop tüpü distal ucunda bafllay p overe atlamas muhtemeldir (19,20). Bu karsinomlar n bulundu u fimbrial uç, iç mukozan n d fl seroza ile birleflip devam etti i yerdir. Buradan over yüzeyine veya peritona hücre dökülmesinin olabilece i hatta hücrelerin buradan göç ederek daha uza a da gidebilece i ileri sürülmektedir. Böylece en az ndan seröz over ve seröz peritoneal karsinomlar n geliflimini sürekli ovulasyon teorisine k yasla daha iyi aç klayan bir teori ortaya at lm fl oldu. Silyal hücrelerin kayboldu unun gözlenmesi displastik lezyonlar an msatmaktad r (17). Buradaki güçlü p53 immünoreaktif bölgelere p53 imzalar ad verildi. Tubal intraepitelyal karsinom p53 imzalar olan fimbriyalarda daha s k görülmektedir (21). Folkins ve ark. 75 BRCA tafl y c s kad nda fallop tüp ve over yüzey epitelini inceledi inde tubal mukozada 29, over yüzey epitelinde 1 olguda p53 imzalar gördüler. Kortikal inklüzyon kistlerinde ise p53 imzalar görmediler (22). Bu verilere dayal olarak, Lee ve ark. seröz kanserlerin bafllang ç yerini fimbriyalar olarak belirlediler (21). Yine Piek ve ark. lar n n çal flmalar sonucunda son zamanlarda gelifltirilen bir baflka görüfl, over kanserlerinin ço unu oluflturan yüksek grade seröz over kanserlerin, STIC dan kaynaklanarak daha sonra overe yay ld d r. Bu bulgular ovarian karsinogenezde, over yüzey mezotelinin transformasyonundan çok bir mülleriyan implantasyonu destekler görünmektedir. Elbette maligniteye

4 4 YÜKSEL ve Ark. dönüflüm implantasyon sonras overde de devam ediyor olabilir (23). Çünkü tuba mukozas n n sekretuar tip hücrelerinde güçlü p53 immünoreaktivite saptan rken dahi tubal dokuda proliferatif olmayan, benign histolojik görünüm gözlenmifltir (18). Benzer bir sürecin overde de olmas olas d r. Seröz EOK leri için durum böyle olsa da bu bulgulara dayal olarak aç klanacak fallop tüplerinden geliflim teorisinde hemen bir eksiklik göze çarpar. EOK lerinin heterojen oldu unu, farkl histolojik tiplerde de olabildi ini biliyoruz. Dolay s yla di er birçok histolojik tipte kanseri bu teori ile aç klamakta yetersizlik söz konusudur. Over Kanserlerinin ki Tipi; Tip I ve Tip II Mezotelden mülleriyan epitele dönüflümün yan nda benign, borderline ve malign yap lar n geliflimi ve ayr ca farkl histolojik tipte mülleriyan yap lar n ortaya ç k fl konusunda daha çok aç klamaya ihtiyaç vard r. Bunun yan s ra EOK lerine erken evrede tan konulamamas n n nedeni de merak ediliyordu. Erken evrede yakalanan EOK lerinin gerçekten tesadüfen de olsa erken evrede yakalanm fl bir hastal k m yoksa asl nda baflka bir hastal k m oldu u konusunda hep kuflkular oldu. Ayn histolojik tipteki seröz tümörlerde bile farkl moleküler yap da maligniteler görülebilmektedir. Bu saptamadan yola ç karak, Shih ve Kurman 2004 y l nda yazd klar bir derlemede EOK lerini tip I ve tip II kanserler olarak iki gruba ayr lmas n önerdiler (24). Daha önceki çal flmalarda da borderline tümörlerin bile farkl tipleri oldu u savunulmufltu (25) Bu s n flamada Tip I tümörler düflük grade seröz, düflük grade endometrioid, berrak hücreli ve müsinöz kanserler olarak de erlendirilmektedir. Tip II tümörler ise yüksek grade seröz, yüksek grade endometrioid ve undifferansiye kanserlerden oluflmaktad r. Epitelyal komponenti pür tip II tümörlere benzedi inden malign mikst mezodermal tümörler de (karsinosarkomlar) tip II olarak de erlendirilmektedir. Maalesef yüksek gradeli, kötü prognozlu olan Tip II tümörler EOK lerinin %75 kadar n oluflturmaktad r. Klinik davran fllar farkl olan bu tümörlerden Tip I tümörler, di erine göre genetik olarak daha stabil ve farkl histolojik hücre tipleriyle daha spesifik mutasyonlar gösterirler (26). Tip I tümörleri karakterize eden KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, CTNNB1 ve PIK3CA gibi mutasyonlar tip II tümörlerde nadir görülür (27). Tip II tümörlerin prototipi yüksek grade seröz over kanserleri ise, çok s k TP53 mutasyonlar ve endcoding cyclin E1 amplifikasyonu ile karakterizedir (27). flin ilginç yan düflük grade histolojik tipler de kendi aralar nda farkl mutasyonlar göstermektedir (27-30). Over kanserlerindeki heterojenite burada da kendini gösterdi inden bu kanserlerin geliflimini her yönüyle aç klanamaz. Örne in berrak hücreli karsinomlar n yar ya yak n PIKC3CA mutasyonu ile karakterize olup di er tip I tümörlerden farkl olarak sanki yüksek gradeli gibi karfl m za ç kmaktad r (29). STIC lar h zl yay lma yetene ine sahiptir ve fimbriyadan komflu pelvik yap lar ve peritoneal bofllu a da labilirler. Bu yol Shih ve Kurman n öne sürdü ü Tip II seröz tümörlerinin geliflimini anlatmaktad r ve özellikle bu tümörlerin prekürsör lezyonlar n aç klamaktad r. Seröz Tip I tümörde ise karsinom olmadan hücre gelip overe implante olmaktad r. Fimbriyal mikroçevredeki genotoksik stresin kayna spekülatif kalsa da ovulasyonun buna neden oldu u ve inflamutuvar sitokinler ve reaktif oksijen türlerinin bu genotoksisitenin sebebi oldu u düflünülmektedir. Düflük grade seröz over kanseri ve hatta borderline over tümörünün bir çeflidi olan atipik proliferatif seröz tömürün moleküler imzalar farkl olsa bile senkron olarak yüksek gradeli seröz over kanseri ile nadir de olsa birlikteli i söz konusudur (31). Bu durum overde de bir progresyon olas l n n tamamen d fllanmas na izin vermemektedir. Yüksek grade seröz over kanserlerinde görülen TP53 (32) veya ailesel over karsinomlar nda görülen BRCA1, BRCA2, MLH1 veya MSH2 mutasyonlar n n görüldü ü (33) genler tümör supressör genleridir. Bu genler DNA hasar sinyali ve tamirinde rol al r (34,35). Bu durum DNA hasar - n n seröz ovarian karsinom etiyolojisinde önemli bir rolü oldu unu düflündürmektedir. Görüldü ü üzere, ayn grade ve histolojide bir kanser oluflurken de farkl yolaklardan geliflim izlenebilmektedir. Shih ve Kurman n iki tip modeli, peritoneal yay - l m ve baz epitelyal kanserlerin h zl yay l m n aç klamakta, moleküler düzeyde de bu kanserlerdeki heterojenli e fl k tutmaktad r. Bu saptama ile seröz tip EOK d fl ndaki di er histolojik tipler için en az ndan köken aç s ndan, aç klama yetersiz kalmaktad r. Yine de seröz EOK lerin kayna ve davran fl farkl l klar konusunda yeni ufuklar açm flt r. Konuyu 2008 y l bafl nda bir derleme ile tekrar ele alan Dubeau, bu süreçte elde edilen verilerin deste-

5 EKSTRAOVAR YAN KÖKENL EP TELYAL OVER KANSERLER 5 inden de cesaret alarak terminoloji olarak EOK lerine ekstrauterin mülleriyan karsinomlar denilmesini önerdi (36). Bununla birlikte sekonder mülleriyan sistem teorisinin baz k s tl l klar vard r. Seröz, endometrioid ve berrak hücreli karsinomlar and ran öncü lezyonlar paratubal ve paraovaryan kistlerde pek bildirilmifltir. Ayr ca müsinöz tümörlerin büyük ço unlu u endoservikal tipe benzemekten çok intestinal tipte müsinöz differansiasyon gösterir. Benzer bir problem, kökeni mülleriyan olmayan üroepitelyuma benzeyen Brenner tümörleri için de vard r. Daha önce de inildi i üzere histerektomiye ve tüp ligasyonuna ba l over kanseri riski azalmas n bu yolla aç klamak da zor görünmektedir. ki tipte over kanseri teorisi temelde bir durum saptamas olmakla birlikte ovarian karsinogenezdeki moleküler karmafl kl ayd nlatmas aç s ndan son derece yararl d r. Primer Mülleriyan Sistemden Geliflim Primer mülleriyan sistemin bir parças olan fallop tüplerine tekrar bakal m. Sporadik yani herediter olmayan yüksek gradeli seröz ovarian veya peritoneal karsinomlarda %70?den fazla s kl kta STIC bulundu- u bildirilmifltir (20). Efl zamanl STIC ve over karsinomu görülmesinin ilginç bir baflka yan TP53 mutasyonlar n n ayn olmas d r (20). Yüksek gradeli seröz EOK inin gen ekspresyonu profili over yüzey epitelinden daha çok fallop tüpüne yak nd r. (37). Bunun yan s ra seröz EOK larda bir mülleriyan belirteç olan PAX8 ekspresse edilirken mezoteliyal bir belirteç olan kalretinin ekspresse edilmemektedir (38). Fimbriyalar n anjiyolenfatik damarlanmalardan çok zengin oldu u gösterilmifltir (39). Bu anjiyolenfatik yap tubal epitelin bazal membran ile adeta temas halindedir ve tubal kanserin yay lmas için büyümesine gerek yoktur. Ayr ca STIC olmas da gerekmeyebilir. Çünkü tubal intraepitelyal karsinomlar morfolojik ve immunohistokimyasal olarak uterin yüzey seröz karsinomlar n öncü lezyonlar olan endometrial intraepitelyal karsinomlara benzemektedir. Bunlar myometriyal invazyon olmaks z n peritoneal bofllu a yay labilir (40). Bu lezyona ait hücreler çok zay f adezifdir. Bu olas l destekleyen kan t, sadece bir STIC lezyonu olan kad nlarda pelvik y kamada pozitif malign sitoloji sonuçlar n n bulunabilmesidir (19). Yüksek dereceli seröz karsinom olgular n n ço- unda fallop tüplerinde mukozal tutulumu olan STIC saptand na yukar da de inmifltik (20). Geri kalan %30 kadar olguda tubal patoloji gösterilememifltir ve bu primer mülleriyan sistemden geliflim teorisinin bir k s tl l olarak ortada kalmaktad r. Bu k s tl l bu hücrelerin bulunduklar yere zay f adezyonlar nedeniyle kolay ayr lm fl olabilecekleri varsay m ile aç klayabiliriz. Massaguer taraf ndan yak n zamanda ileri sürülen hipotezde ise seröz ovarian karsinomlar n endometrial intraepitelyal karsinomlardan köken ald iddia edildi. Uterusun uterin seröz papiller karsinomu, over ve pelvik karsinomlara benzemektedir. Bu tümörler noninvazif olup hücreleri bulunduklar yerlere çok zay f yap flt ndan kolayca overlere, tuba uterinalara ve peritoneal yüzeylere yay labilmektedir (41). Mekanizma endometriozistekine benzerdir. Massaguer bu hipotezi over ve endometriumda senkron kanser bulunan bir seri hastan n incelenmesine dayand rd. Bu serideki hastalarda endometrium ve over odakl kanserlerde endometrial intraepitelyal karsinom sadece seröz histolojilerde görüldü. Bu hastalarda hastal k lenfovasküler alan, tuba ve peritoneal yüzeylere yay lma e ilimi gösterirken olgu say s az olmakla birlikte tubalarda STIC saptanmad. Ancak yay l m n endoserviksten (42) endometriumdan (40, 43-46] gelip, tubalarda ve myometriumda invazyon olmadan gerçekleflebilece i daha önce çeflitli çal flmalarda da gösterilmiflti. Over veya pelviste endometriozisin ovarian endometrioid ve berrak hücreli karsinom ile yüksek oranda iliflkili oldu unun bilinmesi bu tümörlerin bu tür kanserlerin prekürsör lezyonlar olabilece ine iflaret etmektedir (47,48). Endometrioid ve berrak hücreli tümör over üzerinde retrograd yolla gelip implante olan endometrial dokudan (mülleriyan kökenli) geliflir ve böylece over asl nda ikincil olarak etkilenmektedir (49). Tüp ligasyonunun sadece endometrioid ve berrak hücreli kansere (50) veya bir baflka çal flmaya göre seröz ve berrak hücreli kanser geliflimine karfl (13) koruyucu olmas bu teoriyi desteklemektedir. Yani bu bulgular ve görüfllerden hareketle ovarian kanserlerin orijininin en az ndan bir bölümünün primer mülleryan sistem kökenli olmas muhtemeldir. Bu teori histerektomi ve tüp ligasyonunun bu kanserlerin insidans n azaltmas n aç klayabilmektedir. Fakat primer mülleriyan sistemde bildi imiz kadar yla

6 6 YÜKSEL ve Ark. intestinal tip müsinöz ve transizyonel epitel bulunmamaktad r. Primer mülleriyan sistem epiteli olmayan yap lardan müsinöz ve Brenner tümörlerin kökenlerinin aç klamas ise bunlar n birlikteli inin gösterilmesi sonucu olmufltur (51). Non-Mülleriyan Sistemden Geliflime Katk Oral kontraseptif kullan m n n EOK lerini azaltmas, yüksek olas l kla ovulasyonla bu kanserlerin bir iliflkisi oldu unu göstermektedir. Oral kontraseptifler ovulasyonu önleyerek over yüzey hasar n önler. Böylece çevreden gelen ekstraovarian epitelyal hücrelerin implante olmas da önlenmifl olur. Yine ovulasyonla ortama at lan inflamatuar maddelerin çevre oluflumlardaki hücrelerdeki DNA üzerine olas toksisitesi önlenir. Oral kontraseptifler içeriklerindeki progesteron hakimiyetiyle endometriumun stabilizasyonu sa lar. Böylece özellikle endometrioid ve berrak hücreli kanserlerin de azalmas nda rol oynayabilir. Bu durumda oral kontraseptif kullananlarda mülleriyan sistemde bulunmayan müsinöz ve Brenner tip peritoneal kanserlerin insidans nda daha az bir de ifliklik olmas beklenmelidir. Çünkü primer mülleriyan sistemden endometrium stabilizasyonu nedeniyle retrograd ak m azalacakt r. Oysa mülleriyan sistemde olmayan bu tip epitel sadece implante olacak hasarl bir over yüzeyinden mahrum kalacakt r, kortikal invajinasyonlar var olacakt r. Gerçekten de müsinöz ve Brenner tipler s kl kla birliktedir ve oral kontraseptiflerin bu tip kanserleri azaltt tart flma konusudur. Bu durum, bu neoplazilerinin kökeninin nonmülleriyan olabilece ine bir iflaret say labilir. Paraovarian ve paratubal alanlarda bulunan transizyonel tip epitelden yap l Walthard hücre adac klar yla müsinöz tümörler aras nda bir iliflki söz konusudur. Bu bulgu müsinöz ve Brenner tümörlerinin benzer histolojik kökene sahip oldu unu ve bu tümörlere kaynakl k etti i düflünülen tuba-mezotelyal bileflkedeki yap n n nonmülleriyan kökenini aç klamaktad r. Bu çal flmalar n kesinleflmifl sonuçlar yoktur. Baz çal flmalarda oral kontraseptif kullan m n n müsinöz tip histolojisindeki over kanserlerini azaltmas - n n flüpheli olmas da ilginçtir. Yine müsinöz tipte neoplazi kendi alt tiplerinde de endoservikal-like (mülleriyan tip) ve intestinal tip olarak ayr lmaktad r ve bu alt tipler immunofenotip olarak farkl boyanmaktad r (52). Bunlardan endoservikal tip mülleriyan kökeni düflündürürken intestinal tip nonmülleriyan kökeni düflündürmektedir. Müsinöz tümörlerin teratomlardan da geliflebilece i ileri sürülmüfltür (53). Özet olarak, primer mülleriyan sistemin parçalar, baflta fallop tüpü olmak üzere, endometrium veya endoserviksten seröz tümörlerin; endometriozisden endometrioid ve iliflkili berrak hücreli tümörlerin; veya bu tümörlerin paraovarian, paratubal, pelvik periton ve alt ndaki mezenflimi oluflturan sekonder mülleriyan sistemden de geliflebilece ini desteklemektedir. Yine fimbriya ile peritonun temas etti i tubal-mezotelyal kavflakta lokalize olan transizyonel tip epitel (Walthard adac klar ) gibi yap lardan yani non mülleriyan yap lardan da müsinöz ve Brenner tip tümörlerin geliflti ini düflündürmektedir. Moleküler çal flmalar ayn tip histolojideki over kanserlerinde bile heterojenite oldu una iflaret etmektedir. Ovulasyon ile oluflan kimyasal etkilerle tubalarda veya sekonder mülleriyan sistemde meydana gelebilecek süreçler prekürsör lezyonlar n geliflmesinde etkili olabilir. Çevredeki non-mülleriyan sistem de benzer yollarla kendine özgü histolojik yap da malign veya benign neoplazilere yol aç yor görünmektedir. Ovulasyonla over yüzey bütünlü ünün bozulmas implantasyonu kolaylaflt r c etki sa layabilir. Ancak bu kanserlerin görülme yafl dikkate al nd nda over yüzeyindeki epitel invajinasyonlar n nda bu iflte rolü olabilir. EOK lerinin over d fl nda geliflti i ve ikincil olarak overleri etkiledi i görüflü daha çok kabul edilebilir gözükmektedir. Mortalitesi yüksek bu hastal n erken tan s nda ve prevansiyonunda bu durumun bundan böyle dikkate al nmas gerekmektedir. Prekürsör lezyonlar overde de il de ekstraovarian, özellikle müllerian sistemde, buralardaki dokulara özgü sitolojik ve moleküler de iflikliklerde aranmas gerekmektedir. Profilakside ovulasyonun do um kontrol hap veya parite yoluyla azalt lmas yan nda cerrahi uygulamalarda uygun olgularda overler b rak lacaksa müllerian yap lar n ç kar lmas söz konusudur. Ovarian karsinogeneze iliflkin son söz olarak Ovulasyon ile iliflkilidir ve en az ndan bafllang ç epitelinin ekstraovarian kökenli oldu u düflünülmektedir denilebilir. KAYNAKLAR 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2008;58(2): Fathalla MF. Incessant ovulation a factor in ovarian neoplasia? Lancet 1971;17;2(7716):163.

7 EKSTRAOVAR YAN KÖKENL EP TELYAL OVER KANSERLER 7 3. Cramer DW, Welch WR. Determinants of ovarian cancer risk. II. Inferences regarding pathogenesis. J Natl Cancer Inst 1983;71: Drapkin R, Hecht JL. Pathogenesis of ovarian cancer. In: Crum CP and Lee KR, eds. Diagnostic gynecologic and obstetric pathology. Elsevier Saunders. PA, USA, 2006; Schildkraut JM, Bastos E, Berchuck A. Relationship between lifetime ovulatory cycles and overexpression of mutant p53 in epithelial ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 1997;2;89(13): Wong AS, Leung PC. Role of endocrine and growth factors on the ovarian surface epithelium. J Obstet Gynaecol Res 2007;33(1): Murdoch WJ, Martinchick JF. Oxidative damage to DNA of ovarian surface epithelial cells affected by ovulation: carcinogenic implication and chemoprevention. Exp Biol Med (Maywood) 2004;229(6): Connolly DC, Bao R, Nikitin AY, et al. Female mice chimeric for expression of the simian virus 40 TAg under control of the MISIIR promoter develop epithelial ovarian cancer. Cancer Res 2003;15;63(6): Cheng W, Liu J, Yoshida H, et al. Lineage infidelity of epithelial ovarian cancers is controlled by HOX genes that specify regional identity in the reproductive tract. Nat Med 2005;11: Permuth-Wey J, Sellers TA. Epidemiology of ovarian cancer. Methods Mol Biol 2009;472: Tung KH, Goodman MT, Wu AH, et al. Reproductive factors and epithelial ovarian cancer risk by histologic type: a multiethnic case-control study. Am J Epidemiol 2003;1;158(7): La Vecchia C. Oral contraceptives and ovarian cancer: an update, Eur J Cancer Prev 2006;15(2): Kurian AW, Balise RR, McGuire V, Whittemore AS. Histologic types of epithelial ovarian cancer: have they different risk factors? Gynecol Oncol 2005;96(2): Dubeau L. The cell of origin of ovarian epithelial tumors and the ovarian surface epithelium dogma: does the emperor have no clothes? Gynecol Oncol 1999;72(3): Lauchlan SC. The secondary Mullerian system. Obstet Gynecol Surv 1972;27: Clement PB. Endometriosis, lesions of the seconday müllerian system, and pelvic mesothelial proliferations. In: Kurman RJ. Ed. Blaustein s pathology of the female genital tract. Springer-Verlag, NY, USA, 2002; Piek JM, van Diest PJ, Zweemer RP, et al. Dysplastic changes in prophylactically removed Fallopian tubes of women predisposed to developing ovarian cancer. J Pathol 2001;195(4): Medeiros F, Muto MG, Lee Y, et al. The tubal fimbria is a preferred site for early adenocarcinoma in women with familial ovarian cancer syndrome. Am J Surg Pathol 2006;30(2): Callahan MJ, Crum CP, Medeiros F, et al. Primary fallopian tube malignancies in BRCA-positive women undergoing surgery for ovarian cancer risk reduction. J Clin Oncol 2007;1;25(25): Kindelberger DW, Lee Y, Miron A, et al. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship. Am J Surg Pathol 2007;31(2): Lee Y, Miron A, Drapkin R, et al. A candidate precursor to serous carcinoma that originates in the distal fallopian tube. J Pathol 2007;211(1): Folkins AK, Jarboe EA, Saleemuddin A, et al. A candidate precursor to pelvic serous cancer (p53 signature) and its prevalence in ovaries and fallopian tubes from women with BRCA mutations. Gynecol Oncol 2008;109(2): Kurman RJ, Shih IeM. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer shifting the paradigm. Hum Pathol 2011;42(7): Shih I, Kurman RJ. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. Am J Pathol 2004;164: Burks RT, Sherman ME, Kurman RJ. Micropapillary serous carcinoma of the ovary. A distinctive low-grade carcinoma related to serous borderline tumors. Am J Surg Pathol 1996;20: Kuo KT, Guan B, Feng Y, et al. Analysis of DNA copy number alterations in ovarian serous tumors identifies new molecular genetic changes in low-grade and highgrade carcinomas. Cancer Res 2009;69: Cho KR, Shih I. Ovarian cancer. Annu Rev Pathol 2009; 4: Auner V, Kriegshauser G, Tong D, et al. KRAS mutation analysis in ovarian samples using a high sensitivity biochip assay. BMC Cancer 2009;9: Kuo KT, Mao TL, Jones S, et al. Frequent activating mutations of PIK3CA in ovarian clear cell carcinoma. Am J Pathol 2009;174: Mok SC, Bell DA, Knapp RC, et al. Mutation of K-ras protooncogene in human ovarian epithelial tumors of borderline malignancy. Cancer Res 1993;53:

8 8 YÜKSEL ve Ark. 31. Shih Ie M, Chen L, Wang CC, et al. Distinct DNA methylation profiles in ovarian serous neoplasms and their implications in ovarian carcinogenesis. Am J Obstet Gynecol 2010;584:e1-e Singer G, Stöhr R, Cope L, et al. Patterns of p53 mutations separate ovarian serous borderline tumors and low- and high-grade carcinomas and provide support for a new model of ovarian carcinogenesis: a mutational analysis with immunohistochemical correlation. Am J Surg Pathol 2005;29(2): Cannistra SA. Intraperitoneal chemotherapy comes of age. N Engl J Med 2006;5;354(1): South SA, Vance H, Farrell C, et al. Consideration of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in BRCA mutation-negative familial ovarian cancers. Cancer 2009;15;115(2): Scully R, Livingston DM. In search of the tumour-suppressor functions of BRCA1 and BRCA2. Nature 2000;23;408(6811): Dubeau L. The cell of origin of ovarian epithelial tumours. Lancet Oncol 2008;9: Marquez RT, Baggerly KA, Patterson AP, et al. Patterns of gene expression in different histotypes of epithelial ovarian cancer correlate with those in normal fallopian tube, endometrium, and colon. Clin Cancer Res 2005; 11: McKnight R, Cohen C, Siddiqui MT. Utility of paired box gene 8 (PAX8) expression in fluid and fine-needle aspiration cytology: an immunohistochemical study of metastatic ovarian serous carcinoma. Cancer Cytopathol 2010;25;118(5): Kurman RJ. The Origin and Pathogenesis of Epithelial Ovarian Cancer- a Proposed Unifying Theory. Am J Surg Pathol 2010;34(3): Wheeler DT, Bell KA, Kurman RJ, et al. Minimal uterine serous carcinoma: diagnosis and clinicopathologic correlation. Am J Surg Pathol 2000; 24: Massaguer L, Roelofsen T, van Hama M, Bulten J. The origin of serous ovarian cancer may be found in the uterus: A novel hypothesis. Medical Hypotheses 2010;74: Yüksel H, Sezer SD, Küçük M, R za Obadafl A, Döger FK. Papillary serous adenocarcinoma of the uterine cervix: a case report. Eur J Gynaecol Oncol 2011; 32(2): Zheng W, Schwartz PE. Serous EIC as an early form of uterine papillary serous carcinoma: recent progress in understanding its pathogenesis and current opinions regarding pathologic and clinical management. Gynecol Oncol 2005;96: Carcangiu ML, Chambers JT. Uterine papillary serous carcinoma: a study on 108 cases with emphasis on the prognostic signi?cance of associated endometrioid carcinoma, absence of invasion, and concomitant ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1992;47: Baergen RN, Warren CD, Isacson C, Ellenson LH. Early uterine serous carcinoma: clonal origin of extrauterine disease. Int J Gynecol Pathol 2001;20: Kupryjanczyk J, Thor AD, Beauchamp R, Poremba C, Scully RE, Yandell DW. Ovarian, peritoneal, and endometrial serous carcinoma: clonal origin of multifocal disease. Mod Pathol 1996;9: Okuda T, Otsuka J, Sekizawa A, et al. p53 mutations and overexpression affect prognosis of ovarian endometrioid cancer but not clear cell cancer. Gynecol Oncol 2003;88: Modesitt SC, Tortolero-Luna G, Robinson JB, Gershenson D, Wolf JK: Ovarian and extraovarian endometriosis-associated cancer. Obstet Gynecol 2002;100: Martin DC. Cancer and endometriosis: do we need to be concerned? Semin Reprod Endocrinol 1997;15: Rosenblatt KA, Thomas DB. Reduced risk of ovarian cancer in women with a tubal ligation or hysterectomy. The World Health Organization Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996;5: Seidman JD, Khedmati F. Exploring the histogenesis of ovarian mucinous and transitional cell (Brenner) neoplasms and their relationship with Walthard cell nests: a study of 120 tumors. Arch Pathol Lab Med 2008;132: Lin X, Lindner JL, Silverman JF, Liu Y. Intestinal type and endocervical-like ovarian mucinous neoplasms are immunophenotypically distinct entities. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2008;16(5): Vang R, Gown AM, Zhao C, et al. Ovarian mucinous tumors associated with mature cystic teratomas. Morphologic and immunohistochemical analysis identifies a subset of potential teratomatous origin that shares features of lower gastrointestinal tract mucinous tumors more commonly encountered in the ovary. Am J Surg Pathol 2007;31: