Derleme Erken Doğum Riski ve Tahmini

Transkript

1 Derleme Erken Doğum Riski ve Tahmini Aysel DERBENT 1, Nilgün Öztürk TURHAN 1 1 Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, ANKARA ÖZET Erken doğum insidansı giderek artmakta ve neonatal mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni olmaya devam etmektedir. Erken doğumlar enfeksiyon, inflamasyon, vasküler hastalıklar ve uterusun aşırı genişlemesi gibi birçok nedeni olan bir sendrom olarak kabul edilmektedir. Multifaktöriyel etyolojisinden dolayı erken doğum riski olan kadınları belirlemek zordur. Erken doğum çoğu vakada enfeksiyonla ilgili patolojik bir süreç iken, normalde termde olması gereken fizyolojik sürecin erken aktivasyonu ile de olabilir. Önceden preterm doğum yapmış olmak, sigara, periodontal hastalık, vücut kitle indeksinin düşük olması erken doğum için risk faktörleridir. İkinci trimesterde servikal uzunluğun kısalmış olması ve servikovajinal sıvıda fibronektin seviyesinin artması erken doğum tahmininde güvenilir yöntemlerdir. Her ne kadar erken doğumun sonuçlarını iyileştirici yöntemler olsa da erken doğumlarda hedef korunma olmalıdır. Anahtar Kelimeler : Erken doğum eylemi, tahmin, risk ABSTRACT Prediction of preterm delivery The incidence of preterm birth is increasing and continues to be the leading cause of neonatal mortality and morbidity. Preterm births are regarded as a syndrome resulting from multiple causes, including infection or inflammation, vascular disease and uterine overdistension. The multifactorial aetiology of preterm birth make it difficult to identify the high risked women. Preterm birth is a pathological process, related in the majority of cases to infection, but also the early maturation of physiological processes, that normally occur at term. Risk factors for preterm births include a previous preterm birth, smoking, periodontal disease, low maternal body-mass index. A short cervical length in the second trimester and a raised cervical-vaginal fetal fibronectin concentration can accurately predict early birth. Prevention can be targeted, although effective measures that improve outcome are yet to be established. Key Words : Premature obstetric labor, prediction, risk GİRİŞ Dünya Sağlık Örgütü nün tanımıyla erken doğum (ED), yenidoğanın kilosu ne olursa olsun, doğumun 37. gebelik haftasından önce gerçekleşmesidir. Erken doğum eylemi (EDE) ise gebelik haftaları arasında servikste silinme ve dilatasyona neden olacak etkinlikte sık ve güçlü uterus kasılmalarının olmasıdır. EDE olgularının yaklaşık yarısı erken doğumla sonuçlanmaktadır. ED ler tüm doğumların %6-10 unu oluşturmaktadır ve neonatal mortalitenin 2/3 ünden sorumludur. Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi nde 2003 yılında, perinatal ölüm nedenleri arasında ikinci sırayı %34 lük oranla prematüreliğin aldığı bildirilmiştir 1. Yaşayan prematüre bebeklerde yenidoğan dönemine ait problemler oldukça sıktır. Uzun vadede mental retardasyon, serebral palsi, akciğer ve gastrointestinal sistem problemleri, görme ve işitme kaybı da sıktır 2. ED spontan veya iyatrojenik olabilir. Erken doğumların yaklaşık %30-35 i iyatrojeniktir: Çeşitli maternal veya fetal komplikasyonlar (ağır preeklampsi, intrauterin gelişme kısıtlılığı) nedeniyle hekimin bebeğin doğumuna karar vermesi sonucudur. Spontan ED, %40-45 membranlar açılmadan EDE veya %25-30 erken membran rüptürü (EMR) şeklinde gelişebilir 3. EMR (preterm premature rupture of membranes: PPROM), fetal membranların 37. gebelik haftasından önce, kontraksiyonların başlamasından en az 1 saat önce yırtılmasıdır 4. Her ne kadar 37 haftadan küçük tüm doğumlar ED olarak adlandırılsa da en çok sekel ve ölüm 34. haftadan önce doğan yenidoğanlarda görülmektedir 5. Bu nedenle preterm doğumlar gebelik haftasına göre de gruplandırılır. 28 haftadan küçük olması aşırı prematürite, haftalar arası ağır prematürite, haftalarda olması orta prematürite, haftalarda ise geç prematürite veya terme yakın olarak sınıflandırılabilmektedir. Son yıllarda tüm çabalara rağmen ED sıklığı artmaktadır. Yardımcı üreme teknikleri ile çoğul gebeliklerin artması ED sıklığını artırmaktadır, invitro fertilizasyonla gerçekleşmiş tekil gebeliklerde de ED riski artmaktadır 6. Yenidoğan yoğun bakım şartlarının düzelmesi nedeniyle iyatrojenik ED oranı artmakta bu da spontan ED oranında azalmaya neden olmaktadır 3. ERKEN DOĞUM RİSKİNİ ARTIRAN FAKTÖRLER ED her gebelikte olabilir, ancak bazı kadınlar diğerlerinden daha yatkındırlar. Göksever ve ark. preterm doğumlarda epidemiyolojik risk faktörlerini belirledikleri araştırmalarında çoğul gebelik en önemli risk faktörü olarak bildirilmekte bunu o gebelikte maternal ve fetal kilo alımı, gebelik 139

2 komplikasyonlarının eşlik etmesi, anormal fetal prezentasyon ve anne yaşı izlemektedir 7. ED riskini artıran bazı demografik özellikler vardır. En önemli risk faktörü annenin önceki gebeliğinde spontan ED olmasıdır, riski 2,5 kat artırmaktadır. Hem spontan ED, hem de iyatrojenik ED yapan grupta risk artar 8. Doğumla takip eden gebelik arasındaki süre 6 aydan kısa olduğunda risk diğer faktörlerden bağımsız olarak 2 kat artmaktadır 9. Bunun gebelik ve doğum nedeniyle uterusta oluşmuş inflamatuvar ortamın tamamen normale dönememiş olması ve/veya annenin vitamin, mineral, aminoasit depolarının yetersizliği sonucu olabileceği ileri sürülmektedir. Kilonun aşırı azlığı ve fazlalığı da risk yaratmaktadır. Zayıf annede vücut depolarının yetersizliği ve kan akımındaki azalma sorumlu tutulmaktadır 10. Kilo fazlalığı tek başına ED riskini artırmamaktadır ancak bu grupta nöral tüp defekti gibi konjenital anomalilerin artması ve preeklampsi, diyabet gibi nedenlerle iyatrojenik ED lerin olması riski artırmaktadır. Sigara ED riskini 2 kata yakın artırmaktadır. Sigara içilmesi vazokonstrüktör etkisi ile uteroplasental kan akımını azaltıp plasenta hasarına neden olabilmektedir. Ayrıca sistemik inflamatuvar cevabı artırarak da ED yi başlatabilir 11. Depresyon gebelerde %16 civarında bildirilmiştir ve ED riskini 2 kattan az olacak şekilde artırmaktadır. Depresif kişilerde sigara, alkol, vs. kullanımı artmaktadır ancak bu faktörlerden bağımsız olarak da depresyonda ED riski artmıştır. Depresyonda vücudun savunma sisteminin zayıfladığı ve plazmada inflamatuvar sitokinler ve reseptörlerinin arttığı gösterilmiştir. 3 Uzun süredir ED ye fetal ve maternal genetik yatkınlık olduğu fikri öne sürülmektedir. Bazı ırklarda (zenci) ED sıklığının fazla olması, önceki gebeliğinde erken doğuranlarda sonraki gebelikte benzer haftada doğum olması, kızkardeşi ED yapan veya kendisi prematüre doğmuş kadınlarda ED riskinin yüksek olması bu görüşü destekleyen bulgulardır 12. ED de inflamatuvar ve immün cevapla ilişkili gen polimorfizmi çalışmaları mevcuttur 13. ERKEN DOĞUMUN ETİYOLOJİSİ Normal doğumu başlatan mekanizmalar gibi, erken doğumun patogenezi de tam bilinmemektedir. Genetik, patofizyolojik, çevresel faktörlerin birlikte rol aldığı karmaşık multifaktöriyel bir olay olduğu düşünülmektedir. Enfeksiyon, inflamasyon, uterus gerginliği ve vasküler bozuklukların ED yle sonuçlanması nedeniyle Erken Doğum Sendromu olarak adlandırılması önerilmiştir 3. Vakaların çoğu enfeksiyonla ilgilidir ancak bazı vakalarda termde olması gereken fizyolojik doğum olayının erken matürasyonu gözlenmektedir. ED yi başlattığı düşünülen başlıca durumlar şunlardır: Desidual kanama (ablasyo plasenta, çoğul gebelik ve polihidramnioz nedeniyle uterusun aşırı gerilmesi sonucu), servikal yetmezlik (travma, cone biopsi, LEEP), uterusun yapısal bozuklukları (Mülleryan kanal anomalileri, myoma uteri), servikal enfeksiyon (bakteriyal vajinozis, trichomonas), annede inflamasyon ve ateş (üriner enfeksiyon), hormonal değişiklikler (maternal veya fetal strese bağlı oluşur), uteroplasental yetmezlik (hipertansiyon, insüline bağımlı diyabet, sigara ve alkol kullanımı). Enfeksiyon ve inflamasyon Uterusa ve amniyotik sıvıya yayılan bakteriyal enfeksiyonların inflamasyonu başlattığı, takiben ED veya EMR geliştiği ileri sürülmüştür. Enfeksiyon ve inflamasyon preterm doğumların %40 ından sorumludur 14. Sadece kültür yöntemi ile tüm uterus içi enfeksiyonları göstermek mümkün değildir. Moleküler yöntemlerle (PCR) enfeksiyon bulgularını değerlendiren araştırmalarda kültür yönteminden daha fazla oranda uterus içi enfeksiyon saptanmıştır 15. Temde elektif sezeryana alınan gebelerin amniyon sıvısı kültürlerinde %15 oranında bakteri gösterilirken, fluoresence insitu hybridisation yöntemi ile tüm bakterilerde sabit ve spesifik bir bölüm olan 16S ribozomal RNA ya bakıldığında membranlarda %70 oranında bakteri gösterilmiştir. Bu bulgular koryoamniyonda bakteri bulunmasının ED yi başlatmak için yeterli olmadığını düşündürmektedir. Orta trimesterde genetik amniyosentez yapılırken amniyon sıvısında üreoplasma üreolyticum gösterilen (kültür veya PCR pozitif) gebelerde ileri haftalarda spontan ED veya EMR gelişmektedir 17. Goldenberg ve ark. 30. gebelik haftasından önce doğuran kadınların %80 inde amniyon sıvısı ve/veya membranlarda enfeksiyon bulgusu olduğunu, 37. haftadan sonra doğuranlarda bu oranın %30 olduğunu bildirmişlerdir 14. Erken preterm eylemlerde etyolojide enfeksiyon ağırlık kazanmaktadır. Mikroorganizmalar en sık asendan yolla vajinadan, ayrıca kan yoluyla, invazif işlemler sırasında ve tubalardan retrograd yolla uterusa ulaşmakta kolonize olmaktadırlar. 20. hafta civarında zarlar desiduaya sıkı yapışıkken kolonizasyonun abse oluşumuna yol açarak erken ED yi başlattığı ileri sürülmektedir. İntrauterin enfeksiyonun daha ileri fazında fetal enfeksiyon gelişmektedir. Amniyon sıvısı kültürü pozitif olguların yaklaşık 1/3 ünde fetal enfeksiyon tespit edilmiştir, fetal inflamatuvar cevabın hem EDE nin başlamasından hem de fetal hasar ve geç sekellerden sorumlu olduğu düşünülmektedir 18. Bakteriyel vajinozis (BV) in EDE ile ilgisi olduğu düşünülmektedir. Normal vajinal laktobasillerin yerini miks flora veya Gardnerella vaginalis ve Mycoplasma hominis gibi anaerobik bakterilerin alması ile seyreden bir durumdur. 140

3 Tanısı homojen gri-beyaz akıntı, direkt yaymada %20 den fazla Clue hücresi görülmesi, Whiff testinin pozitif olması ve vajen ph sının >4,50 olması ile konur. BV varlığında ED riski 2 kat artar 19. Asemptomatik bakteriüri ve klamidya gibi enfeksiyonlar da ED riskini artırır 20,21. Apandisit, pnömoni ve periodontit gibi uzak enfeksiyonlarda bakteriler dolaşıma geçip diğer organlara yayılabilmektedir. Uzak enfeksiyonlar da uterusda inflamatuvar yolu aktive edip erken doğumu başlatabilir. Periodontit gram negatif ve anaerobik bakterilerin yol açtığı ağız boşluğu enfeksiyonudur, toplumda %50 sıklıkta görülmektedir. Bakteriyel ürünler dişi destekleyen kemik ve bağ dokuda yıkım yapmakta, ayrıca gingival dokunun enfeksiyona cevaben ürettiği sitokinler de hasar yapabilmektedir 22. Periodontal hastalıkla ilgili birçok kontrollü çalışma vardır ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak ED riskini artırdığı gösterilmiştir. Periodontitle birlikte olan ED vakalarında, intrauterin bakteri kolonizasyonu ve histolojik koryoamniyonitin arttığı gösterilememiştir 23. Viral enfeksiyonlar da ED ile ilgili olabilir. Yeni bir çalışma HPV enfeksiyonunun extravillöz trofoblastlarda hücre ölümünü artırdığını ve uterus duvarına plasental invazyonu azalttığını göstermiştir 25. Buna göre HPV enfeksiyonu plasental disfonksiyon ve bununla ilgili kötü gebelik sonuçlarına yol açabilir. Sitomegalovirüs enfeksiyonunun da ED nedeni olabileceği bildirilmiştir 25. Koryoamniyonit fetal membranlar ve amniyon sıvısının enfeksiyonudur, genellikle ED ye eşlik etmektedir. Fetal membranlar ve desiduanın inflamatuar infiltrasyonu ile dokulardan aşırı prostaglandin salınımı olur ve doğumu tetikler. Bazı araştırmacılar normal doğumun da lokal inflamatuvar yol aracılığı ile uterotonik ajanlar salgılanması sonucu olduğunu ileri sürmektedir. Bu görüşe göre asendan enfeksiyon durumunda inflamatuar kaskat erken aktive olmaktadır. Bakteriler proteaz ve müsinazlar salgılayarak servikal mukusa penetre olmaktadır 26. Ayrıca fosfolipaz salgılayarak araşidonik asit üretimini başlatırlar, bu da prostaglandin yapımını artırmaktadır. Prostaglandinler uterus aktivitesinin önemli mediatörleridir, myometriumun kasılması ve servikal silinme ile ilgili değişikliklerde önemli rolleri vardır. Bakteriyel endotoksinler proinflamatuar sitokinlerin salınımına da neden olmaktadır. İnterlökin1β (IL-1) ve tümör nekrozis faktör α (TNF-α) gibi sitokinler prostaglandin yolağında bulunan enzimlerin ekspresyonunu uyarmaktadır 27. Ayrıca mikroorganizmalar matriks metalloproteinazların üretimini artırmak suretiyle fetal membranların yırtılmasına, servikal silinme ve uterin kasılmalara neden olmaktadır 3. Konsepsiyon sonrası servikal mukus plağı kalınlaşıp lokal immünolojik bir bariyer görevi görmektedir. Servikal mukus antimikrobiyal proteinler ve peptitlerden (lizozim, laktoferrin, defensin, immünoglobünler) zengindir 28. Mikrobiyal enfeksiyon olmadan gelişen steril inflamatuvar cevap da erken doğumu başlatabilir. Steril inflamasyona neden olan birçok uyarandan birisi relaksindir. Relaksin matriks metalloproteinaz yapımını artırarak kollajenolitik etki yapar, ayrıca membranlardan IL-6 ve IL-8 sekresyonunu artırır. Relaksinin bu inflamatuvar etkileri, enfeksiyonun inflamatuvar etkisi kadar güçlü değildir 29. Fetal ve maternal stres Maternal veya fetal strese cevaben hipotalamikhipofizer-adrenal aksın aktivasyonu preterm doğumların %30 undan sorumludur. Annenin stresi fiziksel veya psikolojik (evlilik dışı gebelik, düşük gelir, şiddete maruz kalma, eş veya çevre desteği olmaması, kötü fiziksel şartlar) olabilir 30. Plasental fonksiyon bozuklukları da uteroplasental CRH seviyesini artırır, CRH (kortikotropin salgılatıcı hormon) hipofizden ACTH sekresyonunu artırır. Sonuçta fetal ve maternal adrenallerde kortizol salgılanması artar. CRH prostaglandin yapımına da neden olur. Prostaglandinler direk uterotonik etki, myometriumda oksitosin reseptörlerini ve gap junction oluşumunu artırarak myometriyumu harekete geçirir. CRH ayrıca fetal adrenal bezden DHEA-s yapımını uyarır. DHEA-s plasental estrojen yapımında substrattır, artan estrojen de myometriumda oksitosin reseptörleri ve gap junc-tion oluşumunu artırarak kasılmalara ve servikal değişikliklere yol açabilir. Desidual kanama Desidual kanama, fetal membranlar ve plasental plakla temas halindeki desidual dokuda kanama olmasıdır. Vakaların çok azında vajinal kanama görülür. ED lerin %20 sinden sorumludur. Annenin sigara içmesi, kokain kullanması, kronik hipertansiyon, preeklampsi, travma, herediter koagülopatiler desidual kanamaya neden olabilmektedir. Bu durumların herbiri uterin spiral arterlerde hasar yapabilmektedir. Kanama sonucunda trombin açığa çıkar, trombin koagülasyon ve pıhtı oluşumu yanında proteaz yapımını da uyarır, servikal silinme ve membranlarda hasara yol açabilir. Trombinin indirekt uterotonik etkisi de vardır 31. Uterusun gerilmesi Uterusun aşırı büyüdüğü durumlar (çoğul gebelikler, polihidramnioz, myomlar) myometriumda gerilme yapar, bu durum hücrelerde sitokin ve prostaglandinlerin yapımını uyarır ve kasılmaları başlatır. Çoğul gebelikler tüm gebeliklerin %2-3 ünü oluştururken, ED lerin %15-20 sinden sorumludurlar. İkiz gebeliklerin %40 ı 37. haftadan 141

4 önce spontan ED yle sonlanır, %20 si de fetalmaternal nedenlerle iyatrojenik ED olarak sonuçlanır 32. ERKEN DOĞUMUN TAHMİNİ ED küçümsenemeyecek bir sıklıkta görülmesi ve ciddi problemler yaratan sonuçları nedeniyle önemli bir toplum sağlığı sorunudur. Tarama ile erken aşamada saptanıp tedavisi başlatılırsa, tedavinin faydası artar ve erken doğumların ekonomik yükü azalır. ED bu özellikleri ile Dünya Sağlık Örgütü - nün tarama kriterlerini karşılamaktadır ancak henüz ED nin mekanizması tam anlaşılamamıştır ve bu nedenle uluslararası kabul görmüş etkin bir tedavisi yoktur. Klasik tarama yöntemleri temel olarak gebenin önceki obstretrik öyküsüne dayanmaktaydı. Gebenin demografik özelliklerindeki risk faktörleri üzerinden ED tahmin edilmeye çalışılırdı 33. Ancak bu yöntemle taramanın sensivitesi ve spesivitesi düşüktür ayrıca ED lerin yaklaşık yarısı ilk gebelikte ve bilinen risk faktörü olmayan gebelerde olmaktadır. Bu nedenle risk skorlama sistemi günümüzde tercih edilmemektedir. Geçmişte uterin kasılmaların sıklığı ile ED arasındaki ilişkiyi araştıran birçok çalışma yapılmış, evde uterin aktivite ölçümü yapan sistemler kullanılmıştır. Uterin kasılmaların doğuran hastalardaki sıklığı çok değişkenlik göstermektedir, ayrıca kasılmaları olan hastaların da bazısı doğurmakta bazıları doğurmamaktadır 34. Uterin kasılma takibi günümüzde ED tahmini amacıyla kullanılmamaktadır. Transvajinal sonografi ile serviksin değerlendirilmesi ED tahmininde önemli bir belirteçdir. Serviksin asendan enfeksiyonlara karşı mekanik ve immünolojik bir bariyer oluşundan daha önce söz etmiştik. Uterin kasılmalar veya doğum eylemi olmaksızın serviksin gebeliği taşıyamamasına servikal yetmezlik denilmektedir. Servikal yeterliliğin bir spektrumu olduğu, servikal uzunluk belli bir eşik değere ulaşınca ED nin başladığı düşünülmektedir. Servikal bariyerde gedik oluşması asendan enfeksiyonun intrauterin ortama ulaşmasına, inflamasyonun başlamasına, serviksin olgunlaşmasına ve uterin kasılmaların başlamasına, membran rüptürüne neden olabilmektedir. Bu durumda membranların açığa çıkması servikal uzunluktan daha ciddi bir risk faktörü olabilir. Servikal os kapalı olduğu sürece 10 mm den kısa serviks uzunluğunun bile terme ulaşabilmesi de bu teoriyi desteklemektedir 35. Servikal uzunluk <15 mm ise 32. haftadan önce doğum riski %50 dir. Uterus kasılmaları nedeniyle yatırılan hastalardan servikal hunileşmesi olanların, olmayanlara göre 2,7 kat fazla erken doğum yaptığı bildirilmiştir 36. Hunileşme serviks uzunluğunun 30 mm den fazla olduğu olgularda %1, 15 mm den kısa olduğu olgularda ise %98 görülmektedir. Lojistik regresyon analizi ile değerlendirmeler, hunileşmenin serviks uzunluğunun tahmin gücünü arttırmadığını göstermektedir. Huni genişliğinin ve hunileşme oranının (huni derinliği/serviks uzunluğu+huni derinliği) tahmin gücünü arttırdığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Hunileşme oranı yüksekse, yani büyük huni ve kısa serviks varsa pozitif prediktif değer en yüksek olmaktadır. Transvajinal ultrasonografi ile serviksin değerlendirilmesi objektif ve invazif olmayan bir yöntemdir. Serviksdeki hunileşme veya membran protrüzyonu gibi anatomik değişiklikleri gösterir. Eksternal os henüz kapalı iken internal osdaki açılmayı gösterir yani serviksin dinamik fonksiyonunu gösterir 3. İkinci trimesterde gebelik kaybı öyküsü olan gebelerde servikal uzunluk ölçümü en iyi ED belirtecidir. İkizlerde ve üçüzlerde haftalarda serviksin <25 mm olması riskli grubu belirlemek için önemli bir bulgudur. Servikal uzunluk ölçümleri özellikle düşük riskli grupta ED öngörüsünde yetersiz bulunmuştur. Bu grupta biyokimyasal belirteçlerle kombine edilerek tahmin gücü artırılmıştır. Preterm Prediction Study de ED öyküsü olan gebelerde, servikal uzunluk<25 mm ve vajinal sıvıda fetal fibronektin pozitifse 32. haftadan önce doğum ihtimali %50 olarak bildirilmiştir 37. Fetal fibronektin (FFN) koryodesidual birleşim yerinde bulunan bir glikoproteindir. Fetal membranlar ve trofoblastlar tarafından yapılır, fetal membranları plasenta ve desiduaya yapıştıran bir yapıştırıcı gibidir. Erken gebelikte servikovajinal sıvıda bulunur, 20. haftadan sonra serviks ve vajinada 50 ng/ml nin üstünde bulunmaz. Doğuma yakın dönemde fetal membranların desiduadan ayrılması nedeniyle servikovajinal sıvıda miktarı artar. Gebelik boyunca inflamasyon durumlarında artışı gösterilmemiştir yani bir inflamasyon belirteci değildir. ED de inflamatuvar ürünler ve mediatörler nedeniyle koryodesidual junctionda erken ayrılma söz konusudur 3. Erken haftalarda serviks veya vajende FFN >50ng/ml ise ED ihtimalinin oldukça arttığı birçok çalışmada gösterilmiştir. İlk kez Lockwood ED riski için FFN nin hassas bir belirteç olduğunu, takip eden çalışmalar da servikovajinal sıvıda FFN yoksa sonraki birkaç hafta içinde ED riskinin çok düşük olacağını göstermiştir 3. Günümüzde haftalık gebelerde ED tahmininde, servikovajinal sıvıda FFN bulunmasından daha etkin bir belirteç yoktur. Asemptomatik ancak öykü ve serviks uzunluğu nedeniyle ED açısından yüksek riskli olan gebelerde 30. haftadan önce vajende FFN olması önemli bir göstergedir. Asemptomatik ancak FFN pozitif olgularda yaklaşım henüz netleşmemiştir. Etkin bir 142

5 korunma ve tedavi şekli olmadığı için Goldenberg ve ark. bu grubun taranmasını önermemektedir. ACOG da (Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum Cemiyeti) pozitif prediktif değeri düşük olduğu için, asemptomatik gebelerde rutin tarama amacıyla FFN bakılmasını önermemektedir 39. Semptomatik vakalarda FFN nin rolü daha iyi belirlenmiştir. Bu grupta bir hafta içinde olacak doğumu öngörmede negatif prediktif değeri %99, pozitif prediktif değeri %20 dir. Yani FFN nin yokluğu takip eden hafta içinde doğum olmayacağını göstermektedir. Bu bilgi ile gereksiz EDE tedavilerinin önüne geçilip, tedavi morbiditesi ve ekonomik yükü azaltılabilir. Uterin kasılmalar ve servikal dilatasyon varlığı, örnek alınmasından önceki 24 saat içinde seksüel aktivite veya pelvik muayene olması, vajinal kanama, FFN nin pozitif prediktif değerini azaltan yanıltıcı faktörlerdir. Pelvik muayeneden önce örnek alınması yanlış pozitif sonuçları azaltabilir. Hayvan çalışmaları PE yi başlatmada fetüsun rolü olduğunu göstermiştir. Doğumdan haftalar önce fetal hipotalamo-hipofizer aksın aktivasyonu sonucunda kortizol ve estrojen yapımı artmaktadır. Bu steroidler myometriyal oksitosin reseptörü yapımını ve myometriyal hücreler arasında gap junction oluşumunu artırmaktadır 40. Sonuçta uterus oksitosin ve prostaglandinlerin uyarıcı etkisine daha duyarlı hale gelmektedir 3. Estriol gebelikte dolaşımda bulunan ana estrojen formudur, diğerleri estron ve estradioldür. Her üçü de gebelik boyunca yavaşça yükselmektedir ancak 34. haftadan sonra, doğumun başlamasından 2-4 hafta önce estriolde aşırı bir yükselme olmaktadır. Tükrükdeki estrojen anne serumundaki biyolojik aktif estriolü göstermektedir. Diurnal değişim göstererek salgılanmakta; geceleri seviyesi artmakta, gündüz en az olmaktadır. Diyetsel faktörlerden, aynı gün anneye kortikosteroid verilmesinden etkilenmektedir, bu nedenle yalancı pozitiflik oranı yüksektir, gereksiz tedavilere neden olarak mali yükü artırmasından dolayı günümüzde tercih edilen bir test değildir. Tükrükte estriol bakılmasının pozitif prediktif değeri %20, negatif prediktif değeri %98 dir. Bu test geç ED yi ( hafta) tahmin etmektedir, 34. haftadan küçük ED u göstermede faydalı bulunmamıştır 41. Bu nedenle çoğul gebelerde ED tahmini için önerilmemektedir. Beta-Human Chorionic Gonadotropin (β HCG) ve Alpha-fetoprotein (AFP) İkinci trimesterde anne serumunda artmış β HCG ve AFP seviyelerinin ED nin de dahil olduğu kötü gebelik sonuçları ile ilişkisini gösteren birçok çalışmalar bulunmaktadır. Bu konudaki ilk çalışmalardan biri Önderoğlu ve Kabukçu (Derbent) nun gebelik haftasında açıklanamayan β HCG ve AFP yüksekliği olan ve fetal anomalisi olmayan gebelerde, takipte ED başta olmak üzere preeklampsi, IUGR (intra uterin gelişme geriliği) gibi komplikasyonların önemli ölçüde arttığını gösteren çalışmasıdır. Bu çalışmada anormal plasentasyon ve koryodesidual integrasyonun bozuk olmasının bu hormonların seviyesini artırmış olabileceği ve bunun kötü gebelik sonuçlarını açıkladığını ileri sürmüştür 42. β HCG ve AFP ye servikovajinal sıvı veya amniyon sıvısında bakan bazı çalışmalar da bu bulguları desteklemektedir 43,44. Fosforile insülin-like growth factor binding protein 1 (ph-igfbp-1) desidual hücrelerden salgılanan bir proteindir. Desidua ve karaciğerde daha çok fosforile formu salgılanırken, amniyon sıvısında fosforile olmayan ve az fosforile olan formu bulunmaktadır. Doğum başlarken fetal membranların desiduadan ayrılmasıyla ph-igfbp-1 servikal sıvılara geçmektedir. Servikal sıvıda immünokromatografik yöntemle ph-igfbp-1 bakabilen hızlı bir test (Actim Partus, Medix Biochemica) geliştirilmiştir. Testin FFN e benzer şekilde negatif prediktif değeri oldukça yüksektir. Avantajı servikovajinal sıvıda idrar veya seminal plazma bulunmasının test sonucunu etkilememesidir. Anne kanının kontaminasyonu sonucu etkileyebilir. Tanır ve ark.nın çalışmasında ph-igfbp-1 testinin membran rüptürü olmayan EDE olgularında ED tahmini için sensivitesi %70, spesivitesi %74, pozitif prediktif değeri %48, negatif prediktif değeri %88 bulunmuştur 45. Test, negatif prediktif değerinin yüksekliğinden dolayı bu grup hastalarda bir hafta içinde doğum olmayacağını göstermektedir, bu hasta anksiyetesini azaltıp, gereksiz tıbbi müdahaleleri engellemektedir. ED tahmininde kullandığımız testlerin çoğu henüz yüksek riskli gebeyi belirleyebilecek ölçüde yeterli sensivite, spesivite ve pozitif prediktif değere sahip değildir. Ayrıca belirlenen riskli grupta ED yi önleyebilecek yeterli tedavi olanaklarına da sahip değiliz. ED tahmininde en etkin test olarak kabul edilen FFN nin pozitif olduğu asemptomatik gebelere antibiyotik verilen randomize, çok merkezli, çift kör ve kontrollü bir çalışmada, antibiyotik tedavisi ED leri önleyememiştir 46. Yine aynı grup (National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine) orta trimesterde servikste kısalık saptanan hastalara progestin tedavisi verilen bir çalışma başlatmıştır. Henüz tek veya çok belirteçli etkin bir tarama testine sahip değiliz. Ayrıca saptadığımız yüksek riskli gruba verebileceğimiz, spontan ED leri ciddi ölçüde azaltacak bir tedavi olanağına da sahip değiliz. Patofizyolojisi ile ilgili bilgilerin artması ve yeni tekniklerin kullanılması ile ED tahmininde daha iyi noktalara gelineceğini umuyoruz. 143

6 REFERANSLAR 1. Aygün C, Çetinkaya M, Aydın O, Alper T, Karagöz F, Küçüködük Ş. Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi 2003 yılı perinatal mortalitesi. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2007;47: McCormick MC. The contribution of low birth weight to infant mortality and childhood morbidity. N Engl J Med 1985;312: Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008;371: Ananth CV, Vintzileos AM. Epidemiology of preterm birth and its clinical subtypes. J Matern Fetal Neonatal Med 2006;19: Marlow N, Wolke D, Bracewell MA, Samara M. EPICure Study Group. Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. N Engl J Med 2005;352: Jackson RA, Gibson KA, Wu YW, Croughan MS. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2004;103: Göksever H, Kılıç B, Erata Y. Epidemiologic factors in preterm birth. Türkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2008;18: Ananth CV, Getahun D, Peltier MR, Salihu HM, Vintzileos AM. Recurrence of spontaneous versus medically indicated preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2006;195: Smith GC, Pell JP, Dobbie R. Interpregnancy interval and risk of preterm birth and neonatal death:retrospective cohort study. BMJ 2003; 327: Neggers Y, Goldenberg RL. Some thoughts on body mass index, micronutrient intakes and pregnancy outcome. J Nutr 2003;133: 1737S- 1740S. 11. Andres RL, Day MC. Perinatal complications associated with maternal tobacco use. Semin Neonatol 2000;5: Winkvist A, Mogren I, Högberg U. Familial patterns in birth characteristics: impact on individual and population risks. Int J Epidemiol 1998;27: Kalish RB, Vardhana S, Gupta M, Perni SC, Chasen ST, Witkin SS. Polymorphisms in the tumor necrosis factor-alpha gene at position -308 and the inducible 70 kd heat shock protein gene at position in multifetal pregnancies and preterm premature rupture of fetal membranes. Am J Obstet Gynecol 2004;191: Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med 2000;342: Gardella C, Riley DE, Hitti J, Agnew K, Krieger JN, Eschenbach D. Identification and sequencing of bacterial rdnas in culture-negative amniotic fluid from women in premature labor. Am J Perinatol 2004;21: Jalava J, Mäntymaa ML, Ekblad U, Toivanen P, Skurnik M, Lassila O, et al. Bacterial 16S rdna polymerase chain reaction in the detection of intra-amniotic infection. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: Gray DJ, Robinson HB, Malone J, Thomson RB Jr. Adverse outcome in pregnancy following amniotic fluid isolation of Ureaplasma urealyticum. Prenat Diagn 1992;12: Romero R, Gomez R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Edwin SS, et al. A fetal systemic inflammatory response is followed by the spontaneous onset of preterm parturition. Am J Obstet Gynecol 1998;179: Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer B, Moawad A, Das A, McNellis D, et al. The preterm prediction study: significance of vaginal infections. Am J Obstet Gynecol 1995;173: Andrews WW, Goldenberg RL, Mercer B, Iams J, Meis P, Moawad A, et al. The Preterm Prediction Study: association of second-trimester genitourinary chlamydia infection with subsequent spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2000;183: Goldenberg RL, Andrews WW, Yuan AC, MacKay HT, St Louis ME. Sexually transmitted diseases and adverse outcomes of pregnancy. Clin Perinatol 1997;24: Boggess KA. Pathophysiology of preterm birth: emerging concepts of maternal infection. Clin Perinatol 2005;32: Goepfert AR, Jeffcoat MK, Andrews WW, Faye-Petersen O, Cliver SP, Goldenberg RL, et al. Periodontal disease and upper genital tract inflammation in early spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol 2004; 104: Gomez LM, Ma Y, Ho C, McGrath CM, Nelson DB, Parry S. Placental infection with human papillomavirus is associated with spontaneous preterm delivery. Hum Reprod 2008;23: Gibson CS, Goldwater PN, MacLennan AH, Haan EA, Priest K, Dekker GA. Fetal exposure to herpes viruses may be associated with pregnancy-induced hypertensive disorders and preterm birth in a Caucasian population. BJOG 2008;115: McGregor JA, French JI, Jones W, Milligan K, McKinney PJ, Patterson E, et al. Bacterial vaginosis is associated with prematurity and vaginal fluid mucinase and sialidase: results of a controlled trial of topical clindamycin cream. Am J Obstet Gynecol 1994;170: Vidaeff AC, Ramin SM. From concept to practice: the recent history of preterm delivery prevention. Part II: Subclinical infection and hormonal effects. Am J Perinatol 2006;23: Hein M, Petersen AC, Helmig RB, Uldbjerg N, Reinholdt J. Immunoglobulin levels and phagocytes in the cervical mucus plug at term of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84: Bryant-Greenwood G, Kern A, Yamamoto S, Sadowsky D, Novy M. Relaxin and the human fetal membranes. Reproductive sciences 2007;14: Wadhwa PD, Culhane JF, Rauh V, Barve SS. Stress and preterm birth: neuroendocrine, immune/inflammatory, and vascular mechanisms. Matern Child Health J 2001;5: Rosen T, Schatz F, Kuczynski E, Lam H, Koo AB, Lockwood CJ. Thrombin-enhanced matrix metalloproteinase-1 expression: a mechanism linking placental abruption with premature rupture of the membranes. J Matern Fetal Neonatal Med 2002;11: Romero R, Espinoza J, Kusanovic JP, Gotsch F, Hassan S, Erez O, et al. The preterm parturition syndrome. BJOG 2006;113: Creasy RK, Gummer BA, Liggins GC. System for predicting spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol 1980;55: Iams JD, Newman RB, Thom EA, Goldenberg RL, Mueller-Heubach E, Moawad A, et al. Frequency of uterine contractions and the risk of spontaneous preterm delivery. N Engl J Med 2002;346: Groom KM, Shennan AH, Bennett PR. Ultrasound-indicated cervical cerclage: outcome depends on preoperative cervical length and presence of visible membranes at time of cerclage. Am J Obstet Gynecol 2002;187: Öcal P, Şal V, Çepni İ, Raşhidova M, Erkan S, Günalp O. Evaluation of risk factors for preterm labour. Türkiye Klinikleri J Gynecol Obstet 2008;18: Goldenberg RL, Iams JD, Mercer BM, Meis PJ, Moawad AH, Copper RL, et al. The preterm prediction study: the value of new vs standard risk factors in predicting early and all spontaneous preterm births. Am J Public Health 1998;88: Lockwood CJ, Wein R, Lapinski R, Casal D, Berkowitz G, Alvarez M, et al. The presence of cervical and vaginal fetal fibronectin predicts preterm delivery in an inner-city obstetric population. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: Yeast JD, Lu G. Biochemical markers for the prediction of preterm delivery. Clin Perinatol 2007;34: Darne J, McGarrigle HH, Lachelin GC. Saliva oestriol, oestradiol, oestrone and progesterone levels in pregnancy: spontaneous labour at term is preceded by a rise in the saliva oestriol: progesterone ratio. Br J Obstet Gynaecol 1987;94: Ramsey PS, Andrews WW. Biochemical predictors of preterm labor: fetal fibronectin and salivary estriol. Clin Perinatol 2003;30: Onderoğlu LS, Kabukçu A. Elevated second trimester human chorionic gonadotropin level associated with adverse pregnancy outcome. Int J Gynaecol Obstet 1997;56: Sanchez-Ramos L, Mentel C, Bertholf R, Kaunitz AM, Delke I, Loge C. Human chorionic gonadotropin in cervicovaginal secretions as a predictor of preterm delivery. Int J Gynaecol Obstet 2003;83: Wenstrom KD, Owen J, Davis RO, Brumfield CG. Prognostic significance of unexplained elevated amniotic fluid alpha-fetoprotein. Obstet Gynecol 1996;87: Tanir HM, Sener T, Yildiz Z. Cervical phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 for the prediction of preterm delivery in symptomatic cases with intact membranes. J Obstet Gynaecol Res 2009;35: Andrews WW, Sibai BM, Thom EA, Dudley D, Ernest JM, McNellis D, et al. Randomized clinical trial of metronidazole plus erythromycin to prevent spontaneous preterm delivery in fetal fibronectin-positive women. Obstet Gynecol 2003;101: Yazışma adresi: Dr. Aysel DERBENT Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Emek-Ankara ayseluysal@hotmail.com Yazının geldiği tarih : Yazının kabul tarihi :