Prof. Dr. R. Dinçer Yıldızdaş Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Yoğun Bakım BD

Transkript

1 Prof. Dr. R. Dinçer Yıldızdaş Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Yoğun Bakım BD VASOPRESSİN Vasopressin hipotalamusdan salındıktan sonra hipofize gider. Hipofiz bezinin posteriorunda depolanır. Normalde vasopressin düzeyi 4 pg/ml den daha azdır. Vazopressinin eliminasyon yarılanma ömrü 6 dakika, efektif yarılanma ömrü 6.20 dakikadır. Düşük doz vasopressin ( ü/dk) infüzyonu kan düzeyini pg/ml olarak sağlar. Bu düzeyler, uzamış şokda ölçülen düzeylerden daha yüksektir. Vasopressinin etki yerleri Tablo-I de gözükmektedir. Tablo-I. Vasopressin Reseptörleri V 1 Reseptör V 2 Reseptör Doku KC, trombosit, birçok Böbrek toplayıcı kanah perferal hücre, SSS, düz hücreleri kas vasküler hücre Yol G protein ve fosfolipaz C Adenilat siklaz, camp, protein kinaz Etki Vazokonstrüksiyon Aquoporinlerin açılması ile su reabsorbsiyon Hem septik hem de hemorajik şokda, vasopressin düzeylerinde bifazik yanıt olur. Hipotansiyon vasopressin düzeyinin artmasına neden olan stimulusu oluşturur. Vasopressin şokun erken döneminde yüksek düzeylere ulaşır. Şok ilerledikçe plazma düzeyleri düşer, ancak bunun nedeni tam açık değildir. Bazı araştırmalarda da septik ve vazodilatör şokda uygunsuz düşük vazopressin düzeyleri bildirilmiştir. Landry ve arkadaşları ilk olarak ilerlemiş vazodilatör septik şokda düşük vasopressin düzeyleri olduğunu saptamışlar ve düşük doz vazopressin infüzyonunun vazopressin düzeyini artırdığını göstermişlerdi. Düşük vazopressin düzeyinin nedeni artmış metabolizma veya klirens değil, sekresyondaki bozukluk olduğu vurgulanmıştır.

2 Septik şokun geç fazındaki vazopressin düzeyleri ile ilgili birçok çalışmalar vardı. Lin ve arkadaşlarının sepsis, ağır sepsis ve septik şoklu hastalarda yaptıkları çalışmada, ilk 6 saatde alınan kan örneklerinde, ağır sepsis de vasopressin yüksek iken septik şokda düşük bulmuşlar idi. Aynı çalışmada ilginç olarak NE düzeyi yüksek bulunmuş idi. Vazodilatör septik şokda vasopressinin eksikliği tam anlaşılmış değil. Dört mekanizma öne sürülmekte. Birinci neden, erken dönemde vasopressin sekresyonunun artması, ileri dönemdeki şokda nörohipofizyel depoların tüketilmesine neden olması, İkincisi, otonomik yetersizlik, üçüncüsü NE nin düşük düzeyleri vasopressinerjik reseptörleri uyarırken, artmış NE düzeyleri vazopressin salınımını inhibe etmesi. Son olarakda, sepsis sonrasında posterior hipofiz içerisindeki vasküler endotelyumdaki artmış NO üretimi vazopressin salınımını inhibe ediyor olması olarak öne sürülmüştür. Vazopressin infüzyonu vazodilatör şokda vasküler tonusu sağlanmasında bir takım mekanizmalar bildirilmiştir. VR reseptörlerin aktivasyonu, K ATP kanallarının modülasyonu, NO nun modülasyonu ve adrenerjik ve diğer vazokonstriktör ajanların potansiyelize ederek yapmaktadır. TERLİPRESSİN Terlipressin (N -triglycyl-8-lysine-vasopressin) sentetik bir dodekapeptid (12 aminoasid) olup, bir Lysine-vasopressindir. Lysine-vasopressinin, vasopressinden farkı 8. pozisyonunda arginin yerine lysine gelmiştir. Terlipressinin vasopressinden en büyük farkı yarılanma süresidir. 7.5 µg/kg terlipressinin İV bolus sonrası yarılanma ömrü 50 dk olup, hemodinamik etkisi 6 saate kadar uzayabiliyor. Plasma düzeyleri ise bolusdan dk sonra artıyor, dk da pik düzeyine ulaşıyor. Terlipressin plazma klirensi 9 ml/kg/dk dır. Eksojen olarak verilen terlipressin vasopressinerjik V1 ve V2 reseptörlerinin üzerinde etkisini gösterir. Vasopressin ile karşılaştırıldığında (V1:V2 oranı: 1:1), Terlipressin V1 reseptöre etkisi daha belirgindir (V1:V2 oranı 2.2:1)). İlginç olarak, sağlıklı insanlarda, terlipressin bolusundan sonra antidiüretik etkisi 120 dakika sonra meydana gelirken vasopressin etkisi sadece 3 dakika sonra ortaya çıkar. Bu da V1 ve V2 etkilerinin farklı olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Aynı zamanda daha önce vurguladığımız gibi Terlipressinin yarılanma ömrü 4-6 saat iken, vasopressinin 6.20 dakikadır. Bu etkisi vasopressine göre bir avantajˇ

3 sağlayabilmektedir. Bu avantajda vasopressin kesildikten sonra rebaund hipotansiyon gelişme riski yüksek iken, Terlipressinde daha az olacaktır. Vasküler düz kas hücrelerinde ve aynı zamanda splanik dolaşımdaki vazokonstrüksiyona neden olmasına rağmen, Terlipressin doza bağımlı olarak bölgesel intestinal kan akımını azaltabilir ve bunun sonucu portal kan basıncını düşürebilir. Terlipressinin neden olduğu azalmış splanik kan akımı, karaciğer sirozuna sekonder olarak gelişen hepatorenal sendromda ve varis kanamasında bir tedavi seçeneği halini almıştır. Buna ilave olarak, uzun süreli ACE inhibitörü alan ve perioperative dönemde refrakter hipotansiyon gelişen kronik hastalarda ideal bir tedavi seçeneği olmuştur. Son yıllarda da, katekolamine dirençli septik şokda da nonadrenerjik vasopressin olarak kullanılmaya başlanmıştır. Tüm deneysel yapılan çalışmalarda, septik ve endotoksemik şokda terlipressin kullanımının arteryel kan basıncını belirgin bir şekilde artırdığı gösterilmiştir. Bu çalışmalar sonucunda, yüksek doz ile beraber ciddi yan etiklerin oluşabileceği, daha düşük dozları risk/yarar hanesine göre kullanılabileceği bildirilmiş. Bunlara ilave olarak devamlı düşük doz terlipressinin bolus doz uygulaması gibi etki gösterebileceğinin bilinmesi ancak rebound hipotansiyon ve vasküler direncin aşırı artması durumunda se sakınılmalıdır. Terlipressin Kullanımının Klinik Delili Arginine-vazopressine benzer olarak, terlipressin, septik şoklu hastalarda mükemmel bir doz/cevap ilişkisi vardır. Klinik olarak ilk defa O Brien ve arkadaşları, septik şoklu hastalarda, bolus dozu takiben pressör cevabı tanımlamışlar idi. Bu çalışmada, sıvı resüsitasyonu ve yüksek doz norepinefrine rağmen düşük tansiyonu olan 8 septik şoklu hastalaya terlipressin verilmiş. 1-2 mg terlipressin dakikalar içinde MAP i 52 den 72 ye çıkarmış idi. Bir hastada norepinefrin infüzyon dozu değişmemiş, 3 hastada 48 saat içinde kesilmiş idi. Bundan sonra yapılan klinik çalışmalarda da, MAP i artırdığı ve katekolamin ihtiyacını azalttığı gösterilmiş idi. Bu çalışmalarda da terlipressin ilk ilaç olarak yada kurtarıcı tedavi olarak uygulanmış idi. Erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da terlipressinin kan basıncı ve katekolamin ihtiyacı üzerine olan etkisi gösterilmiştir. Terlipressinin bolus dozunu takiben, erişkin septik şoklu hastalarda MAP i, idrar çıkışını ve kreatinin klirensini artırdığı, beraberinde kalp hızını azalttığı görülmüş, bu etkilerin de nedeninin sol ventrikül afterloadının artması ile ilişkili olduğu

4 görülmüş idi. Yine de bazı hastalarda global VO 2 azalttığı görülsede, terlipressin uygulanımı sonrasıda arteryel laktat düzeyinde azalma yaptığı biliniyor. Bazı hastalarda bilirubin ve karaciğer enzimlerinin de artmaya neden olduğu bunun da karaciğer hipoperfüzyonu ile ilişkili olduğu bildirilmiş idi. Buna karşın, Morelli ve arkadaşları ise terlipressin bolus dozunun GİS perfüzyonunu arttırdığını göstermişlerdi. DOBUPRESS grubunun yaptığı bir çalışmada, dobutamin ve terlipressinin beraber uygulanmasının, sadece terlipressin uygulamasına göre daha yüksek sistemik Do 2 ve miks venöz oksijen sağladığını göstermişti. İlginç olarak da, her iki grup arasında MAP ve norepinefrin ihtiyacı bakımından fark yoktu. Bu çalışmalar sonucunda, septik şoklu hastalarda, eksojen terlipressinin MAP i belirgin artırdığı ve diğer adrenerjik vasopressör ajanların dozunun azalmasına ya da tamamen kesilmesine yol açtığı gösterilmişti. Potansiyel dezavantajı olan kardiyak indeks ve global DO 2 de azalmaya neden olsa da bu etkisi de dobutamin eklenmesiyle ya da devamlı infüzyona geçilmesiyle önlenebileceğidir. Terlipressin potansiyel olarak doza bağlı aşırı periferal direncin artmasına ve kardiyak indeksin azalmasına aynı zamanda oksijen sunumunda bozukluğa neden olacaktır. Bir hastada, 2 mg terlipressin uygulanımı sonrası gelişen aşırı vazokonstriksiyon için vazodilatör gerekmiş. Buna karşın, özellikle 0.5 mg veya daha az dozlarda, MAP i artırdığı, katekolamin ihtiyacını azalttığı ve yan etkinin de çok daha az görüldüğü görülmüş idi. Agresif sıvı tedavisi, vasopresörler öncesi septik şokun önemli bir kısmını oluşturmakta. Bu sıvının az verilmesinin terlipressin yan etkisinin daha fazla görülmesine neden olmaktadır. Terlipressinin trombosit sayısını düşürebileceği ve KC enzimleri-bilirubinin yükselmesine neden olabileceği de bilinmelidir ve bunların takibi yapılmalıdır. Çocuklardada yapılan çalışmalarda erişkine benzer sonuçlar alınmıştır. Sıklıkla önerilen doz 0.02 mg/kg 4-6 saat aralıklar idi. Bu çalışmalarda aynı zamanda major (el ve alt ekstremite) ve minör (parmak gibi) amputasyonlar aşırı vazokonstrüksiyona sekonder bildirilmiştir. Pediatrik çalışmalar Tablo-II de verilmiştir. En son yapılan prospektif, randomize bir çalışmada, Yıldızdaş ve arkadaşları 0.02 mg/kg terlipressinin hemodinamiği iyileştirdiği, gaz değişimi düzelttiğini gösterdiler. Terlipressin alan grupta ortalama yoğun bakım yatış süresi kısalmış idi. KC ve böbrek fonksiyon testleri arasında fark bulamamışlar ve major bir yan etki saptamamışlardı.

5 Terlipressin ile ilgili çeşitli yan etkiler rapor edilmiştir. Bunlar myokardiyal, splanik, dijital ve deri duvarı iskemisi, metabolik asidoz ve elektrolit bozukluklarıdır. Bolus veya İnfüzyon Terlipressin Terlipressin infüzyonu çok az çalışmada ve vakalar bazında denenmiştir. Bu yaklaşımda kan basıncını yükseltiyor ve katekolamin ihtiyacını azaltıyor. Deneysel bir çalışmada infüzyon ve bolus doz karşılaştırılmış olup, bolus terlipressinin daha fazla KO ve kalp hızında düşme ve PVR de artış yaptığı ve aynı zamanda laktat konsantrasyonunu yükselttiği görülmüş. Morelli ve arkadaşlarının oluşturduğu TERLİVAP grubu düşük doz terlipressin ile vasopressini sıvıya ve vasopresörlere yanıt vermeyen refrakter şokda karşılaştırmışlar idi. Bu çalışma daha yayınlanmadı. İlk verilere göre, terlipressinin, rebound hipotansiyon yapmaması ve norepinefrin dozunu azaltma etkisinin daha iyi olduğu görülmüş. Bu çalışmanın en önemli bir özelliği de devamlı infüzyon verilen hastalarda daha güvenli olduğu ve yan etki ortaya çıkmadığı gözlenmiş. Bu çalışmada KC enzimleri, bilurubin ve troponin konsantrasyonlarına bakılmamış idi. Yeni bir çalışma grubu TESST-T ise düşük doz ile çok daha düşük doz terlipressin uygulanmasını karşılaştırmaya başladı (2 µg/kg/saat ile 1 µg/kg/saat). Sonuçlar bekleniyor. Tablo-III ve IV de kullanım klavuzları verilmiştir. Sonuç olarak tedaviye refrakter septik şokda, terlipressin kan basıncını, düzeltmeye yardım edebilir. Bunun rutin kullanımı için daha fazla randomize kontrollu pediatrik çalışmaya ihtiyaç vardır. Tablo-II. Terlipressin ile ilgili Pediatrik Sonuçlar Yazar (yıl) Ana Sonuç Ölüm ve Nedeni Rodriguez-Nunez (2004) Peters (2004) Matok (2004) %50 hastada NE nin tamamı kesilmiş %50 MODS (1) Masif kanama (1) Plazma laktat değişmemiş Renal ve KC de düzelme Serum Cr % 15 Plazma laktat % 35 - İkincil şok

6 Matok (2005) Zeballos (2006) Rodriguez-Nunez (2004) Michel (2007) Katekolamin infüzyonu Böbrek fonksiyonu ve oksijenizasyonda düzelme Plazma laktatda % 35 Katekolamin infüzyonu Yoğun deri vazokonstrüksiyonu Katekolamin infüzyon hızı % 7 İskemi gelişmesi % 50 Katekolamin infüzyonunda Plazma laktat % 35 Böbrek fonksiyonlarında düzelme % 57 MODS MODS % 56 Refrakter şok Aritmi MODS Tedavi kesilmesi -

7 Tablo-III. Septik Şokda Terlipressin Kullanımı Klavuzu Sakının veya dikkatli kullanın, özellikle de düşük KO da örneğin sepsisin indüklediği myokardiyal depresyonda, bu tür hastalarda iskemik komplikasyonlar daha fazla görülüyor. Eğer terlipressin (veya vasopressin) kullanmayı düşünüyorsanız, steroid ver ve aldığına devam et, vasopressin daha iyi etki yaptığı varsayılıyor. Düşük dozda başla, gerekirse dozu yükselt, ta ki 2 mg kadar. Alternatif olarak mg/saat infüzyon. İskemi bulguları yakın monitorize et, örn. artmış metabolik asidoz, soğuk siyanoze parmaklar, EKG değişiklikleri. İskemi bulguları gelişmiş ise, mümkünse dozu azalt veya PGI 2 veya PGE, ekle. Myokardiyal iskemi varsa glyceryl trinitrate ekle Bağırsak iskemisi düşünüyorsan beslenmeyi stopla ve eğer parmaklarda iskemi varsa ısıtma Tablo-IV. Pratik Noktalar Terlipressin, septik şok ve diğer şok tiplerinde kullanılabilen önemli bir vazopressördür. Vazopressine benzer etki gösterir, ancak yarılanma ömrü daha uzun (4-6 saat) ve sıklıkla aralıklı bolus verilir. Rebaund hipotansiyon vazopressin stoplandıktan sonra görülürken, terlpressinde bu etki görülmez, bu durum V1 reseptöre etkinin daha fazla olması ile açıklanabilir. Komplikasyonları direk vazokonstrüksiyon ile ilişkilidir, örneğin myokardiyal, splanik ve dijital iskemi. Bu etkiler düşük KO mevcudiyetinde veya yüksek dozlarda daha belirgindir. Çocuklarda önerilen doz 0.02 mg/kg dır.

8 KAYNAKLAR 1. MorelliA. Terlipressin in the treatment of septic shock: the earlier the beter. Best Practice Research Clinical Anesthesiology 2008;22: Holmes CL. Arginine vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. Best Practice Research Clinical Anesthesiology 2008;22: Leone M. Role of terlipressin in the treatment of infants and neonates with catecholamine resistant septic shock. Best Practice Research Clinical Anesthesiology 2008;22: Leclerc F, Walter-Nicolet E, Leteurtre S, et al. Admission plasma vasopressin levels in children with meningococcal septic shock. Intensive Care Medicine 2003; 29: Zeballos G, Lopez-Herce J, Fernandez C, et al. Rescue therapy with terlipressin by continuous infusion in a child with catecholamine-resistant septic shock. Resuscitation 2006; 68: Matok I, Beibovitch L, Vardi A et al. Terlipressin as rescue therapy for intractable hypotension during neonatal septic shock. Pediatric Critical Care Medicine 2004; 5: Rodriguez-Nunez A, Fernandez-Sanmartin M, Martinon-Torres F, et al. Terlipressin for catecholamine-resistant septic shock in children. Intensive Care Medicine 2004; 30: Matok I, Vard A, Efrati O, et al. Terlipressin as rescue therapy for intractable hypotension due to septic shock in children. Shock 2005; 23: Rodriguez-Nunez A, Lopez-Herce J, Gil-Anton J, et al, for the RETSPED Working Group of the Spanish Society of Pediatric Intensive Care. Rescue treatment with terlipressin in children with refractory septic shock: a clinical study. Critical Care 2006; 10: R Yildizdas D, Yapicioglu H, Celik U, et al. Terlipressin as a rescue therapy for catecholamine-resistant septic shock in children. Intensive Care Medicine 2008; 34: Landry DW, Levin HR, Gallant EM, et al. Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 1997; 95(5): Patel BM, Chittock DR, Russell JA & Walley KR. Beneficial effects of shortterm vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology 2002; 96(3): Russell JA, Walley KR, Singer J, et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. The New England Journal of Medicine 2008; 358(9): Landry DW, Levin HR, Gallant EM et al. Vasopressin pressor hypersensitivity in vasodilatory septic shock. Critical Care Medicine 1997; 25(8): Russell JA, Walley KR, Singer J,. Et al, the VASST Investigators. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Eng J Med 2008; 358: