OKSİDATİF VE NİTROZATİF STRESİN PSİKİYATRİK BOZUKLUKLARLA İLİŞKİSİ

Transkript

1 İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri 329 TÜRKİYE DE SIK KARŞILAŞILAN PSİKİYATRİK HASTALIKLAR Sempozyum Dizisi No:62 Mart 2008 S: OKSİDATİF VE NİTROZATİF STRESİN PSİKİYATRİK BOZUKLUKLARLA İLİŞKİSİ Prof. Dr. M. Koray Gümüştaş Bio. Dr. Pınar Atukeren Biyolojik sistemlerde serbest radikal reaksiyonları önemli bir yer tutar. Serbest radikaller; son yörüngelerinde bir yada daha fazla eşleşmemiş elektron taşıyan, kimyasal olarak çok aktif, zararlı moleküllerdir. Serbest radikaller; radikal olmayan bir atom veya molekülden bir elektron çıkmasıyla veya radikal olmayan bir atom veya moleküle bir elektron ilavesiyle oluşurlar. Bu bileşikler organizmada normal metabolik yolların işleyişi sırasında oluşabildiği gibi, dış etkenlerin etkisiyle de oluşmaktadır. Çok kısa yaşam süreli, ancak yapılarındaki dengesizlik nedeniyle çok reaktif olan serbest radikaller, tüm hücre bileşenleri ile etkileşebilme özelliği göstermektedir ve yararlı biyomoleküllerin fonksiyonlarını yitirmesine neden olmaktadır. Başlıca serbest radikal kaynaklarını şu şekilde sınıflandırabiliriz: Endojen kaynaklar: * Mitokondrial elektron transport zinciri * Endoplazmik retikulum * Redoks döngüsü * Araşidonik asit metabolizması * Fagositik hücreler (monosit ve makrofajlar vs.) ve endotelyal hücrelerdeki oksidatif reaksiyonlar. * Ksantin Oksidaz, NADPH Oksidaz vs. enzimler. * Otooksidasyon reaksiyonları. Eksojen Kaynaklar: * Diyet faktörleri * Çevresel faktörler (hava kirliliği) * İlaçlar, ksenobiyotikler *Zararlı ışınlar (x-ray, U.V.) Organik moleküllerdeki yapısal öneminin dışında, aerobik canlıların enerji metabolizmasındaki rolü nedeniyle oksijen, hayati bir öneme sahiptir. Aerobik organizmalar solu-numla aldıkları oksijenin % 90 dan fazlasını Mitokondrial Elektron Taşıma Zinciri (ETZ)de enerji üretimi için kullanırlar. Oksijenin % 1-3 ü tam olarak suya dönüşemez ve süperoksit radikali ile hidroksil radikali oluşturur. Oksijenli ortamda, çeşitli fiziksel

2 330 Oksidatif ve Nitrozatif Stresin Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi ve kimyasal etkenlerle oluşan reaktif oksijen türleri (ROS) ve nitrojen türleri (RNOS); hücresel protein, karbonhidrat, nükleotid ve lipidlerin kimyasal modifikasyonu ile doku hasarına sebep olabilmekte ve kanser, ateroskleroz, artrit, yaşlanma, inflamasyon, iskemireperfüzyon hasarı ve birçok dejeneratif olayında patogenezinde rol oynayabilmektedir. Önemli bazı ROS ve RNOS molekülleri aşağıdadır. Önemli ROS ve RNOS ve Özellikleri - H 2 Superoksit anyonu Hidrojen Peroksid Organizmada çeşitli kaynaklardan oluşur. Oluşum yerinden fazla uzağa difüzlenmez ve ROS oluşur. Serbest radikal değildir. Fe, Cu gibi geçiş metalleri ile serbest radikal oluşturup, hücre membranını içe ve dışa geçebilir. OH Hidroksil radikali RO, R, R-S Organik radikaller RCOO Peroksil radikali HOCI Hipoklor asidi Singlet Oksijen Biyolojik moleküllere en kuvvetli atak yapan ve H 2 varlığında, metal iyonu varlığında oluşan radikallerdir. Sırasıyla ROH, RH, RSH gibi yapılı moleküllerden köken alırlar LOO olarak da gösterilen örneğin lipid yıkımında oluşan organik peroksil radikali Zararlı mikroorganizmaları yıkan, nötrofi l oksidatif patlama reaksiyonunda üretilir. OCL halogenizasyon ve oksidasyon reaksiyonları için toksiktir. Yüksek oksijen basıncında UV ışını in vivo toksik etkisi yoktur. NO ONOO - Nitrik Oksid Peroksinitrit NO sentaz ile endojen iyonlarına bağlanır. ve diğer içeren radikallere farklı RNOS lar üretir. Serbest radikal olmayan RNOS, fakat güçlü okside ajan olarak, radikal olan N (nitrojendioksid) oluşturabilir. Lipid Peroksidasyonu: Karbon merkezli radikaller hızlı bir şekilde oksijen ile reaksiyona girerek peroksil radikalini oluştururlar. Bu peroksil radikali lipid peroksidasyonunu başlatan radikal olup, çok uzun ömürlüdür. Biyomembranlar ve hücre içi organeller (mitokondri, endoplazmik retikulum,vs.) membran fosfolipidlerindeki doymamış yağ asitlerinin varlığı nedeniyle oksidatif ataklara duyarlıdırlar. ROS leri ile hücre hasarı meydana gelirken lipid-serbest radikaller ve lipid peroksitler de oluşmaktadır. Bu tip reaksiyonlar Serbest Radikal Otooksidasyonu olarak isimlendirilir ve zincirleme reaksiyonun başlatılması için bir tetikleyici (başlatıcı)

3 Prof. Dr. M.Koray Gümüştaş, Bio. Dr. Pınar Atukeren 331 faktör gereklidir. Sözü edilen bu faktörün OH. radikali olduğu kabul edilmektedir. Serbest radikallerin oluşturduğu hasarlar arasında en önemlilerinden olan lipit peroksidasyonu, membran yapısında yer alan çok doymamış yağ asitlerinin (PUFA) oksijen radikallerine maruz kalması sonucunda ve dört aşamada oluşur: Aşağıdaki reaksiyon akışına dikkatli bakıldığında, lipid peroksidasyonunun kendisini tetikleyerek yeniden lipid radikalleri ve peroksitleri oluşturduğu görülmektedir. Lipid peroksitlerinin konsantrasyonları arttıkça, membranların akışkanlıkları azalır ve kalsiyum gibi iyonların hücre içine geçişi kolaylaşır ve nihayet hücre fonksiyonlarında bozukluklar ortaya çıkar.bu radikal hasar oluşturma mekanizması sinir hücrelerinin lipid zengin membranlarından dolayı, bir çok psikolojik hastalıkta önemli olduğu için detaylandırılmıştır. BAŞLAMA R ÇOK DOYMAMIŞ YAĞ ASİDİ RH İLERLEME LİPİT RADİKALİ DİEN KONJUGATI O-O LİPİT PEROKSİT RADİKALİ O-O-H LİPİT HİDROPEROKSİT L PARÇALANMA ÜRÜNLERİ (ALDEHİTLER ve DİĞER KARBONİL BİLEŞİKLER, ETEN, PENTAN v.s.) Çok Doymamış yağ asitlerinin peroksidasyonu (5) Lipid peroksidasyonu sırasında oluşan bileşiklerden aldehitler en toksik olanlarıdır ve diğer hücre bölümlerine de yayılarak hasara neden olurlar. Nonenzimatik oksidatif lipit peroksit dekompozisyonu sonucu malondialdehit ( MDA ) ve 4-hidroksinonenal (4-HNE) oluşur. MDA in asıl kaynağı ikiden fazla çift bağ içeren yağ asitlerinin otooksidasyonunda ve eikozanoid sentezinde serbestleşen endoperoksitlerdir (6).MDA, protein amino gruplarına, fosfolipitlere ve nükleik asitlere bağlanarak toksik etkisini gösterir. Membran

4 332 Oksidatif ve Nitrozatif Stresin Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi bileşenlerinde çapraz bağlanma ve polimerizasyona neden olur. Membranlardan kolaylıkla difüze olarak, DNA yapısında yer alan nitrojen bazlarla reaksiyona girer ve mutajen, karsinojen, genotoksik etkiler gösterir. Lipid peroksidasyonunun ölçümü doku hasarının iyi bir göstergesi kabul edildiğinden; peroksidasyon sırasında oluşan konjüge dienlerin ölçümü, in vivo lipit peroksit düzeyini yansıtabilecek önemli bir yöntemdir. MDA miktarının tiyobarbitürik asit testi ile ölçümü bu amaçla kullanılmaktadır. Normal fizyolojik koşullarda, hücreler oluşan serbest radikal ürünleri ve peroksitler gibi moleküllerin neden olabileceği oksidatif hasara karşı antioksidan savunma sistemleri tarafından korunur. Bu sistemler şu şekilde sınıflandırılabilir: Enzimatik Antioksidanlar: Süperoksit Dismutaz (SOD), Katalaz(Cat), Selenyum bağımlı Glutatyon Peroksidaz (GPx) Glutatyon-S-Transferaz (GST), Glutatyon Redüktaz (GR) Enzimatik Olmayan Antioksidanlar: Vitamin C, VitE, VitA, Flavonoidler, Melatonin, Ürik Asit, Albümin, Haptoglobulin, Sistein, Seruloplazmin, Transferrin ve Laktoferrin, Ferritin, Selenyum, Oksipurinol, Ubikinon, Bilirubin, Glutatyon, Mannitol, Lipoik asit, Hemopeksin vs. 2 e NO SDO Fe 2+ H 2 Catalase Glutathione Peroxidase Thioredoxin H 2 O + ONOO - OH Oxidation + Fe 3+ Genel olarak enzimatik antioksidanlar hücre içinde, enzimatik olmayan antioksidanlar ise hücre dışında daha fazla etkilidir. (İstisna olarak; GSH hücre içi güçlü antioksidandır). Reaktif oksijen türleri yanında, aşağıda NO nun oluşumu ve yararlı biyofonksiyonları yanında, NO nun reaktif nitrojen türevleride psikolojik hastalıkların patolojilerinin oluşumunda etkilidir.

5 Prof. Dr. M.Koray Gümüştaş, Bio. Dr. Pınar Atukeren 333 NADPH+H L-Arginin Nitrik Oksit Sentezi NOS FMN FAD BH 4 Ca + /CaM NADP NO L-Sitrülin Trombosit agregasyon ve adezyonu önler Vazodilatasyon Nörotransmisyon ve nöromodülasyon Mikrobisitik, sitostatik, sitotoksik Reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin psikolojik hastalıklarla ilişkileri; Oksidatif stresle indüklenen nöronal prosesler; şizofreni gibi nöropsikiatrik hastalıkların patofizyolojisinde rol oynar. Genel populasyonun yaklaşık %1 ini etkileyen ve ciddi bir kalıtsal hastalık olan şizofreni; hayatın erken dönemlerinde beyinde ortaya çıkan biyolojik bir bozukluktur ve beynin normal gelişimi bozulur. Şizofrenik beynin kimyasal durumu henüz tam aydınlatılmamıştır ancak şizofrenideki anormal nörolojik gelişmelerin temelinde biyokimyasal olarak oksidatif stresin yattığı düşünülmektedir. Şizofreninin patogenezinde oksidatif stres aracılı nöronal hasarın söz konusu olması gittikçe kabul edilmektedir. Şizofreni hastalarında oksidatif stres genellikle kanda ya da çok az miktarda serebrospinal sıvıda çalışılmıştır. Oksidatif hasar göstergelerinden TBARS (MDA) düzeylerinin arttığı pek çok çalışmada gösterilmiştir (9), aynı zamanda antioksidan enzim düzeyleri ile de ilişkili çok çeşitli çalışma sonuçları vardır. S100 B; astrositler tarafından sentezlenen, kalsiyum bağlayan bir proteindir. Bu proteinin düzeyinin artışı beyin hasarı ile ilişkilidir. S100 B nin yüksek düzeylerinin apoptozla nöronal ölümde ilişkili olduğu düşünülmektdir. (10). In vitroda da S100 B nin oksidatif stresi indüklediği gösterilmiştir. Şizofreni hastalarında S100 B düzeyleri, diğer oksidatif stres parametreleri olan MDA, SOD, GPX, total antioksidan statü düzeyleri ile beraber incelendiğinde; S100 B nin MDA düzeyleri ile pozitif korele olduğu; antipsikotik tedavi ile düzeyinin azaldığı, şizofreni hastalarında eritrosit SOD aktivitesinin arttığı ancak GPX düzeylerinin değişmediği görülmüştür ve marker olarak kullanılabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, E vitamini (11), C vitamini, albumin, total bilirubin, ürik asit ve total antioksidan statü (12) gibi çeşitli antioksidanların plazma değerleri şizofreni hastalarında düşük olarak bulunmuştur. Şizofrenide lipid peroksidasyon biomarkerlarının tayini özellikle önemlidir; bu şizofrenide membran fosfolipidleri teorisinden kaynaklanır (13) ki bu esansiyel çok doymamış yağ asitlerinin (PUFA) metabolizmasını ve bir bireyin psikopatolojik bir durumu olduğunda ise membran PUFA nin azaldığını açıklar (14). Ayrıca şizofreni hastalarında protein oksidasyonunun da oldukça arttığı gösterilmiştir (15). Aşağıda yüksek kalori ve düşük kalorili diyet durumlarında membran PUFA içeriğinin radikaller ile etkileşimi so-

6 334 Oksidatif ve Nitrozatif Stresin Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi nucu oksidatif hücre hasarına gidiş ve mekanizmada rol oynayan biyomoleküller şematize edilmiştir. Gerek nöropatolojilerin gerekse psikopatolojilerin oluşmasında radikaller yanında bu aracı biyomoleküllerde önemlidir. Yüksek Kalori Alımı Enzimatik Antioksidanlar (SOD, GSHPX, CAT) Yaşam Tarzı Nöroleptikler Nöroleptikler Aerobik Oksidasyon ROS Hücresel Antioksidan Savunma Serbest Demir, Sigara ve Alkol Oksidatif Hücre Hasarı (Peroksidasyon) Vitaminler ve mikro besinler (Non-enzimatik Antioksidanlar) Membran Fosfolipid EPUFAS Proteinler DNA Diyetle Düşük EPUFA Alımı Düşük Membran Fosfolipiti-EPUFA lar Değişmiş Fosfolipidler Artmış MDA(TBARS) A B C Değişim Nörotransmiter ve Büyüme Faktörü Reseptör İşlevleri (Fosfolipid Kökenli İkincil Haberciler: DAG, IPPsAA, PGs) Psikopatoloji Nöral Gelişim (Nöral Büyüme ve Olgunlaşma) Nörodejenarasyon (Nöronal sağkalım ve Ölüm?) Nöropatoloji (Beyin Görüntüleme ve Postmortem) Pozitif semptomlar Negatif Semptomlar Hareket Bozuklukları Düşünsel Yetersizlikler Artmış Ventriküller Azalmış Korteks boyutu Azalmış hipokampus boyutu

7 Prof. Dr. M.Koray Gümüştaş, Bio. Dr. Pınar Atukeren 335 Nöronal çok doymamış yağ asitleri (PUFA) içeriği nöronal fonksiyonu iki mekanizma ile modifiye edebilir. İlki; reseptörle ve iyon kanalları fosfolipid matrikstedir ve mikroçevredeki en ufak değişiklik bağlanma karakterinde bozukluğa yol açar. İkinci olarak da; esansiyel yağ asitleri prostaglandinlerin, lökotrienlerin ve eikosanoidlerin prekürsörleridir ve fosofolipaz A2 ve siklooksigenaz aracılığı ile sayısız sinyal prosesine katılırlar ve eikosanoidler; şizofreninin temel biyokimyasında membran fosfolipid metabolizma bozukluğunda uzun dönem sinaptik plastisitede önemli rol oynar.artmış fosfolipaz A2 aktivitesi ile beraber aşırı PUFA kaybı gösterilmiştir; bu fiziksel olarak hücre membran kompozisyonunu değiştirir. Pek çok çalışmada da dışarıdan PUFA alınmasının olumlu etkileri gösterilmiştir. Beyinde PUFA oksidasyona aşırı duyarlıdır. Bu özellikle beyin daha aktif aerobik metabolizmaya sahip olduğundan ve daha az antioksidan içerdiğinden önem kazanır. Lipid içeriği oldukça zengindir ve nöronal DNA hasar gördüğünde; DNA replikasyonu olmadığı için tamir olamaz. Şizofreni hastalarında SOD, katalaz ve glutatyon peroksidaz enzim düzeyleri düşüktür. Şizofreni hastaları ve onların sağlıklı kardeşleri incelendiğinde; hastalarda SOD, katalaz, glutatyon peroksidaz düzeyleri yine düşük bulunmuşken, kardeşlerde antioksi-dan enzim düzeyleri değişken çıkmıştır. SOD ve katalaz aktiviteleri düşükken, GPx aktivitesi yüksek çıkmıştır. GPx in yüksek çıkması; sağlıklı kardeşlerde koruyucu bir me-kanizmanın olabileceğine dikkat çekmektedir. Şizofrenik hastalar bipolar bozukluğu olan hastalarla kıyaslandığında ise; her iki grupta da aynı şekilde antioksidan savunma enzimleri olan SOD, katalaz ve GPx in şizofrenlerde daha düşük olduğu ve TBARS ın daha yüksek olduğu görülmüştür. Şizofrenik hastaların hipokampüslerinde artmış DNA hasar göstergesi olan 8-oksoguanosin düzeyinde artış olduğu gösterilmiştir. Yeşil çayda bulunan kateşinler ve kırmızı şarapta bulunan resveratrol gibi fenolik antioksidanların kan beyin bariyerini geçebildikleri ve şizofreni hücre kültürü modelinde oksidatif DNA hasarına karşı koruyucu etkileri gösterilmiştir. Aynı çalışma da omega-3 yağ asitlerinin de verilmesi hasarı azaltmada etken olmuştur. Glutatyon (GSH); başlıca antioksidanlardan biridir ve hücreleri; dopamin metabolizmasında oluşan ROS hasarına karşı korur. Şizofreni hastalarında prefrontal kortekste ve serebrospinal sıvıda GSH azalması gösterilmiştir. GSH daki azalma membran peroksidasyonuna ve dopaminerjik terminallerin etrafında mikrolezyonlara dolayısı ile de iletide bozukluğa yol açar. Bu etki; dopamin semikinon/kinonun GSH ile direkt konjugasyonundan kaynaklanıyor gibi gözükmektedir. Ve bu azalma; SOD veya D1/D2 reseptör antagonistleriyle bloke edildiğinde; dopamin reseptörlerini aktive ederek süperoksid oluşumunda yer alır. Ayrıca, bu hastalarda gösterilen nitrik oksit sentazlar tarafından artmış nitrik oksit (NO) sentezi de şizofreninin patofizyolojisinde NO nun muhtemel rolünü düşündürmektedir. Bu bulgular da bu hastalıkta antioksidanlarla beraber NO sentaz inhibitörlerinin de yeni tedavi stratejileri arasında düşünülebileceğini göstermiştir. Oksidatif stres aynı zamanda klasik antipsikotikler tarafından meydana gelen yan etkilerin de gelişmesinden sorumludur. Klasik antipsikotikler oksidatif stresi arttırırlar ve

8 336 Oksidatif ve Nitrozatif Stresin Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi beyinde oksidatif hücre hasarına yol açarlar. Haloperidol; prooksidan özelliğine bağlı olarak, beyinde serbest bir radikale dönüştürülür ki bu da çeşitli nöronal yapıların; özellikle membranların bozulmasına yol açar. Haloperidol toksisitesinin, hücre kültürü çalışmalarında, E vitamini ile giderilebileceği gösterilmiştir. Şizofreninin tedavisinde nöronal membran hasarını önlemede antioksidan suplemantasyonu önemli bir strateji olmalıdır. C vitaminin de antipsikotiklerle beraber verilmesinin faydası gösterilmiştir ve tedaviye esansiyel yağ asitlerinin de ilavesi şizofreninin iyileşmesinde etkili olmuştur ki bu düşünce şizofreni hastalarının eritrositlerinde çok doymamış yağ asidi düzeylerinin düşük olmasından dolayı ortaya çıkmıştır ve ω-3 yağ asitlerinin de diyete eklenmesi bu hastalığın iyileşmesine oldukça katkıda bulunmuştur Antipsikotiklerin ekstrapiramidal yan etkilerinde önemli rol oynayan bazal ganglia oksidatif hasara özellikle yatkındır, çünkü yüksek oranda Fe içerir. Antipsikotik tedavinin, hayvanlarda beyinde, antioksidan düzeylerini değiştirdiği gösterilmiştir. Kronik aracılı hastalarda (tipik antipsikotikler; haloperidol, proliksin ve klorpromazon); SOD düzeyleri yüksek, katalaz düşük ve GPx değişmemiş bulunmuştur. Ancak, hiç tedavi görmeyen hastalar incelendiğinde ise; SOD düzeyleri düşük fakat katalaz ve GPx değişmemiş bulunmuştur. Dolayısı ile antipsikotiklerle tedavi antioksidan enzimlerin dengesinde değişikliğe yol açmaktadır denilebilir. Tipik ve atipik antipsikotiklerle tedavi gören şizofreninin farklı alt tipleri de gözönüne alınarak hastalar incelendiğinde; kronik şizofrenide SOD ve GPx azalırken TBARS artmış; paranoid ve rezidüel tiplerde ise SOD ve GPX deki azalma daha olmuştur.ayrıca kadın hastaların erkek hastalara oranla daha yüksek TBARS seviyelerine sahip oldukları görülmüştür. Uzun süreli kullanımda ise; tipik ve atipik antipsikotiklerin; nörotransmitter reseptör afiniteleri farklı olmasına rağmen; lipid peroksidasyonu ve antioksidan enzimlere benzer etkileri olduğu gösterilmiştir. Çalışmalar aynı zamanda bipolar bozuklukta oksidatif ve antioksidatif moleküllerin patofizyolojik rollerinin olabileceğine dikkat çekmektedir. Bipolar bozukluk sadece bir beyin hastalığı değil aynı zamanda bir sendromdur. Diğer nöropsikiatrik hastalalıklarda oksidatif metabolizma daha detaylı incelenmişken bipolar bozukluk alanında inceleme yapılması son yıllarda daha çok gerçekleşmiştir. Oksidan nitrik oksit (NO) ve SOD un bipolar bozuklukta rol oynadığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Bu çalışmada; SOD aktivitesi hastalarda düşük çıkmıştır. Yine en son yapılan bir çalışmada da ötimikler, manik ve depresifler karşılaştırılmış; depresifler de SOD aktivitesi yüksek çıkmıştır. Bipolar bozuklukta oksidatif stres; DNA hasarıyla da ilişkilidir. Pekçok NO çalışmasına göre ilaçlar NO düzeylerini azaltır ancak bazı çalışmalarda antipsikotiklerin NO sentezi üze-rinde etkileri olmadığı da gösterilmiştir. Antidepresanların ise terapötik dozlarda etkili olmadığı ancak yüksek dozlarda SOD aktivitesini arttırdığı gösterilmiştir. Lityumun antioksidan özelliği yanında olanzapin ile beraber kullanımının atherojenik lipid profiline olumlu etkileri gösterilmiştir. Bipolar bozuklukta mevcut olan periferal oksidatif dengesizlik; hastalığın aktif fazını belirtir ve astrosit fonksiyonu ile ilişkilendirilir; şizofreni hastalarında olduğu gibi serum S100 B proteininin artışıyla gösterilebilir.

9 Prof. Dr. M.Koray Gümüştaş, Bio. Dr. Pınar Atukeren 337 Major depresyonun; antioksidan savunma sisteminde bozuklukla ilişkisi vardır. Major depresyonlu hastaların serumlarında E vitamini düzeyleri düşüktür. Depresyon ayrıca, serum kolestreolünün azalmış esterifikasyonu ile de ilişkilidir. Majör depresyonda ω-3 PUFA düzeylerinin azalmış olduğu da çalışmalarda gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda majör depresyonlu hastalarda artmış serum SOD aktivitesine ve TBARS düzeylerine rastlanmıştır. Diğer başka çalışmalarda ise düşük SOD, katalaz ve GPx aktivitesi ve eritrositlerde NO düzeyleri gösterilmiştir. Majör depresyonda kan lökosit apoptozunda artış olur. Polimorfonükleer hücrelerle beraber (PMNs), bu hücre-lerden salınan ROS ile beraber oksidan-antioksidan sistem incelendiğinde; depresyon hasta grubunda PMNs den daha fazla ROS salındığı; ve serumda SOD ve katalaz aktivitesinde artış olduğu görülmüştür. Aşırı süperoksid anyon oluşumunun PMNs apoptozu ile korelasyon gösterdiği görülmüştür. Ayrıca, şizofrenlerde olduğu gibi; depresyonlu hastalardan alınan idrar örneklerinde de bilirubinin oksidatif metaboliti olan bioprin düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Yapılan bazı çalışmalar psikolojik stresin ROS üretimini arttırdığını göstermiştir. Kronik ve subkronik duygusal stres plazma SOD enzim aktivitesinde artışa ve antioksidatif etkilerin modifikasyonuna sebep olacak şekilde oksidatif stresi arttırır. Ayrıca hareketsizlik ile indüklenen stresin sıçan beyninde, lipidlere, proteinlere ve DNA ya hasar verdiği gösterilmiştir. Hem molekülünden hem oksigenaz ve biliverdin redüktaz enzimi katalizörlüğünde biyosentezlenen bilirubin de aynı zamanda vücut için zararlı olabilir ve yüksek konsantrasyonlardaki unkonjuge bilirubinin nöronal hasara yol açtığı bilinmektedir. Şizofreni ve ılımlı hiperbilirubinemi arasında ise ilişki vardır. Bilirubinin toksik etkilerinin aksine antioksidan özellikte olduğu da bilinmektedir. Bilirubinin ROS ile reaksiyonu; pekçok bilirubin oksidatif metabolitlerinin üretimine neden olur (BOM; biopirinler). İnsanlarda, duygusal uyarımın sonucunda, idrarda, bilirubinin oksidatif metabolitlerine rastlanmıştır ve bu biopirinlerin psikolojik stres belirteci olarak kullanılabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmalarda çeşitli oksidatif durumlarda üretilen ROS un; bilirubin tarafından yıkıma uğratıldığı gösterilmiştir. Şizofreni hastalarında biopirin düzeyleri ise depresyon hastalarına ve sağlıklı bireylere kıyasla daha fazla görülür. Hastalar psikotik durumdan iyileşme gösterdikçe ise idrarda biopirin düzeyleri azalır. Psikolojik stresin ve psikotik durumun ROS üretiminin metabolik sürecindeki etkileri hala açık değildir. Ancak yapılan bazı çalışmalarda psikolojik stresin beyinde; serebrumda ılımlı serebral iskemi-reperfüzyon hasarı etkisiyle oksidatif strese yol açtığı gösterilmiştir. İşte bu şekilde oluşan ROS; bilirubinle reaksiyona girer ve biopirinlerin oluşumuna yol açar. Psikolojik stresin yani depresyonun, kanser oluşumu üzerine etkisi incelendiğinde ise; lökositlerde oksidatif DNA hasar markerı olan 8-OH dg düzeyleri tayin edilerek özellikle kadınlarda nötrofil aktivasyonu ile oksidatif DNA hasarının pozitif korelasyon gösterdiği görülür. Serbest radikallerin anksiyete bozukluklarının (obsesif kompulsif bozukluk ve panik atak) patogenezinde rol oynadığı bilinmektedir. Bu hastaların GPx ve SOD enzim aktiviteleri artmıştır.

10 338 Oksidatif ve Nitrozatif Stresin Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi Anksiyetede de oksidatif stresin ilişkisi gösterilmiştir. Aydınlık/karanlık seçim davranış testi uygulanan hayvanlarda görülen anksiyetede; periferal granülositlerde ROS varlığı gösterilmiştir ve ROS artışı oluşan anksiyete ile pozitif korelasyon göstermiştir. Anksiyetede oksidatif stresin ilişkisi beyin dokuları incelenerek diğer başka çalışmalarla da belirtilmiştir. Sıçanlarda yapılan, obezitenin neden olduğu anksiyete çalışmasında; obez fenotipte, frontal korteksde protein oksidasyonunun anksiyete ile pozitif korele olarak arttığı gösterilmiştir. Anksiyete bozukluğu olan obsesif kompulsif bozuklukta oksidan/ antioksidan durum incelendiğinde; oksidatif dengesizlik olduğu görülmektedir; ve total antioksidan statünün ileride bu hastalar için teşhiste marker olarak bile kullanılabileceği ileri sürülmektedir. Obsesif kompulsif bozukluğu olan kişilerin plazmalarında E ve C vitaminlerinin düşük; TBARS düzeylerinin ise yüksek olduğu belirtilmiştir. Çocukları, adolesanları ve dikkatsiz, tepkisel ve hareketli yetişkinleri tarif eden bir teşhis olan dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) incelendiğinde; çocuklarda esansiyel yağ asitlerinin eksikliği görülmüştür. Omega-3 yağ asitlerinin düzeyi sağlıklı bireylere göre düşüktür. Keten tohumu ve C vitamini verilmesinin bu çocuklarda iyileşme gösterdiği bildirilmiştir. Omega-3 yağ asitlerinin antioksidanlarla verilmesinin olumlu etkileri daha da fazla olmaktadır. ADHD li çocuklarda plazma çinko bakır düzeyleri incelendiğinde ise; plazma çinko düzeylerinin normallere göre düşük olduğu, bakır düzeylerinin ise farklı olmadığı görülmüştür. Yüksek çinko düzeyleri olan çocuklarda daha iyi stimulan yanıtı olduğunu ve çinko düzeylerinin stimulanlara yanıtı tahmin ettirici olduğu gösterilmiştir. Stimulanlara yanıt vermeyen çocuklara ise çinko takviyesi uygun olacaktır. Bakırın düşük miktarları ise oksidatif stres açısından önemlidir. Bakır; süperoksid radikalini ortadan kaldıran SOD enzimi yapısına girer; dolayısı ile hücre zar yapılarının ve işlevlerinin etkileneceği şüphesizdir. Genç erişkin tipi dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu durumlarında anlamlı MDA artışı da gözlenmiştir. Post travmatik stres bozukluklarında, akut oluşan radikaller organizma tarafından muhtemelen yeterince detoksifiye edilebildiğinden MDA, SOD ve GPx değişimleri anlamlı bulunamamıştır. Sosyal fobi olgularında MDA düzeylerinin artışın, antioksidan enzimlerin aktivitesini arttırdığı, citalopram tedavisi uygulamalarında MDA düzeylerinin normal seviyeler düştüğü gözlenmiştir. Kaynaklar Halliwell B., Gutterige JM. Free Radicals in Biologo and Medicine. Third edition. Oxford University Pres, New York 1999; 27-34, Davies K.J.A.: Oxidative stres: the paradox of aerobic life. Biochem. Soc. Symp. 1995; 61: Halliwell B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence? Lancet. 1994; 344(8924): Gutterige JMC. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. Clin Chem 1995; 41(12): Uysal M. Serbest radikaller; lipit peroksitleri ve organizmada prooksidan-antioksidan dengeyi

11 Prof. Dr. M.Koray Gümüştaş, Bio. Dr. Pınar Atukeren etkileyen koşullar. Klinik Gelişim 1998; 11: Seven A, Candan G.Serbest radikaller ve lipid peroksidasyonu. Klinik Gelişim 1995; 8: Halliwell B., Chirico S. Lipid peroxidation: its mechanism measurement and significance. Am J Clin Nutr 1993; 57: Buege JA, Aust SD. Microsomal lipid peroxidation. Methods Enzymol 1978; 12: Arvindakshan M, Sitasawad S, Debsikdar V, Ghate M, Evans D, Horrobin DF,et al. Essential polyunsaturated fatty acid and lipid peroxide levels in nevermedicated and medicated schizophrenia patients. Biol Psychiatry 2003;53:56 64.type with intracellular and extracellular Gama CS, Salvador M, Andreazza AC, Kapczinski F, Silva Belmonte-de-AbreuP. Elevated serum superoxide dismutase and thiobarbituric acid reactive substances in schizophrenia: a study of patients treated with haloperidol orclozapine. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006;30: McCreadie RG, MacDonald E, Wiles D, Campbell G, Paterson JR. The Nithsdale Schizophrenia Surveys. XIV: plasma lipid peroxide and serum vitamin E levels in patients with and without tardive dyskinesia, and innormal subjects. Br J Psychiatry 1995;167: Ustundag B, Atmaca M, Kirtas O, Selek S, Metin K, Tezcan E. Total antioxidant response in patients with schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci2006;60: D.F. Horrobin, The membrane phospholipid hypothesis as a biochemical basis for the neurodevelopmental concept of schizophrenia, Schizophr. Res. 30 (1998) A.B. Doris, K. Wahle, A. MacDonald, S. Morris, I. Coffey, Red cell membrane fatty acids, cytosolic phospholipase-a2 and schizophrenia, Schizophr Res 31 (1998) Young J, Kinney SCMc, Ross BM, Rahle KWJ. Biomarkers of oxidative stress in schizophrenic and control subjects. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 76 ; 2007; Fenton, W.S., Hibbeln, J., Knable, M., Essential fatty acids,lipid membrane abnormalities, and the diagnosis and treatment of schizophrenia. Biol. Psychiatry 47, Ranjekar PK, Hinge A, Hegde MV, Ghate M, Kale A, Sitasawad S, et al.decreased antioxidant enzymes and membrane essential polyunsaturated fatty acids in schizophrenic and bipolar mood disorder patients. Psychiatry Res 2003;121: Othmen LB, Merchri A, Fendri C, Bost M, Chazot G, Gaha L, Kerkeni A. Altered antioxidant defense system in clinically stable patients with schizophrenia and their unaffected siblings Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2007, in press Ranjekar KP, Hinge A, Hegde MV, Ghate M, Kale A, Sitasawad S, Wagh UV, Debsikdar VB, Mahadik SP. Decreased antioxidant enzymes and membrane essential polyunsaturated fatty acids in schizophrenic and bipolar mood disorder patients. Psychiatry Research 121 (2003) Young J, Wahle KWJ, Boyle SP. Cytoprotective effects of phenolic antioxidants and essential fatty acids in human blood monocyte and neuroblastoma cell lines: Surrogates for neurological damage in vivo. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2007, in press. Grima G, Benz B, Parpura V, Cuenod M, Do KQ. Dopamine-induced oxidative stress in neurons with glutathione deficit: implication for schizophrenia. Schizophrenia Research 62 (2003) Akyol O, Herken H, Uz E, Fadıllıoğlu E, Unal S, Söğüt S, Ozyurt H, Savaş A. The indices of endogenous oxidative and antioxidative processes in plasma from schizophrenic patients The possible role of oxidant/antioxidant imbalances. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 26 (2002) Mahadik SP, Mukherjee S. Free radical pathology and antioxidant defense in schizophrenia: a review. Schizophr Res 1996;19(1):1 17. Subramanyam B, Rollema H, Woolf T, Castagnoli Jr N. Identification of a potentially neurotoxic pyridinium metabolite of haloperidol in rats. Biochem Biophys Res Commun 1990;166(1):

12 340 Oksidatif ve Nitrozatif Stresin Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi Parikh V, Khan MM, Mahadik SP. Differential effects of antipsychotics on expression of antioxidant enzymes and membrane lipid peroxidation in rat brain. J Psychiatr Res 2003;37(1): Mahadik SP, Pillai A, Joshi S, Foster A. Prevention of oxidative stress-mediated neuropathology and improved clinical outcome by adjunctive use of a combination of antioxidants and omega-3 fatty acids in schizophrenia. Int Rev Psychiatry 2006;18(2): Mukherjee, S., Mahadik, S.P., Scheffer, R., Correnti, E.E.,Kelkar, H., Impaired antioxidant defense at the onset of psychosis. Schizophrenia Research 19 (1), Zhang XY, Tan YL, Cao LY, Wub GY, Xu Q, Shen Y, Zhou DF. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in different forms of schizophrenia treated with typical and atypical antipsychotics. Schizophrenia Research 81 (2006) Selek S., Savas HA., Gergerlioglu HS., Bulbul F., Uz E., Yumru M. The course of nitric oxide and superoxide dismutase during treatment of bipolar depressive episode. Journal of Affective Disorders, 2007, in press. Bashkatova, V., Narkevich, V., Vitskova, G., Vanin, A., Theinfluence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 27, Andreazza A, Cassini C, Rosa A, Leite M, Almeida L, Nardin P, Cunha A, Cereser K, Santin A, Gottfried C, Salvador M, Kapczinski F, Goncalves C. Serum S100B and antioxidant enzymes in bipolar patients. Journal of Psychiatric Research 41 (2007) Maes M, Christophe A, Delanghe J, Althamura C, Neels H, Meltzer H. Lowered v3 polyunsaturated fatty acids in serum phospholipids and cholesteryl esters of depressed patients. Ozcan, M.E., Gulec, M., Ozerol, E., Polat, R., Akyol, O., 2004.Antioxidant enzyme activities and oxidative stress in affective disorders. Int. Clin. Psychopharmacol. 19, Ciesiaelska AS, Slotwinska M, Stachura A, Michalowska H, Slemp HD, Junak AB, Szerszen MK. Accelerated apoptosis of blood leukocytes and oxidative stress in blood of patients with major depression. Neuropsychopharmacology and biological psychiatry, 2007, in press. tioning of oxidative DNA damage in rats. Neuroscience Letters 288, Cernak, I., Savic, V., Kotur, J., Prokic, V., Kuljic, B., Grbovic, D.,2000. Alterations in magnesium and oxidative status during chronic emotional stress. Magnesium Research 13, Yasukawa R, Miyaoka T, Yasuda H, Hayashida M,Inagaki T, Horiguch J. Increased urinary excretion of biopyrrins, oxidative metabolites of bilirubin, in patients with schizophrenia Psychiatry Research 153; , 2007 Irie M, Asami S, I keda M, Depressive state relates to female oxidative DNA damagevia neutrophil activation Biochemical and Biophysical Research Commun. 311 (2003) Ersan S, Bakır S, Ersan E, Doğan O. Examination of free radical metabolism and antioxidant defence system elements in patients with obsessive compulsive disorderprogress in Neuro- Psychopharmacology & Biological Psychiatry 30 (2006) Bulut M, Selek S, Gergerlioglu HS, Savas HA, Yilmaz HR, Yuce M, Ekici G. Malondialdehyde levels in adult attention-deficit hyperactivity disorder. J Psychiatry Neurosci Nov;32(6): Tezcan E, Atmaca M, Kuloglu M, Ustundag B. Free radicals in patients with post-traumatic stress disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci Apr;253(2): Atmaca M, Tezcan E, Kuloglu M, Ustundag B, Tunckol H. Antioxidant enzyme and malondialdehyde values in social phobia before and after citalopram treatment. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci Aug;254(4):231-5.