Dr Umut VAROL İzmir KÇÜ ATATÜRK EAH

Transkript

1 Dr Umut VAROL İzmir KÇÜ ATATÜRK EAH

2

3 PALOMA-3: ER+/HER2- Meme Kanserinde Fulvestrant ± Palbociclib ER+ ve/veya PR+ meme kanserinde standart tedavi SERM ve Aİ CDK-4/6 overekspresyonu ER+ ve/veya PR+ meme kanseri proliferasyonu ile ilişkili bulunmuştur Palbociclib: oral, selektif CDK-4/6 inhibitörü PALOMA-3: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü faz III çalışma: ER+/HER2- metastatik meme kanserinde endokrin tedavi altında progresyon sonrası fulvestrant + palbociclib vs fulvestrant + plasebo etkinliğinin karşılaştırılması 1. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2015;373: Cristofanilli M, et al. SABCS Abstract P

4

5 PALOMA-3: Faz III Çalışma Dizaynı Stratified by visceral metastases (yes/no), sensitivity to previous endocrine therapy, menopausal status Pts with HR+/HER2- MBC; PD after endocrine therapy; 1 chemotherapy regimen for advanced BC (N = 521) Palbociclib 125 mg QD 3 wks on/1 wk off + Fulvestrant 500 mg IM Q4W (n = 347) Placebo 3 wks on/1 wk off + Fulvestrant 500 mg IM Q4W (n = 174) Tx to PD, toxicity, or study withdrawal Primary endpoint: investigator-assessed PFS Secondary endpoints: ORR, CBR (CR, PR, or SD for 24 wks), OS, pt-reported outcomes, safety Cristofanilli M, et al. SABCS Abstract P

6 PALOMA-3: Hasta Özellikleri Bazal hasta özellikleri kollar arasında dengeli dağılmıştır. Characteristic Palbociclib + Fulvestrant (n = 347) Placebo + Fulvestrant (n = 174) Median age, yrs (range) 57 (30-88) 56 (29-80) ER+ and PgR+, % ER+ and PgR-, % Sensitive to prior hormonal Tx, % Metastatic disease at study entry, % Prior AI ± GnRH agonist, % Prior tamoxifen ± GnRH agonist, % Prior neo/adjuvant chemotherapy, % Prior lines of tx for metastatic disease, % Cristofanilli M, et al. SABCS Abstract P Turner NC, et al. N Engl J Med. 2015;373:

7 PALOMA-3: Tüm Popülasyon ve Spesifik Subgruplarda PFS Median takip: 8.9 ay Median PFS, Mos (95% CI) Palbociclib + Fulvestrant (n = 345) Placebo + Fulvestrant (n = 172) HR (95% CI) P Value ITT population 9.5 ( ) 4.6 ( ) 0.45 ( ) <.0001 Pre-/perimenopausal pts 9.5 (7.4-NE) 5.6 ( ) 0.50 ( ).0065 Postmenopausal women 9.9 ( ) 3.9 ( ) 0.45 ( ) <.0001 No earlier systemic therapy for metastatic disease Disease responsive to earlier endocrine therapy 9.5 (7.4-NE) 5.4 ( ) 0.55 ( ) ( ) 4.2 ( ) 0.42 ( ) <.0001 AIs as most recent therapy 9.5 ( ) 3.7 ( ) 0.42 ( ) <.0001 Cristofanilli M, et al. SABCS Abstract P

8 PALOMA-3: Yanıt Oranı ve Klinik Fayda Oranı Outcome, % (95% CI) Palbociclib + Fulvestrant (n = 345) Placebo + Fulvestrant (n = 172) Odds Ratio (95% CI) P Value ITT population ORR CBR 19.0 ( ) 66.6 ( ) 8.6 ( ) 39.7 ( ) 2.47 ( ) 3.05 ( ).0019 <.0001 Pts with measurable disease at BL ORR CBR 24.6 ( ) NR 10.9 ( ) NR 2.69 ( ) 3.10 ( ).0012 <.0001 Cristofanilli M, et al. SABCS Abstract P

9 PALOMA-3: Grade 3/4 Yan Etkiler Nonhematologic AE, n Palbociclib + Fulvestrant (n = 345) Placebo + Fulvestrant (n = 172) Infections 6 1 Fatigue 8 0 Headache 2 0 Vomiting 1 0 Decreased appetite 3 0 Rash 2 0 Back pain 4 0 Arthralgia 1 0 Stomatitis 2 0 Dizziness 1 0 Dyspnea 0 1 Pyrexia 1 0 Hematologic Event, n (%) Palbociclib + Fulvestrant (n = 345) Placebo + Fulvestrant (n = 172) Neutropenia 223 (65) 1 (< 1) Anemia 10 (3) 3 (2) Leukopenia 93 (27) 2 (1) Thrombocytopenia 6 (2) 0 Febril nötropeni oranı palbociclib + fulvestrant vs placebo + fulvestrant benzerdir (0.9% vs 0.6%) Yan etkiye bağlı tedaviyi sonlandırma palbociclib + fulvestrant and placebo + fulvestrant benzerdir (4% vs 2%) Insomnia 1 0 Cristofanilli M, et al. SABCS Abstract P

10 PALOMA-3: Sonuçlar ER+/HER2- meme kanseri hastalarında endokrin tedavi altında progresyon sonrası; Uzun süreli takipte palbociclib + fulvestrant eklenmesi ile etkinlik belirgin olarak artmıştır Tüm subgruplarda etkinlik izlenmiştir Fulvestrant tek başına verilmesine göre bazı hematolojik yan etkiler kombinasyonda daha sık izlenmiş, ama toksisite belirgin artmamıştır. Febril nötropeni her iki tedavi kolunda benzerdir. Cristofanilli M, et al. SABCS Abstract P

11 BELLE-2: HR+/HER2- İleri Evre Meme Kanserinde Fulvestrant ± Buparlisib HR+/HER2- endokrin tedavi dirençli meme kanseri hücrelerinde PI3K yolağı aktifleşmiştir Buparlisib (BKM120), oral pan-class PI3K inhibitörüdür Faz I çalışmada, metastatik ER+ meme kanserinde Buparlisib + fulvestrant etkinlik göstermiştir BELLE-2; fulvestrant ± buparlisib postmenopozal HR+/HER2- endokrin tedavi dirençli ileri evre veya metastatik meme kanserli kadınlarda yapılan randomize faz III çalışma 1. Miller TW, et al. Cancer Discov. 2011;1: Ma CX, et al. Clin Cancer Res. 2015;[Epub ahead of print]. 3. Baselga J, et al. SABCS Abstract S6-01. Slide credit: c

12

13 BELLE-2: Çalışma Dizaynı Stratified by PI3K pathway activation (yes vs no vs unknown), visceral disease status Postmenopausal women with HR+/HER2- inoperable locally advanced or metastatic BC, with progression on/after AI therapy (N = 1147) Buparlisib 100 mg/day + Fulvestrant 500 mg (n = 576) Placebo + Fulvestrant 500 mg (n = 571) Primary endpoints: PFS in overall population, pts with known PI3K activation status (activated or not), and PI3K activated only group Secondary endpoints: OS, ORR, CBR, safety, PK, QoL Exploratory endpoint: PFS by PIK3CA mutation status Baselga J, et al. SABCS Abstract S6-01.

14 BELLE-2: Hasta Özellikleri Characteristic Buparlisib + Fulvestrant (n = 576) Placebo + Fulvestrant (n = 571) Median age, yrs (range) 62 (29-90) 61 (31-90) ECOG PS 0 / 1, % 57.8/ /37.0 HR status ER+/PgR+, % 99.1/ /74.1 PI3K activation status,* % Activated Not activated Unknown Visceral disease, % Previous treatment for MBC, % Hormonal therapy AI Chemotherapy Number of hormonal treatments for MBC, % Baselga J, et al. SABCS Abstract S

15 BELLE-2: PFS Median PFS, Mos (95% CI) Buparlisib + Fulvestrant (n = 576) Placebo + Fulvestrant (n = 571) HR (95% CI) P Value Overall population 6.9 ( ) 5.0 ( ) 0.78 ( ) <.001 PI3K-activated pts* 6.8 ( ) 4.0 ( ) 0.76 ( ).014 *N = 372; n = 188 buparlisib + fulvestrant; n = 184 placebo + fulvestrant. Tüm popülasyonda ve bilinen PI3K aktivasyon durumu olanlarda da buparlisib + fulvestrant kombinasyonunda PFS belirgin olarak uzatmıştır HR: 0.80 (95% CI: ; P =.003) OS analiz sonuçları henüz yayınlanmamış Baselga J, et al. SABCS Abstract S6-01.

16 BELLE-2: Tedaviyi Sonlandırma Buparlisib + fulvestrant tedavisi alanlardan 83.5% vs fulvestrant tek başına alanlardan 83.2% tedaviyi sonlandırmış Progresyona bağlı tedaviyi sonlandırma: in 54.3% vs 73.0% Yan etkiye tedaviyi sonlandırma: 13.2% vs 1.8% Medyan tedavi uygulanma süresi 4.2 ay : buparlisib + fulvestrant vs 5.0 ay : fulvestrant tek başına Raporlanan ciddi yan etkiler (her iki kolda çoğunluğu progresyona bağlı ölüm oranı 2.1%) 23.4% : buparlisib + fulvestrant vs 15.8% : fulvestrant tek başına Baselga J, et al. SABCS Abstract S6-01.

17 BELLE-2: Yan Etkiler AE, % Buparlisib + Fulvestrant (n = 573) Placebo + Fulvestrant (n = 571) All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4 All AEs Increased ALT Increased AST Hyperglycemia Rash Anxiety Fatigue Depression Diarrhea Asthenia Stomatitis Nausea Decreased appetite Baselga J, et al. SABCS Abstract S6-01.

18 BELLE-2: Sonuçlar Postmenopozal AI-dirençli HR+/HER2- ileri evre meme kanserinde buparlisib + fulvestrant vs fulvestrant tek başına göre PFS anlamlı olarak uzatmıştır. Dual tedavi PI3K aktive subgrupta PFS faydası sağlamamıştır Grade 3/4 yan etkiler, buparlisib + fulvestrant vs fulvestrant tek başına göre daha fazla izlenmiştir Sık görülen tedaviyi sonlandırmalar kombinasyon tedavisinin etkinliğini sınırlayabilir. Baselga J, et al. SABCS Abstract S6-01.

19 ER+/HER2- Meme Kanserinde Neoadjuvan Palbociclib + Anastrozole ER+ ve/veya PR+ meme kanserli hastalarda standart tedavi SERM ve Aİ CDK-4/6 overekspresyonu ER+ ve/veya PR+ meme kanseri proliferasyonu ile ilişkili bulunmuştur Palbociclib: oral, selektif CDK-4/6 inhibitörü Metastatik meme kanserinde fulvestrant ve Aİ ile kombinasyonda aktiftir Evre II/III ER+/HER2- meme kanserli hastalarda neoadjuvan palbociclib + anastrozole kombinasyon tedavisinin etkinliği araştırılmıştır 1. Cristofanilli M, et al. SABCS Abstract P Turner NC, et al. N Engl J Med. 2015;373: Finn RS, et al. Lancet Oncol. 2015;16: Ma CX, et al. SABCS Abstract S6-05.

20 Çalışma Dizaynı Pts with ER+/HER2-, stage II or III BC, ECOG PS 0-2 (N = 50) Anastrozole 1 mg QD x 28 days x 6 cycles* Palbociclib 125 mg QD Days 1-21 of 28 Concurrent with anastrozole cycles 1-4 Surgery *Cycle 0 with no palbociclib, cycles 1-4 with palbociclib, cycle 5 with palbociclib added for days prior to surgery only in the last 20 pts enrolled; to assess molecular changes with anastrozole ± palbociclib Primary endpoint: complete cell cycle arrest, defined as Ki67 2.7% on Day 15 after first 2 wks of the combination treatment. Protocol calls for removal from study if Ki67 > 10% at biopsy Secondary endpoints: clinical, radiologic, pathologic response, toxicity, rate of complete cell cycle arrest and rate of change in Ki67 by subtype and PIK3CA mutations; explore effect of palbociclib on molecular resistance mutations using next-generation sequencing on prespecified gene panel Ma CX, et al. SABCS Abstract S6-05.

21 Hasta Özellikleri Characteristic Palbociclib + Anastrozole (N = 50) Median age, yrs (range) 57 (34-79) Premenopausal, % 36 Postmenopausal, % 64 Clinical stage, % II/IIA IIB IIIA IIIB/C Ma CX, et al. SABCS Abstract S6-05.

22 Tam Hücre Döngü Duraklaması Complete Cell Cycle Arrest (CCCA) Primer sonlanım CCCA: kombinasyon tedavisinden 2 hafta sonra; 15. gününde Ki67 2.7% olması Response, % (90% CI) Palbociclib + Anastrozole (n = 45) Overall group (n = 45) 87 (75-94) PIK3CA wild-type genotype (n = 28) 79 (62-90) PIK3CA mutant genotype (n = 15) 100 (82-100) PIK3CA genotype undetermined (n = 2) 100 (NE) Ma CX, et al. SABCS Abstract S6-05.

23 Tedavi Bazlı CCCA Oranı Response, n Palbociclib + Anastrozole (N = 43) Ki67 < 2.7% with anastrozole alone 11 Ki67 < 2.7% with addition of palbociclib 26 Ki67 > 2.7% throughout treatment 6 Ma CX, et al. SABCS Abstract S6-05.

24 Yanıt Oranı Yanıt; en az 3 siklus tedaviyi tamamlayanlarda değerlendirilmiş (n = 41) 5 hasta protokol dışı kalmış; > 10% Ki67, n = 4; goserelin failure, n = 1 Response, n (%) Palbociclib + Anastrozole (N = 46) Overall response 31 (67; 95% CI: 54-79) CR 11 (24) PR 20 (43) Stable disease 6 (13) Ma CX, et al. SABCS Abstract S6-05.

25 Grade 3/4 Yan Etkiler ve Doz Azaltımı AE, % Palbociclib + Anastrozole (N = 50) Neutropenia 26 ALT elevation 4* AST elevation 2* Hypertension 2* Cholecystitis 2* *All grade 3. Herhangi bir ölüm veya febril nötropeni saptanmadı 1-Level Dose Reduction by Related AE, n Palbociclib + Anastrozole (N = 50) Grade 3 increase in ALT or AST 2 Grade 3 neutropenia 3 Grade 4 neutropenia 1 Grade 2 rash 1 Ma CX, et al. SABCS Abstract S6-05.

26 Sonuçlar ER+/HER2- meme kanseri hastalarında palbociclib and anastrozole kombinasyonunun neoadjuvan etkinliği: Kombinasyon tedavisi anastrozole tek başına kıyasla daha fazla hücre döngü duraklaması yapmıştır Fayda PIK3CA genotip veya luminal A or B durumundan bağımsızdır Kombinasyon tedavisi düşük grade 3/4 yan etki yapmış ve iyi tolere edilmiş, ölüm ve febril nötropeni izlenmemiştir Cristofanilli M, et al. SABCS Abstract P

27 Metastatik Meme Kanserinde Abemaciclib + Endokrin veya HER2-Hedefleyici Tedavi Kombinasyonlarının Etkinliği Abemaciclib: oral CDK 4/6 küçük molekül inhibitörü Hücre döngüsü duraklamasını indüklüyor Daha önce tedavi almış HR+ metastatik meme kanserinde tek ajan etkinliği ve fulvestrant veya Aİ ile kombinasyonda klinik etkinlik ve güvenlik yan etki profili göstermiştir Bu çalışmada; metastatik meme kanserinde Abemaciclib + Endokrin veya HER2-Hedefleyici tedavi kombinasyonlarının anti-tümör etkinliği ve yan etki profili değerlendirilmiştir et al. Invest New Drugs. 2014;32: , et al. ASCO Abstract Goetz MP, et al. SABCS Abstract P

28 Çalışma Dizaynı Faz Ib çalışma Pts with HR+, HER2- MBC; premenopausal + ovarian suppression or postmenopausal; ECOG PS 0 or 1; no prior CT for MBC (N = 83) Abemaciclib 200 mg Q12H + Cohort A: Letrozole 2.5 mg QD (n= 20) Cohort B: Anastrozole 1 mg QD (n = 16) Cohort C: Tamoxifen 20 mg QD (n = 15) Cohort D: Exemestane 25 mg QD (n = 15) Cohort E*: Abemaciclib 150/200 mg Q12H + Exemestane 25 mg QD + Everolimus 5 mg QD (n = 17) Pts with HER2+ MBC; pre- or postmenopausal; ECOG PS 0 or 1; 1 prior CT for MBC Primary objective: safety Secondary objective: antitumor activity, PK Goetz MP, et al. SABCS Abstract P ClinicalTrials.gov. NCT Cohort F:* Abemaciclib 150/200 mg Q12H + + Trastuzumab 6-8 mg/kg IV on Day 1 of 21-day cycle (n = 10) (N = 10) *Abemaciclib dose escalation with fixed doses of the combination drug(s). Sequential enrollment. Sequential dose adjustments of 50 mg allowed for toxicity. Abemaciclib given until progression, unacceptable toxicity, or pt elected to stop.

29 Hasta Özellikleri Characteristic Age, median yrs (range) Abe + Let (n = 20) 59.0 (33-73) Abe + Ana (n = 16) 55.5 (26-72) Abe + Tam (n = 16) 59.5 (46-77) Abe + Exe (n = 15) 52.0 (40-73) Abe + Exe/Eve 150 mg (n = 13) 57.0 (41-73) 200 mg (n = 4) 64.5 (50-68) Abe + Tras 150 mg (n = 4) 53.5 (45-64) 200 mg (n = 6) 59.5 (48-76) White race, % ECOG PS, % Prior systemic therapies, median n (range) Measurable disease, % HR/HER status, % HR+/HER- HR+/HER+ HR-/HER (1-4) (1-8) (1-6) (1-6) (1-6) (2-5) (1-15) (4-8) Goetz MP, et al. SABCS Abstract P

30 Tedavi İlişkili Yan Etkiler (Abemaciclib+Endokrin Tedaviler) TEAEs in > 33% of Pts in Any Cohort, % Goetz MP, et al. SABCS Abstract P Abe + Let (n = 20) Abe + Ana (n = 16) Abe + Tam (n = 16) Abe + Exe (n = 15) Grade 1/2 Grade 3 Grade 1/2 Grade 3 Grade 1/2 Grade 3 Grade 1/2 Diarrhea Fatigue Nausea Vomiting Anemia Decreased appetite Abdominal pain Dehydration Rash WBC decreased Neutrophils decreased Lymphocytes decreased Platelet count decreased Creatinine increased Hypercalcemia Grade 3

31 Tedavi İlişkili Yan Etkiler (Abemaciclib+HER2-Hedefleyici Tedaviler) TEAEs in > 33% of Pts in Any Cohort, % Abe + Exe/Eve Goetz MP, et al. SABCS Abstract P Abe + Tras 150 mg (n = 13) 200 mg (n = 4) 150 mg (n = 4) 200 mg (n = 6) Grade 1/2 Grade 3 Grade 1/2 Grade 3 Grade 1/2 Grade 3 Grade 1/2 Diarrhea Fatigue Nausea Vomiting Anemia Decreased appetite Abdominal pain Dehydration Rash WBC decreased Neutrophils decreased Lymphocytes decreased Platelet count decreased Creatinine increased Grade 3

32 PFS ve Tümör Yanıtı Response, % Best overall response CR PR SD PD Unknown ORR (CR + PR) All pts Pts with measurable disease Disease control rate (CR + PR + SD) Clinical benefit rate (CR + PR + SD > 24 wks) 6-mo PFS, % (95% CI) 12-mo PFS, % (95% CI) Abe + Let (n = 20) Abe + Ana (n = 16) Abe + Tam (n = 16) Abe + Exe (n = 15) Abe + Exe/Eve 150 mg (n = 13) mg (n = 4) Not mature Not mature 76.2 ( ) 76.2 ( ) 66.7 ( ) 79.4 ( ) 73.3 ( ) 64.2 ( ) 75.2 ( ) Not mature Not mature Not mature Not mature Not mature Goetz MP, et al. SABCS Abstract P

33 Sonuçlar Bu çalışmada; metastatik meme kanserinde Abemaciclib + Endokrin veya HER2-Hedefleyici tedavi tümör yanıtını artırmıştır Abemaciclib ve diğer ilaçlar(tamoxifen, exemestane, trastuzumab) arasında İlaç etkileşimi saptanmamıştır Ensık görülen grade 3 toksisiteler: ishal, nötropeni ve lökopenidir Abemaciclibin + AI ve Fulvestrant ile randomize çalışmaları devam etmektedir Goetz MP, et al. SABCS Abstract P ClincalTrials.gov. NCT ClincalTrials.gov. NCT

34 GeparSixto: HER2-Pozitif veya Triple-Negatif Erken Evre Meme Kanseri Hastalarında Neoadjuvan Kemoterapi ± Karboplatin Triple-Negatif meme kanserli hastalarda antrasiklin/taksan bazlı neoadjuvan tedavilere karboplatin eklenmesi pcr belirgin artışlar yarattığı gözlenmiştir GeparSixto erken dönem sonuçlarında karboplatin pcr belirgin olarak arttırmıştı (36.9% vs 53.2%) (P =.005) BRCA-mutasyon durumu pcr prediktif bir faktördür GeparSixto çalışmasında medyan 35 aylık takip sonrası DFS verileri açıklanmıştır 1. von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014;15: Sikov WM, et al. J Clin Oncol. 2015;33: von Minckwitz G, et al. SABCS Abstract S2-04.

35 GeparSixto: Çalışma Dizaynı Randomized faz IIb : Almanya da 51 merkez Pts with centrally confirmed TNBC* or HER2+ BC with ct2 - T4a-d or ct1 with N+ disease (N = 588) PMCb Carboplatin AUC 2 Q1W + Paclitaxel 80 mg/m² Q1W + Nonpegylated liposomal doxorubicin 20 mg/m² Q1W + (n = 295) PM Paclitaxel 80 mg/m² Q1W + Nonpegylated liposomal doxorubicin 20 mg/m² Q1W + (n = 293) Surgery Primary endpoint: pcr Secondary endpoints: RFS, DFS, OS *TNBC pts also received bevacizumab 15 mg/kg IV Q3W. HER2+ BC pts also received trastuzumab 8 mg/kg IV (initial dose), then 6 mg/kg IV Q3D (subsequent doses) and lapatinib 750 mg QD. Dose reduced to AUC 1.5 after 330 pts enrolled. von Minckwitz G, et al. SABCS Abstract S2-04.

36 GeparSixto: Hasta Özellikleri Characteristic, % Younger than 40 yrs of age HER2+ BC (n = 137) PMCb (n = 295) TNBC (n = 158) HER2+ BC (n = 136) PM (n = 293) TNBC (n = 157) ct cn Grade ER and PgR negative Ki67 > 20% von Minckwitz G, et al. SABCS Abstract S2-04.

37 GeparSixto: pcr Sonuçları pcr, % PMCb PM Odds Ratio P Value All pts (n = 588) * HER2+ BC (n = 273) TNBC (n = 315) gbrca wild type (n = 241) gbrca mutant (n = 50) *Level for significance = 0.2 Test for interaction, P =.015 von Minckwitz G, et al. SABCS Abstract S2-04. von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014;15: von Minckwitz G, et al. ASCO Abstract 1005.

38 Pts With DFS (%) GeparSixto: Tüm Hastalarda DFS PM PMCb PMCb PM 3-yr DFS, % HR (95% CI) 0.81 ( ) P value.3115 PM PMCb Mos von Minckwitz G, et al. SABCS Abstract S2-04. Reproduced with permission.

39 Pts With DFS (%) Pts With DFS (%) GeparSixto: Meme Kanseri Subtipine Göre DFS HER2+ BC TNBC PM PMCb PM PMCb PM PMCb PMCb PM 3-yr DFS, % HR (95% CI) 1.33 ( ) P value Mos PM PMCb PMCb PM 3-yr DFS, % HR (95% CI) 0.56 ( ) P value Mos von Minckwitz G, et al. SABCS Abstract S2-04. Reproduced with permission.

40 GeparSixto: Sonuçlar Bu faz IIb çalışmada karboplatinin standard antrasiklin/taksan-bazlı neoadjuvan kemoterapiye eklenmesi Triple negatif meme kanserinde karboplatin DFS belirgin olarak uzatmıştır. Fakat bu fayda HER2+ meme kanserinde izlenmemiştir Patolojik tam yanıttaki (pcr) artış 3-year DFS deki uzamayla ilişkili bulunmuştur. Wild-tip gbrca hastalarında Karboplatinin patolojik tam yanıt ve DFS üzerine poziitif etkisi saptanmıştır. Fakat, gbrca durumundan bağımsız olarak patolojik tam yanıt iyi prognozla ilişkilidir. von Minckwitz G, et al. SABCS Abstract S2-04.

41 WSG-ADAPT TN: Triple Negatif Meme Kanserinde Neoadjuvan Nab Paklitaksel + Karboplatin veya Gemsitabine Triple Negatif Meme Kanserinde pcr artmış sağkalımla ilişkilidir Albumin-bound paclitaxel: Erken evre meme kanserinde, özellikle de TNBC paklitaksele kıyasla artmış pcr Metastatik pancreas kanserinde Gemsitabin ile kombine edildiğinde tek ajan gemsitabine göre artmış OS İleri evre NSCLC karboplatin ile kombine edildiğinde Paklitaksel + Karboplatine göre artmış ORR Bu çalışmada Triple Negatif Meme Kanserinde albuminbound paclitaxel + gemsitabin veya karboplatin neoadjuvan etkinliği değerlendirilmiş et al. Lancet : , et al. SABCS Abstract S6-07.

42 WSG-ADAPT TN: Çalışma Dizaynı Biopsy at Baseline and Wk 3 Wk 12 Pts with TNBC, no distant metastasis, LVEF 50% or within normal limits (N = 336) Albumin-Bound Paclitaxel 125 mg/m 2 + Gemcitabine 1000 mg/m 2 * (n = 182) Albumin-Bound Paclitaxel 125 mg/m 2 + Carboplatin AUC2* (n = 154) Surgery or biopsy *Treatment given in 4 cycles in both arms at Wks 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11. Standard chemotherapy (4 x EC) recommended after surgery or 12-wk biopsy (if clinical non-pcr). Primary endpoint: pcr (ypt0/is ypn0) Secondary endpoints: pcr by early response, EFS, OS, safety Gluz O, et al. SABCS Abstract S6-07.

43 WSG-ADAPT TN: Hasta Özellikleri Characteristic Albumin-Bound Paclitaxel + Gemcitabine (n = 182) Albumin-Bound Paclitaxel + Carboplatin (n = 154) Median age, yrs (range) 50 (26-75) 52 (29-76) ct, % 1 2 cn, % Median Ki67, % Central grade 3, % Gluz O, et al. SABCS Abstract S6-07.

44 WSG-ADAPT TN: pcr Sonuçları Albumin-bound paklitaksel + karboplatin vs albumin-bound paklitaksel + gemsitabin göre pcr belirgin olarak arttırdı pcr özellikle erken yanıt alınan hastalarda daha yüksekti (44.4% vs 19.5%; P <.001) pcr, n/n (%) Albumin-Bound Paclitaxel + Gemcitabine Albumin-Bound Paclitaxel + Carboplatin P Value All pts 51/178 (28.7) 67/146 (45.9) <.001 Pts with early response 26/72 (36.1) 38/72 (52.8) NR Pts without early response 10/74 (13.5) 13/44 (29.5) NR

45 Doz azaltımı WSG-ADAPT TN: Yan Etkiler albumin-bound paklitaksel + gemsitabin (20.6%) albumin-bound paklitaksel + karboplatin (11.9%) Albumin-bound paklitaksel + karboplatin ile daha az yan etki izlendi = CTC grade 3 AEs, % CTC grade 3 Neutropenia Febrile neutropenia Infections Increased ALT Polyneuropathy Gluz O, et al. SABCS Abstract S6-07. Albumin-Bound Paclitaxel + Gemcitabine (n = 182) Albumin-Bound Paclitaxel + Carboplatin (n = 154) Serious AEs Treatment-related serious AEs

46 WSG-ADAPT TN: Sonuçlar Triple negatif meme kanserinde 12 hafta albuminbound paklitaksel + karboplatin vs albumin-bound paklitaksel + gemsitabine göre pcr belirgin olarak arttırdı Tedavi kolundan bağımsız olarak 3. hafta biyopside erken yanıt alınanlarda daha yüksek pcr saptantı Albumin-bound paklitaksel + karboplatin kolunda daha az yan etki ve grade 3 hematolojik toksisite izlendi Gluz O, et al. SABCS Abstract S6-07.

47 NSABP FB-7: HER2+ Lokal İleri Meme Kanserinde İkili HER2-Hedefleyici Tedavi HER2+ meme kanserinde kombine HER2 inhibisyonu artmış etkinlik göstermişti Faz II NeoSphere çalışması: pertuzumab + trastuzumab + dosetaksel vs trastuzumab + docetaxel göre artmış pcr Faz III NeoALTTO çalışması : lapatinib + trastuzumab vs trastuzumab tek başına göre artmış Pcr Faz II I-SPY 2 çalışması: HER2+ meme kanserinde neratinib + paklitaksel takiben doksorubisin ve siklofosfomidin etkinliğini göstermişti Bu çalışmada HER2+ lokal ileri meme kanserinde neoadjuvan paklitaksel + neratinib veya trastuzumabı veya her ikisinin birlikte kullanımı sonrası doksorubisin ve siklofosfomidin etkinliği araştırılmış Neratinib: HER1, HER2, and HER4 inhibe eden oral TKI 1. Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2012;13: de Azambuja E, et al. Lancet Oncol. 2014;15: Park JW, et al. AACR Abstract CT Jacobs SA, et al. SABCS Abstract PD5-04.

48 NSABP FB-7: Çalışma Dizaynı Women with HER2+ locally advanced operable breast cancer (N = 126) Paclitaxel* + Trastuzumab AC (n = 42) Paclitaxel* + Neratinib AC (n = 42) Paclitaxel* + Trastuzumab + Neratinib AC (n = 42) Surgery followed by trastuzumab for 1 yr Primary endpoint: pcr in breast and axilla after neoadjuvant therapy Secondary endpoints: safety, molecular/genetic response *Paclitaxel 80 mg/m 2 IV on Days 1, 8, 15 for 4 cycles. Trastuzumab 4 mg/kg loading dose, then 2 mg/kg IV weekly for 4 cycles. Neratinib 240 mg PO daily for 4 cycles. Neratinib 200 mg PO daily for 4 cycles. AC: 60/600 mg/m 2 IV doxorubicin/cyclophosphamide. Pts receiving neratinib given loperamide Jacobs antidiarrheal SA, et prophylaxis al. SABCS q6h for Abstract first 2 wks PD5-04. followed by taper (US/Canadian pts), or for 4 wks (European pts).

49 NSABP FB-7: Hasta Özellikleri Characteristic P + T (n = 42) P + N (n = 42) P + T + N (n = 42) Median age, yrs (range) 50 (33-71) 56 (29-71) 50 (31-77) ECOG PS 0, % Tumor stage, % IIB III Inflammatory Missing Premenopausal, % HR+ HR- Median tumor size, cm (range) HER2, % IHC ISH IHC and ISH (0-18.0) 5.5 (0-10.0) 5.0 (0-9.0) Jacobs SA, et al. SABCS Abstract PD

50 NSABP FB-7: İlaç Yoğunluğu Drug Intensity P + T (n = 42) P + N (n = 42) P + T + N (n = 42) Paclitaxel, % of target dose Neratinib, % of target dose Trastuzumab, % of target dose Pts with 1 dose reduction, % Paclitaxel Neratinib Discontinued prior to completion of 4 cycles, % Jacobs SA, et al. SABCS Abstract PD5-04.

51 NSABP FB-7: Meme ve Lenf Nodlarında pcr İkili HER2 inhibisyonu tekli inhibisyona göre ORR daha yüksek Yanıt oranları hormon reseptörü negatif kolda diğer kollara göre daha yüksek pcr Breast and Nodes, % P + T (n = 42) P + N (n = 42) P + T + N (n = 42) All pts Pts with HR+ disease Pts with HR- disease Jacobs SA, et al. SABCS Abstract PD5-04.

52 NSABP FB-7: pcr Predikte Eden Faktörler Hormon reseptör negatiflik durumu ve FCGR3A genotipi pcr için prediktif Biomarkerlar: PIK3CA, PTEN, FCGR2A, TILs, PR pcr için prediktif değil Predictors of pcr (Preliminary Analysis; All Arms), % No pcr pcr Observed P Value FCGR3A (N = 58) F/F (n = 27) V/V or F/V (n = 31) ER status (N = 65) ER+ (n = 36) ER- (n = 29) Jacobs SA, et al. SABCS Abstract PD5-04.

53 NSABP FB-7: Yan Etkiler Grade 4 tedavi ile ilişkili yan etki gözlenmedi Neratinib alanlarda İshal toksisitesi yüksek çıkınca 4-hafta loperamide profilaksisi kullanılmış ve grade 3 ishal şikayeti azalmış Treatment-Related AEs During Neoadjuvant Tx, % Grade 1/2 P + T (n = 42) Grade 3 Grade 1/2 P + N (n = 42) Grade 3 Grade 1/2 P + T + N (n = 42) Grade 3 Nausea Diarrhea Rash Transaminase elevation Fatigue Neuropathy Jacobs SA, et al. SABCS Abstract PD5-04.

54 NSABP FB-7: Sonuçlar HER2+ lokal ileri meme kanserinde paklitaksel + neratinib/trastuzumab vs paklitaksel + tekli HER2 hedefleyici tedaviye göre daha yüksek pcr sağladı İkili HER2 inhibisyonu tekli inhibisyona göre ORR daha yüksek Yanıt oranları hormon reseptörü negatif kolda diğer kollara göre daha yüksek Grade 4 tedavi ile ilişkili yan etki gözlenmedi Neratinib alanlarda 4-hafta loperamide profilaksisi kullanılmış ve grade 3 ishal şikayeti azalmış Jacobs SA, et al. SABCS Abstract PD5-04.

55 WSG-ADAPT : HER2+/HR+ Erken Evre Meme Kanserinde Neoadjuvan Trastuzumab Emtansine ± Endokrin Tedavi vs Trastuzumab + Endokrin Tedavi HER2+ Erken Evre Meme Kanserinde HR durumundan bağımsız standart neoadjuvan tedavi olarak kemoterapi + anti-her2 tedavi verilebilir Triple-pozitif (HER2+/HR+) Erken Evre Meme Kanserinde ise standart tedavi sonrası HR durumuna göre farklı yaklaşımlar olabilir. Endokrin + anti-her2 tedavi etkili bir seçenek olabilir Neoadjuvan T-DM1 ± endokrin tedavinin etkin olup olmadığı bilinmemektedir WSG-ADAPT : HER2+/HR+ Erken Evre Meme Kanserinde Trastuzumab Emtansine ± Endokrin Tedavi vs Trastuzumab + Endokrin Tedavi etkinlik ve yan etki açısından karşılaştırılmıştır

56 Antikor İlaç Konjügatları (Antibody-drug conjugate) ADC ler normal dokuya minimum etkiyle kanser hücrelerini hedeflemek için tasarlanmıştır - Sitotoksik bileşenin terapötik aralığını artırma Stabil bağlayıcı ADC benzersiz bir kombinasyondur: - Hedefe yönelik bir mab - Stabil bir bağlayıcı - Güçlü bir sitotoksik ajan Güçlü sitotoksik ajan m Ab Gerber HP, et al. MAbs 2009;1: ADC, Roche antikor Medical ilaç Affairs konjügatı; mab, monoklonal antikor.

57 WSG-ADAPT HER2+/HR+: Çalışma Dizaynı Uluslararası, prospektif, randomize faz II Wk 12 Pts with ER+ and/or PgR+, HER2+, ct1c - ct4a-c, cn, cm0 BC and adequate organ function, LVEF 50%, normal ECG (N = 375) T-DM1 3.6 mg/kg Q3W (n = 119) T-DM1 3.6 mg/kg Q3W + ET* (n = 127) Trastuzumab 8 mg/kg loading dose, then 6 mg/kg Q3W + ET* (n = 129) Surgery Primary endpoint: pcr (no invasive carcinoma in breast/nodes) Secondary endpoints: dynamic testing evaluation, EFS, OS, safety *Tamoxifen 1. Harbeck if premenopausal; N, et al. SABCS aromatase Abstract inhibitor S5-03. (of investigator s choice) if postmenopausal. Standard 2. Hofmann chemotherapy D, et al. Trials. (1-yr trastuzumab) 2013;14:261. recommended after surgery or 12-wk biopsy (if clinical non-pcr).

58 WSG-ADAPT HER2+/HR+: Hasta Özellikleri Characteristic T-DM1 (n = 119) T-DM1 + ET (n = 127) Trastuzumab + ET (n = 129) Median age, yrs (range) 50.0 (21-78) 51.0 (27-76) 51.5 (23-77) ct, % cn, % PgR, % Negative Positive ER, % Negative Positive Central grading 3, % Median Ki67 (range) 40 (10-90) 40 (15-80) 35 (10-85) Harbeck N, et al. SABCS Abstract S5-03.

59 WSG-ADAPT HER2+/HR+: Etkinlik Analizi Outcome, n/n (%) T-DM1 T-DM1 + ET Trastuzumab + ET pcr (ypt0 or ypt0/is, ypn0) All pts* Premenopausal women Postmenopausal women 48/117 (41.0) 22/58 (37.9) 26/59 (44.1) 51/123 (41.5) 24/63 (38.1) 27/60 (45.0) 18/119 (15.1) 8/59 (13.6) 10/60 (16.7) Near pcr (ypt1a) 14/117 (12.0) 14/123 (11.4) 5/119 (4.2) Early response Nonresponders Responders 9/36 (25.0) 24/61 (39.3) 6/25 (24.0) 36/76 (47.4) 5/40 (12.5) 11/62 (17.7) *P <.001 for comparison between each T-DM1 arm vs trastuzumab + ET. Low cellularity (< 500 tumor cells) or Ki67 decline 30%in 3-wk biopsy. Erken yanıt belirgin artmış pcr oranı ile ilişkili bulunmuştur (OR: 2.2; 95% CI: ) Yanıt alınamayanlarda 19.8% vs % yanıt alınanlarda 35.7 Harbeck N, et al. SABCS Abstract S5-03.

60 WSG-ADAPT HER2+/HR+: Yan Etkiler AE, % T-DM1 ± ET Trastuzumab + ET P Value Thrombocytopenia <.01 Constipation Dry mouth Nausea <.01 Fatigue Mucosal inflammation Nasopharyngitis Investigations Total ALT AST Arthralgia Dysgeusia <.01 Headache <.01 Hot flush Harbeck N, et al. SABCS Abstract S5-03.

61 WSG-ADAPT HER2+/HR+: Grade 3 Yan Etkiler ALT/AST artış: T-DM1: 4.1% Trastuzumab : 0% (P =.02) Tedavi ile ilişkili ciddi yan etkiler: Total: n = 18 ALT artışı, korneal kist, hipertensif kriz, hipersensitivite grade 3 yan etki: T-DM1 ± ET arms (n = 2),Trastuzumab + ET (n = 3) Tedaviye bağlı ölüm görülmedi Harbeck N, et al. SABCS Abstract S5-03.

62 WSG-ADAPT HER2+/HR+: Sonuçlar HER2+/HR+ meme kanserli hastalarda 12 hafta T-DM1 vs Trastuzumab + ET göre pcr artmıştır 41% vs 15% (P <.001) T-DM1 a ET eklenmesi pcr arttırmamıştır Güvenlik profili tolerable ve min toksisite izlenmiştir Erken yanıt belirgin artmış pcr ile ilişkili bulunmuştur Harbeck N, et al. SABCS Abstract S5-03.

63 TH3RESA: Final Analiz Öncesinde trastuzumab ve taksan tedavisi alan HER2+ metastatik meme kanserli hastalarda T-DM1 onay almıştı TH3RESA: Randomize faz III çalışma T-DM1 vs hekimin tercih edeceği herhangi bir tedavi (daha önce tedavi almış HER2+ metastatik meme kanserli) Primary analiz: PFS T-DM1 lehine belirgin artmış (medyan: 6.2 vs 3.3 ay; P <.0001) Interim analiz: T-DM1 lehine artmış sağkalım trendi Bu analizde; final OS sonuçları verilmiştir 1. Krop IE, et al. Lancet Oncol. 2014;15: Wildiers H, et al. SABCS Abstract S5-05.

64 TH3RESA: Çalışma Dizaynı Stratified by world region, number of prior tx for MBC, presence of visceral disease Pts with HER2+ advanced breast cancer, 2 prior anti-her2 therapies* (N = 602) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n = 404) Therapy of Physician s Choice (n = 198) PD PD T-DM1 *Previous treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane required for eligibility. Optional crossover. Primary endpoints: PFS by investigator, OS Secondary endpoints: ORR by investigator, safety Wildiers H, et al. SABCS Abstract S5-05.

65 TH3RESA: Hasta Özellikleri Characteristic Age, yrs, % Younger than 65 yrs yrs ECOG PS, % *Excluding hormonal therapies. TPC (n = 198) T-DM1 (n = 404) ER+ and/or PgR+, % Visceral involvement, % Metastatic disease, % Brain metastasis, % Median no. of prior BC therapies,* n (range) 3, % 4-5, % > 5, % Wildiers H, et al. SABCS Abstract S (1-19) (1-14)

66 TH3RESA: TPC Kolunda Tedavi Seçimi TPC kolundaki hastaların 80.4% trastuzumab bazlı kombinasyon rejimi almıştır Treatment Regimen in TPC Arm, % Combination regimen including anti-her2 agent Chemotherapy* + trastuzumab Lapatinib + trastuzumab Hormonal therapy + trastuzumab Chemotherapy + lapatinib TPC (n = 184) Single-agent chemotherapy* 16.8 *Most commonly used chemotherapy agents: vinorelbine, gemcitabine, eribulin, paclitaxel, docetaxel. Wildiers H, et al. SABCS Abstract S5-05.

67 TH3RESA: Final OS Analizi Öncesinde tedavi almış HER2+ metastatik meme kanserli hastalarda T-DM1 vs TPC göre Medyan OS belirgin olarak arttırmıştır HR 0.68 (95% CI: ; P =.0007) Median OS, Mos TPC (n = 198) T-DM1 (n = 404) Stratified HR (95% CI) P Value All pts ( )*.0007 Sensitivity analysis (pts censored at crossover to T-DM1) ( ).0002 *Prespecified crossing boundary = HR < (P <.012). T-DM1 kolunda 67.1% vs TPC kolunda 79.3% tedaviyi kesmek zorunda kalmıştır TPC kolundaki 44.9% hasta T-DM1 koluna crossover Wildiers H, et al. SABCS Abstract S5-05.

68 TH3RESA: Subgrup OS Analizi Median OS, Mos n TPC (n = 198) T-DM1 (n = 404) Unstratified HR (95% CI) Region US Western Europe Other NE ( ) 0.66 ( ) 0.62 ( ) Number of prior regimens* 3 > ( ) 0.65 ( ) Disease involvement Visceral Nonvisceral ( ( ) Hormonal status ER+ and/or PgR+ ER- and PgR ( ) 0.65 ( ) Treatment choice in TPC arm Combination with HER2 therapy Single-agent chemotherapy NA 0.75 ( ) 0.44 ( ) Wildiers *In advanced H, et al. setting, SABCS excluding Abstract hormonal S5-05. therapy.

69 TH3RESA: Yan Etkiler Parameter TPC (n = 184) T-DM1 (n = 403) Mean treatment duration, mos (range) 4.1 ( ) 7.9 ( ) All-grade AEs, % Grade 3 AEs, % Grade 5 AEs, % Treatment discontinuation for AEs, % Dose reduction for AEs, % Wildiers H, et al. SABCS Abstract S5-05.

70 Hematologic Nonhematologic TH3RESA: Grade 3 Yan Etkiler AEs With 2% Grade 3 in Either Arm, % TPC (n = 184) T-DM1 (n = 403) Any Grade Grade 3 Any Grade Grade 3 Diarrhea Dyspnea Asthenia Abdominal pain Increased AST Fatigue Increased ALT Cellulitis Pulmonary embolism Neutropenia Febrile neutropenia Anemia Leukopenia Thrombocytopenia Wildiers H, et al. SABCS Abstract S5-05.

71 TH3RESA: Sonuçlar Öncesinde trastuzumab, lapatinib ve taksan tedavisi alan HER2+ metastatik meme kanserli hastalarda T-DM1 vs TPC göre medyan OS belirgin olarak uzatmıştır HR: 0.68 (95% CI: ; P =.0007) TPC kolundaki 44.9% hasta T-DM1 koluna crossover Tüm hasta subgruplarında sağkalım faydası oluşmuştur T-DM1 genel olarak iyi tolere edilmiştir T-DM1 HER2+ metastatik meme kanserinde etkinliğini net olarak ortaya koymuştur Wildiers H, et al. SABCS Abstract S5-05.

72 BCIRG 006: HER2+ Erken Evre Meme Kanserinde 10- Yıllık Takip Sonuçları Adjuvant AC T Compared vs AC TH and TCH BCIRG 006, faz III çalışma: HER2+ Erken Evre Meme Kanserinde Trastuzumab bazlı adjuvan tedavisinin 10 yıllık takip sonuçları Önceki sonuçlar : standart adjuvan kemoterapiye kıyasla mevcut tedaviye trastuzumab eklenmesinin daha iyi 5-yıllık DFS and OS göstermişti. Trastuzumab eklenmesinin etkinliği antrasiklin içeren ve antrasiklin içermeyen rejimlerle ve ayrıca düşük ve yüksek riskli hastalarda da gösterilmiştir Antrasiklinsiz rejimler daha az kritik yan etki ve daha iyi güvenlik profili göstermişti 1. Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011;365: Slamon D, et al. SABCS Abstract S5-04.

73 BCIRG 006: Çalışma Dizaynı Stratified by number of positive lymph nodes and hormone receptor status AC T Doxorubicin/Cyclophosphamide 60/600 mg/m 2 every 3 wks for 4 cycles followed by Docetaxel 100 mg/m 2 every 3 wks for 4 cycles (n = 1073) Pts with node-positive or high-risk node-negative, HER2-positive early breast cancer (N = 3222) Primary endpoint: DFS Secondary endpoints: OS, safety, pathologic/molecular markers S Med. 2011;365: S5-04. AC TH Doxorubicin/Cyclophosphamide 60/600 mg/m 2 every 3 wks for 4 cycles followed by Docetaxel 100 mg/m 2 every 3 wks for 4 cycles + Trastuzumab for 1 yr (n = 1074) TCH Docetaxel/Carboplatin 75 mg/m 2 /AUC 6 every 3 wks for 6 cycles + Trastuzumab for 1 yr (n = 1075)

74 BCIRG 006: Hasta Özellikleri Pts With Characteristic, % AC T (n = 1073) AC TH (n = 1074) TCH (n = 1075) Younger than 50 yrs of age Karnofsky performance status Mastectomy Radiotherapy Hormone therapy Number of nodes with metastatic disease > 10 Size of tumor, cm 2 > 2 and 5 > 5 ER+ and/or PgR Slamon D, et al. SABCS Abstract S5-04.

75 BCIRG 006: Etkinlik Analizi Medyan takip: 10.3 yıl 876 DFS olay (33% 5-yıldan sonraki analizde saptanmış) 511 ölüm (46% 5-yıldan sonraki analizde saptanmış) 33 hasta (3.1%) başlangıçta non-trastuzumab kolda (kontrol) randomize edilen (AC T) trastuzumablı kola cross-over olmuştur Outcome AC T (n = 1073) AC TH (n = 1074) TCH (n = 1075) DFS, % HR (95% CI) P value vs AC T ( ) < ( ).0011 OS, % HR (95% CI) P value vs AC T ( ) < ( ).0075 DFS in Pts With Lymph Node Metastases, % HR (95% CI) P value vs AC T Slamon D, et al. SABCS Abstract S ( ) < ( ).0018

76 BCIRG 006: Grade 3/4 Hematolojik-dışı Yan Etkiler AC T AC TH TCH Grade 3/4 AEs, % (n = 1050) (n = 1068) (n = 1056) Arthralgia * Myalgia * Fatigue Hand-foot syndrome * Stomatitis * Diarrhea Nausea Vomiting * Irregular menses *Significantly fewer events than in anthracycline-containing arms. Slamon D, et al. SABCS Abstract S5-04.

77 BCIRG 006: Grade 3/4 Hematolojik Yan Etkiler AC T AC TH TCH Grade 3/4 AEs (n = 1050) (n = 1068) (n = 1056) Neutropenia, % * Leukopenia, % * Febrile neutropenia, % Neutropenic infection, % Anemia, % * 5.4 Thrombocytopenia, % * 6.1 Acute leukemias, n *Significantly fewer events vs other arms. Acute leukemia occurred 20 mos after treatment with CHOP for B-cell lymphoma. Slamon D, et al. SABCS Abstract S5-04.

78 BCIRG 006: Kardiyak Yan Etkiler AEs, n AC T (n = 1050) AC TH (n = 1068) TCH (n = 1056) Cardiac-related death Grade 3/4 left ventricular function decline > 10% relative left ventricular ejection fraction decline * *P =.0005 vs AC TH. P <.0001 vs AC TH. Slamon D, et al. SABCS Abstract S5-04.

79 BCIRG Yıllık Takip Sonuçları Bu çalışmada HER2+ erken evre meme kanserinde Trastuzumab bazlı adjuvan tedavisinin Trastuzumabsız kontrol grubuna göre sağkalım avantajı devam etmektedir Trastuzumab içeren kollar arasında DFS ve OS istatistiksel anlamlı fark izlenmedi (10 yılda sadece 10 DFS olay farkı izlendi) AC TH vs TCH karşılaştırıldığında 5 kat daha fazla konjestif kalp yetmezliği, daha yüksek oranda lösemi ve sol ventrikül fonksiyon kaybı saptanmıştır Slamon D, et al. SABCS Abstract S5-04.

80 CREATE-X: HER2-Negatif Meme Kanserinde Adjuvan Kapesitabinin Etkinliği Standart antrasiklin/taksan bazlı neoadjuvan kemoterapi sonrası patolojik rezidüel hastalığı olanlanlarda nüks riski yüksektir Faz III CREATE-X çalışması: Neoadjuvan antrasiklin/taksan bazlı kemoterapi sonrası rezidüel hastalığı olan (pcr alınamayan, nod pozitif) HER2-Negatif Meme Kanserinde Adjuvan Kapesitabinin Etkinliği Toi M, et al. SABCS Abstract S1-07.

81 CREATE-X: Çalışma Dizaynı Randomized, faz III çalışma Stratified by ER status, age, neoadjuvant chemotherapy, use of 5-FU, institution, node status Wk 24 Pts yrs of age with stage I-IIIB HER2- BC and residual disease (non-pcr, N+) after neoadjuvant chemotherapy* and surgery; ECOG PS 0 or 1; no previous oral fluoropyrimidines (N = 910) Primary endpoint: DFS Capecitabine 2500 g/m²/day PO Days 1-14 Q3W for 8 cycles Hormonal therapy if ER/PgR+ (n = 455) Hormonal therapy if ER/PgR+ No further therapy if ER/PgR- (n = 455) Secondary endpoints: OS, time from first day of preoperative chemotherapy to recurrence or death, safety, cost-effectiveness 1. Toi M, et al. SABCS Abstract S Ohtani S, et al. SABCS Abstract P *Anthracycline/taxane, anthracycline containing, or docetaxel/cyclophosphamide. 25 pts were removed from treatment (n = 10) and control (n = 15) arms due to failure to meet eligibility criteria. IDMC recommended extension to 8 cycles following interim safety analysis of first 50 pts receiving 6 cycles. [2]

82 CREATE-X: Hasta Özellikleri Characteristic Capecitabine (n = 440) No Capecitabine (n = 445) Age, median yrs (range) 48 (25-74) 48 (25-74) Menopausal status, % Pre Post Stage, % I, IIA, IB IIIA, IIIB Hormonal receptor status, % ER+ or PgR+ ER- and PR- Lymph nodes with metastatic disease, % Histologic effect grading by NAC, % 0, 1a, 1b 2, 3 Toi M, et al. SABCS Abstract S

83 CREATE-X: Tedavi Özellikleri Characteristic Neoadjuvant chemotherapy, % Anthracycline containing Sequential anthracycline/taxane Concurrent anthracycline/taxane Docetaxel + cyclophosphamide 5-FU containing Adjuvant endocrine therapy, % Premenopausal Postmenopausal Measure, % (n = 439*) Capecitabine (n = 440) Cycle Regimen (n = 159) No Capecitabine (n = 445) Previous RT, % Cycle Regimen (n = 280) Completed all cycles Dose reduction Discontinuation Relative dose intensity, mean ( SD) 87.9 ( 21.6) 79.1 ( 29.0) *Pts who received capecitabine; data for 1 pt not reported. Toi M, et al. SABCS Abstract S1-07.

84 CREATE-X: 5 Yıllık Etkinlik Rezidüel hastalığı olan HER2- meme kanserli hastalarda Kapesitabin belirgin yüksek 5-yr DFS and OS göstermiştir Characteristic, % Capecitabine (n = 440) No Capecitabine (n = 445) HR (95% CI) P Value 5-yr DFS yr OS ( ) 0.60 ( ) <.01 Toi M, et al. SABCS Abstract S1-07.

85 CREATE-X: Subgrup Analize Göre DFS Subgroup HR (95% CI) Total (N = 885) 0.70 ( ) Age < 50 yrs (n = 531) 50 yrs (n = 354) Hormone receptor status Positive (n = 561) Negative (n = 296) Node stage ypn0 (n = 345) ypn1 (n = 339) ypn2 or 3 (n = 199) Path grade by NAC 0-1b (n = 482) 2-3 (n = 385) 0.72 ( ) 0.68 ( ) 0.84 ( ) 0.58 ( ) 0.88 ( ) 0.54 ( ) 0.82 ( ) 0.63 ( ) 0.84 ( ) Subgroup HR (95% CI) Total (N = 885) 0.70 ( ) Taxane-containing NAC Yes (n = 849) No (n = 36) 5-FU containing NAC Yes (n = 529) No (n = 356) Nationality Japanese (n = 599) Korean (n = 286) 0.70 ( ) 0.87 ( ) 0.74 ( ) 0.65 ( ) 0.74 ( ) 0.63 ( ) Toi M, et al. SABCS Abstract S1-07.

86 CREATE-X: Yan Etkiler AE, % Capecitabine (n = 440) No Capecitabine (n = 445) P Value Neutropenia, grade <.001 Diarrhea, grade Capecitabine hand foot syndrome, grade: Tüm grade yan etkiler kapesitabinli kolda belirgin olarak daha yüksek Lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni, ALT/AST yüksekliği, total bilirubin, iştah kaybı, ishal, stomatiti, fatigue Toi M, et al. SABCS Abstract S1-07.

87 CREATE-X: Sonuçlar Standart antrasiklin/taksan neoadjuvan kemoterapi sonrası patolojik rezidüel hastalığı olan HER2- meme kanserli hastalarda Kapesitabin DFS ve OS belirgin olarak arttırmıştır Kapesitabinin risk vs fayda oranı ve maliyet analizi daha ileri araştırmalarla değerlendirilmelidir Toi M, et al. SABCS Abstract S1-07.

88 JAVELIN: Lokal İleri ve Metastatik Meme Kanserinde Avelumab Etkinliği Avelumab (MSB C) Anti PD-L1 IgG1 monoklonal antikor PD-L1 bağlanıp, PD-1 in reseptörü ile etkileşimini engelliyor PD-L1 ekspresyonundan bağımsız NSCLC, over kanser, mide kanseri ve uroteliyel kanser gibi solid tümörlerde etkinlik gösterilmiştir Metastatik meme kanserinde faz Ib çalışma 1, et al. ECC Abstract

89

90 JAVELIN: Faz Ib Çalışma Dizaynı Pts with refractory or progressive locally advanced or MBC (N = 168)* Avelumab 10 mg/kg IV Q2W Dosing until progression Primary endpoint: DLT Secondary endpoints: clinical activity, immune response, safety PD-L1 expression assessed by IHC *Pts eligible if 3 previous cytotoxic regimens, previous treatment with taxane + anthracycline, biopsy/tissue sample taken within 90 days of avelumab initial dose, ECOG PS 1 or 2, 1 quantifiable lesion, life expectancy 3 mos. Pts unselected for PD-L1 expression, HER2/ER/PR subtype. Dirix LY, et al. SABCS Abstract S1-04.

91 JAVELIN: Hasta Özellikleri Characteristic All Pts (N = 168) Pts With TNBC (n = 58) Median age, yrs (range) 55 (31-81) 52.5 (31-80) Female, % ECOG PS, % 0 1 Molecular subtype, % TNBC HER2-/ER+ or HER2-/PgR+ HER2+ Unknown Previous regimens,* % Median time since Dx of MBC, mos (range) 21.6 ( ) 13.2 ( ) *Excluding neoadjuvants. Missing data in 8 pts. Dirix LY, et al. SABCS Abstract S1-04.

92 JAVELIN: Anti-tümör Etkinlik Best Overall Response, % All Pts (N = 168) Pts With TNBC (n = 58) CR PR SD* PD Not evaluable ORR 4.8 (95% CI: ) 8.6 (95% CI: ) DCR *Defined as SD at first assessment after 6 wks. Defined as response plus SD. Dirix LY, et al. SABCS Abstract S1-04.

93 JAVELIN: PD-L1 Ekspresyonuna Göre ORR PD-L1 pozitif tümörlü hastalarda ORR artmıştır İmmün hücrelerde PD-L1 ekspresyonu gösteren PD-L1 negatiflere göre daha yüksek yanıt göstermiştir (33.3% [4/12] vs 2.4% [3/124]) PD-L1 ekspresyonu gösteren triple negatif meme kanseri subgrubunda da ORR artmıştır (4 of 9 PD- L1 positive vs 1/39 PD-L1 negative) Dirix LY, et al. SABCS Abstract S1-04.

94 Patients With TEAEs, % JAVELIN: Tedavi İlişkili Yan Etkiler Dirix LY, et al. SABCS Abstract S1-04. Most Common TEAEs All Grades* (n = 168) TEAEs, Grade 3 (n = 168) Any treatment-related event Fatigue Infusion-related reactions Nausea Diarrhea Arthralgia Decreased appetite Influenza-like illness GGT increase Autoimmune hepatitis Anemia *Occurring in > 5%. Occurring in > 1%.

95 JAVELIN: Otoimmün Yan Etkiler 8 hastada tedavi ilişkili sonlandırma izlenmiştir (4.8%) 2 hastada tedavi ilişkili ölüm izlenmiştir(1.2%) Akut karaciğer yetmezliği Solunum yetmezliği Pts, % TEAEs, % (N = 168) Grade (n) Pts with any event /2 (13); 3/4 (4) Hypothyroidism 4.8 1/2 (8) Autoimmune hepatitis (3) Pneumonitis 1.8 1/2 (2); 3 (1) Thrombocytopenia (1); 4 (1) Dirix LY, et al. SABCS Abstract S1-04.

96 JAVELIN: Sonuçlar Lokal ileri ve metastatik meme kanserli hastalarda Avelumab ile kabul edilebilir bir toksisite izlenmiştir Tüm popülasyonda ORR : 4.8% (95% CI: ) TNBC hastalarada daha artmış ORR: 8.6% (95% CI: ) PD-L1 pozitif tümörlerde artmış ORR (33.3% [4/12] vs 2.4% in PD-L1- tumors [3/124]) PD-L1 ekspresyonu ayrıca TNBC subgruptaki ORR ile ilişkili bulunmuştur (PD-L1 pozitif 44.4% [4/9] vs PD-L1 negatif 2.6% [1/39]) Dirix LY, et al. SABCS Abstract S1-04.

97 KEYSTONE-028: ER+/HER2- Meme Kanserinde PD-L1+ Olanlarda Pembrolizumab Etkinliği Pembrolizumab: anti PD-1 moleküler antikor Metastatic melanoma and NSCLC antitümör etkinliği var PD-L1+ TNBC tek ajan etkinliği mevcut ER+/HER2- tümörlerin 4% to 20% aynı zamanda PD-L1+ KEYNOTE-028: Faz Ib : ER+/HER2- Meme Kanserinde PD-L1+ Olanlarda Pembrolizumab Etkinliği, et al. SABCS Abstract S5-07.

98 KEYSTONE-028 : Çalışma Dizaynı Faz Ib çalışma Pts with locally advanced or metastatic PD-L1+, ER+/HER2- breast cancer; failed or ineligible for standard therapy; ECOG PS 0-1; 1 measurable lesion; (N = 25) Pembrolizumab 10 mg/kg IV Q2W CR, PR, or SD PD or unacceptable toxicity Tx to 24 mos or PD or toxicity Discontinue Primary endpoint: ORR Secondary endpoints: PFS, OS, DoR Rugo HS, et al. SABCS Abstract S5-07.

99 KEYSTONE-028 : Hasta Özellikleri Characteristic Pembrolizumab (N = 25) Median age, yrs (range) 53 (36-79) ECOG PS, % 0/1 Unknown Elevated lactate dehydrogenase, % 40 Earlier (neo)adjuvant chemotherapy, % 68 Number of lines of earlier therapy for metastatic disease, % Type of earlier therapy, % Chemotherapy Hormonal therapy Other investigational therapy 52/ Rugo HS, et al. SABCS Abstract S5-07.

100 KEYSTONE-028 : Anti-tümör Etkinlik Characteristic, % (95% CI) Pembrolizumab (N = 25) ORR 12 ( ) CR 0 (0-13.7) PR* 12 ( ) SD 16 ( ) Clinical benefit rate (CR + PR + SD for 24 wks) 20 ( ) PD 60 ( ) No assessment 12 ( ) *All had received 3 lines of prior therapy in metastatic setting. Includes pts who discontinued therapy before first post-bl scan. Rugo HS, et al. SABCS Abstract S5-07.

101 KEYSTONE-028 : Tedavi İlişkili Yan Etkiler Medyan takip: 7.3 ay Tedavi ile ilişkili ölüm izlenmedi Grade 3/4 AE, % Pembrolizumab (N = 25) Grade 3 autoimmune hepatitis 4 Grade 3 nausea 4. AEs 5%, % Pembrolizumab (N = 25) Any 60 Nausea 20 Fatigue 12 Arthralgia 8 Decreased appetite 8 Mucosal inflammation 8 Pruritus 8 Rash 8 Blurred vision 8 Grade 3 muscular weakness 4 Grade 3 γ- glutamyltransferase Grade 4 septic shock 4 Immune-Related AE, % 4 Pembrolizumab (N = 25) Grade 3 autoimmune hepatitis* 4 Grade 2 hyperthyroidism 4 Grade 2 hypothyroidism 12 Grade 1 pneumonitis 4 *Resulted in tx interruption. Managed with oral steroids. No tx indicated.

102 KEYSTONE-028 : Sonuçlar Daha önce çoklu sıra tedavi almış PD-L1+, ER+/HER2- meme kanserli hastalarda Pembrolizumab yönetilebilir toksisite Pembrolizumab 12% ORR and 20% CBR Cevaplar uzun süreli izlendi ER+/HER2- meme kanserli hastalarda immün tedavilerle ilgili çalışmalar artarak devam etmektedir Rugo HS, et al. SABCS Abstract S5-07.

103

104

105 Çalışmanın amacı erkek meme kanseri moleküler alt tiplerinin ırka göre dağılımını araştırmaktır yılları arasında SEER 18 veri tabanında yer alan 1327 erkek meme kanserli hastalar %96.8 ER +, %3.2 ER - %86.1 HR + Her2 %10 HR + Her2 + %0.7 HR - Her2 + %2.3 HR - Her2 Kadın meme kanserinden farklı olarak erkek meme kanserinde moleküler alt gruplar ırka göre farklılık göstermemiştir

106

107 Meme kanserinin evrelemesinde ve tedaviye cevabı takip etmede PET CT artan bir sıklıkta kullanılmaktadır yılları arasında 198 hasta retrospektif olarak taranmış. 56 hastaya preop PET CT çekilmiş Tümör çapı 2 cm altında olan 4 hastada meme koruyucu cerrahi ve sentinel lenf nodu düşünülürken metastaz, 2-5 cm olan 3 hastada neoadjuvan tedavi düşünülürken aksillanın negatif ve tm çapının daha düşük olduğu gözlenmesi üzerine tedavi planı değişmiş Geriye kalan 49 hastada tedavi planı değişmemiştir

108