T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ ALZHEĠMER HASTALIĞININ BĠTKĠSEL TEDAVĠSĠ. Hazırlayan Seren BULUT. DanıĢman Doç. Dr.

Transkript

1 1 T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ ALZHEĠMER HASTALIĞININ BĠTKĠSEL TEDAVĠSĠ Hazırlayan Seren BULUT DanıĢman Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERĠ

2 2 T.C. ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ECZACILIK FAKÜLTESĠ ALZHEĠMER HASTALIĞININ BĠTKĠSEL TEDAVĠSĠ Hazırlayan Seren BULUT DanıĢman Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERĠ

3 i BĠLĠMSEL ETĠĞE UYGUNLUK Bu çalıģmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir Ģekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranıģların gerektirdiği gibi, bu çalıģmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Seren BULUT

4 ii Alzheimer Hastalığının Bitkisel Tedavisi adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmıģ ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiģtir. Tezi Hazırlayan Seren BULUT DanıĢman Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD BaĢkanı Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıģtır.../../. Prof. Dr. Müberra KOġAR Dekan

5 iii TEġEKKÜR Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı nda yaptığım bitirme ödevi çalıģmalarım sırasında büyük yardımlarını gördüğüm, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım hocam Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU na ve her zaman yanımda olan sevgilerini ve desteklerini hiç esirgemeyen aileme teģekkürlerimi sunuyorum. Seren BULUT Kayseri, Mayıs 2014

6 iv ALZHEĠMER HASTALIĞININ BĠTKĠSEL TEDAVĠSĠ Seren BULUT Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2014 DanıĢmanı: Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ÖZET Alzheimer hastalığı (AH); biliģsel iģlevlerde ve günlük yaģam etkinliklerini sürdürme becerilerinde azalma, davranıģsal değiģimler ve psikiyatrik belirtiler ile karakterize, progresif nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastaların yaģam kalitelerinin büyük ölçüde azalmasına ve sonunda ölümüne neden olan AH nin sıklığı giderek artmaktadır.bu derlemede hem Türkiye hem de dünya için önemli bir sağlık sorunu haline gelen AH ye ait risk faktörleri, bu hastalığın tanısı, klinik belirtileri, patolojisi, genetiği, farmakolojik tedavisi özetlenmiģ ve son yıllarda bu hastalıkla ilgili olarak yapılan bitkiseltedavi geliģtirme araģtırmaları gözden geçirilmiģtir. Bazı flavonoitler, alkaloitler, fenilpropanoitler, triterpenoit saponinlerve polisakkaritler serbest radikalleri temizleme, nöron apoptozisini inhibe etme ve nöronal hücrelerin beslenmesi gibi AH tedavisi için temel teģkil eden çeģitli biyolojik etkiler ortaya koymuģtur. AH ve altta yatan mekanizmalarına karģı izole flavonoitler, alkaloitler, fenilpropanoitler, triterpenoit saponinlerde yapılan araģtırma ilerlemeleri gözden geçirilmiģtir. Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, bitkisel tedavi, flavonoitler, alkaloitler, fenilpropanoitler, triterpenoit saponinler, polisakkaritler

7 v HERBAL TREATMENT OF ALZHEĠMER'S DĠSEASE Seren BULUT Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2014 Advisor: Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ABSTRACT Alzheimer s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease which is characterized by decreases in cognitive functions and abilities of daily life activities, behavioral changes and psychiatric symptoms. The prevalence of AD, causing significant decrease in patient s life quality and eventually to their death, is increasing gradually. In this review risk factors, diagnosis, clinical symptoms, pathology, genetics, pharmacological treatment of AD, which becomes an important health problem for both Turkey and whole world, are summarized and recent investigations for herbal treatment development related with this disease are reviewed.some flavonoids, alkaloids, phenylpropanoids, triterpenoid saponins and polysaccharides have been revealed to have a variety of biological actions such as scavenging free radicals, inhibiting neuron apoptosis and nurturing neuronal cells that constitute the basis for treatment of AD. I review recent research progress on flavonoids, alkaloids, phenylpropanoids and triterpenoid saponins isolated against AD and their underlying mechanisms. Key Words: Alzheimer s disease, herbal treatment, flavonoids, alkaloids, phenylpropanoids, triterpenoid saponins, polysaccharides

8 vi ĠÇĠNDEKĠLER BĠLĠMSEL ETĠĞE UYGUNLUK... i KABUL VE ONAY... ii TEġEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... v ĠÇĠNDEKĠLER... vi KISALTMALAR... viii TABLO VE ġekġl LĠSTESĠ... ix 1. GĠRĠġ VE AMAÇ GENEL BĠLGĠLER ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN TANIMI VE TARĠHÇESĠ ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN PATOLOJĠSĠ VE GENETĠĞĠ ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN RĠSK FAKTÖRLERĠ ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN TANISI ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN KLĠNĠK BELĠRTĠLERĠ ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN SINIFLANDIRILMASI ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN TEDAVĠSĠ Farmakolojik Tedavi Kolinerjik Yerine Koyma Tedavisi Glutamat Antagonistleri Muskarinik ve Nikotinik Kolinerjik Reseptör Agonistleri Monoaminerjik Yerine Koyma Tedavisi Antioksidan Tedavi ve Büyüme Faktörleri Antiinflamatuvar Ġlaçlar Bitkisel Tedavi... 17

9 vii Flavonoitler Alkaloitler Fenilpropanoitler Triterpenoit Saponinler Polisakkaritler SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMĠġ... 43

10 viii KISALTMALAR AH ALT Apo E APP Aβ DS DSM : Alzheimer Hastalığı : Alanin Transferaz : Apolipoprotein E : Amiloid Prokürsor Protein : Amiloid Beta : Down Sendromu : Tanısal ve Sayımsal El Kitabı E 4 : Epsilon 4 EGB MMSE MRI MSS NFY NGF : Ginkgo Biloba Ekstresi : Mini-mental durum muayenesi : Manyetik rezonans görüntüleme : Merkezi Sinir Sistemi : Nörofibriller Yumak : Nerve Growth Factor NINCDS-ADRDA : Alzheimer Hastalığı ve ĠliĢkili Hastalıklar Derneği NMDA PET PNS : N-Metil-D-Aspartik Asit : Pozitron emisyon tomografi : Panax notoginseng saponinler PS 1 : Presenilin 1 PS 2 : Presenilin 2 SAB SOD TRH : Salvianolik Asit B : Süperoksit Dismutaz : TSH SerbestleĢtiren Hormon

11 ix TABLO VE ġekġl LĠSTESĠ Tablo 2.1. AH nin oluģmasında genetik faktörlerin etkisi... 6 Tablo 2.2. DSM-IV kriterlerine göre Alzheimer tipi demans... 9 Tablo 2.3. Geleneksel Çin tıbbında AH tedavisinde kullanılan flavonoitler Tablo 2.4. Geleneksel Çin tıbbında AH tedavisinde kullanılan alkoloitler Tablo 2.5. Çin tıbbında AH tedavisinde kullanılan fenilpropanoitler Tablo 2.6. Geleneksel Çin tıbbında AH tedavisinde kullanılan triterpenoit saponinler Tablo 3.1. Anti-AH etkileri üzerinde çalıģılan ikincil metabolitler ve etken maddeler ġekil 2.1. AH nin klinik tanısında normal (A) ve Alzheimer hastası (B) olan iki bireyin MR ve PET görüntüsü... 9 ġekil 2.2. Alzheimer hastalığının klinik evreleri... 10

12 1 1. GĠRĠġ VE AMAÇ AH; merkezi sinir sisteminin (MSS) çeģitli kısımlarında nöron ve sinaps kayıpları nedeni ile ortaya çıkan, biliģsel iģlevlerde azalma, öz bakım yetersizlikleri, çeģitli nöropsikiyatrik ve davranıģsal bozukluklar ile karakterize ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır (1). AH, en sık demans nedeni olup, tüm demans vakalarının %50-70 ini oluģturmaktadır. Hastalığın erken baģlangıçlı formları otozomal dominant genetik geçiģ özelliğine sahip olup olguların ancak %3-5 ini oluģturur. Kesin tanı, ilerleyen demans bulguları olan vakalarda biyopsi ya da otopsi ile AH deki patolojik bulguların saptanması ile konulabilmektedir (2). Prevelans çalıģmalarında metodolojik farklar olması, farklı tanısal kriterlerin uygulanmasından kaynaklanmakla birlikte genel olarak AH prevalansı 65 yaģ üzerinde %6-10, 85 yaģ üzerinde %30-47 dir. Prevalans 60 yaģından sonra her 5 senede bir, 2 katına çıkar (3). Hastalığın oluģmasında yaģlanmaya bağlı olarak nöronal ve santral vasküler bozukluklar çok önemli bir role sahiptir. Bunun yanında ileri yaģ, aile hikayesi, apolipoprotein E 4 alleli, down sendromu (DS), sık kafa travması, hipertansiyon, kadın cinsiyeti gibi risk faktörleri de AH riskini artırmaktadır (4). Hastada öğrenme ve bellek bozukluğunun olup olmadığı, afazi, apraksi, agnozi, yönetsel iģlevlerde bozukluğun görülüp görülmediği ve MSS ile iliģkili baģka bir patoloji bulunup bulunmadığı gibi değerlendirmeler yapılarak AH tanısı konulabilmektedir (5). AH nin erken dönemdeki baģlıca klinik belirtisi, bellek bozukluğu olmakla birlikte hastalık ilerledikçe dikkat ve yürütücü iģlevler, düģünce ve davranıģ, lisan, apraksi ve

13 2 görsel-uzamsal iģlevler gibi diğer kognitif alanlarla ilgili iģlev bozuklukları da klinik tabloya eklenmektedir (6). AH tedavisinden beklenen, hastalığa neden olan patolojinin tedavisi ile hastalığın ilerlemesinin durdurulması ve hastanın eski hayatına döndürülmesidir. AH nin primer tedavisi, hastalığın hafıza ve biliģsel semptomlarına odaklanmıģ olup semptomatiktir. Ġkincil tedavisi ise hastalığın seyri sırasında ortaya çıkan depresyon, sanrılar, bunaltı, ajitasyon ve uyku bozukluğu gibi bulguların giderilmesini amaçlayıp, hastanın yaģam kalitesini artırıcı, bakımını destekleyici özelliktedir. Bu çalıģmada; AH hakkında bilgi verilerek AH nin farmakolojik tedavi yöntemleri vebitkisel tedavide kullanılanflavonoitler, Alkaloitler, Fenilpropanoitler, Triterpenoit Saponinler ve Polisakkaritler gibi etken maddelerin AH üzerindeki etkinliğinin incelenmesi amaçlanmıģtır.

14 3 2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN TANIMI VE TARĠHÇESĠ AH, MSS nin çeģitli kısımlarında nöron ve sinaps kayıpları nedeni ile ortaya çıkan ve çeģitli nöropsikiyatrik ve davranıģsal bozukluklar ile karakterize olanilerleyicibir nörodejeneratif hastalıktır (1, 7, 8). AH tüm demans vakalarının %50-70 ini oluģturmaktadır. Hastalığın erken baģlangıçlı formları otozomal dominant genetik geçiģ özelliğine sahiptir ve olguların ancak %3-5 ini oluģturmaktadır. Kesin tanı, progresif demans bulguları olan vakalarda biyopsi ya da otopsi ile AH ye özgü patolojik bulguların saptanması ile konulmaktadır. Bu patolojik bulgular, nörofibriller yumaklar (NFY), nörotik plaklar, sinaps kaybı, nöron kaybı, granülovakuolar dejenerasyon ve Meynert in bazal nukleusunda kolinerjik hücre kaybı ve arterosklerotik değiģikliklerdir (2). Dr. Alois Alzheimer ın 1907 de ilk olgusu 51 yaģındaki Auguste D. yi yayınlamasından sonra hastalığa Alzheimer adını klinik Ģefi Dr. Emil Kraepelin vermiģtir. Alzheimer in bu ilk olgusunda hastanın kocası ile ilgili aģırı kıskançlık hezeyanları bulunmaktadır. 4,5 yıl yaģayan bu olgunun otopsisinin beyninde günümüzde tanımlanan değiģiklikler görülmüģtür. Bellek baģta olmak üzere yüksek beyin fonksiyonlarında bozukluk saptanmıģtır (2). Hastanın otopsisinde gümüģ boyası ile anormal boyanma örneği; yani senil plaklar, distrofik nöritler, nörofibriler tanglelar (yoğun perikaryal boyanma Ģeklinde görülür) ve serebral kortekste belirgin yaygın atrofi ve hücre kaybı gözlenmiģtir. 1960'lara kadar çok nadir bir hastalık olduğu ve sadece presenil yaģ grubunda görüldüğü savunulmuģtur (9) ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ AH ile ilgili değiģik ülkelerde yapılan epidemiyolojik çalıģmalarda AH prevalansının %3,6 ile %23 arasında değiģtiği bildirilmektedir (9). Bu farklılık, çalıģmalarda farklı

15 4 tanısal kriterlerin uygulanmasından kaynaklanmaktadır. Genel olarak AH prevalansı 65 yaģ üzerindeki hastalarda %6-10, 85 yaģ üzerindeki hastalarda %30-47 oranındadır. Avrupa ülkeleri çapında yapılan EURODERM projesi kapsamında standardize tanı kriterleri ve epidemiyolojik yöntemler kullanılarak AH de arası yaģlarda %0,3, arası yaģlarda %3 ve arası yaģlarda da %20 lik prevalans sonuçları elde edilmiģtir (3) yılında dünya nüfusunun %25 inden fazlasının 65 yaģın üzerinde olacağı öngörülmektedir. Bu rakamlar artan yaģlı nüfusu ile birlikte logaritmik oranda artan AH nın gelecekte önemli sağlık sorunlarından biri olacağı izlenimini vermektedir. Hastalığın kadınlarda daha sık görüldüğü bilinmekle birlikte ırk ve topluma göre farklılıkların varlığı bildirilmiģtir (9) ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN PATOLOJĠSĠ VE GENETĠĞĠ AH ye uygun yaklaģım, hastalığın etkin tedavisi ve önlenebilmesi için hastalık patofizyolojisinin bilinmesi esastır. Ġnsan çalıģmalarının yanı sıra deneysel çalıģmalar da, elde edilen bilgilere önemli derecede katkıda bulunmuģtur.alzheimer hastalarının otopsi materyallerinden elde edilen veriler hastalığın patolojisinde amiloid plak ve NFY lerin varlığını ve bu patolojik oluģumların belirli yoğunlukta bulunduklarını göstermiģtir (10). Parenkimal lezyonların yanı sıra serebral amiloid anjiopati de hastalık patolojisine eģlik edebilmektedir. Nöron ve sinaps kaybı hastalığın diğer vazgeçilmez patolojik bulgularıdır. Moleküler çalıģmalar amiloid plakların ana komponentinin amiloid beta (Aβ), NFY lerin ise tau proteini olduğunu göstermiģtir. Bu proteinlerin oluģum ve iģlenmelerinde Alzheimer hastasının beyninde diğer bireylere göre bazı farklılıkların varlığı gözlenmiģ ve bu farklılıklar ayrıntılı olarak incelenmiģtir. Deney hayvanlarında yapılan çalıģmalar, hem oligomerik hem de agregatlar oluģturan Aβ fazlalığının hastalık patogenezinde önemli rolü olduğunu göstermiģtir. AH nın %5 ini oluģturan ailevi Alzheimer hastalarında, Amiloid prokürsör protein (APP) ve Presenilin genlerinde mutasyonların varlığının saptanması, hastalığın patofizyolojisinin anlaģılmasına yardımcı olmuģtur. Erken baģlangıçlı ailesel AH de 3 gen mutasyonu ve geç baģlangıçlı ailesel AH de bir yatkınlık faktörü gösterilmiģtir. 21,14 ve 1. kromozomlarda ortaya çıkan mutasyonlar Alzheimer e neden

16 5 olabilmektedir. Bunların gen ürünleri olan proteinler sırasıyla; APP, Presenilin 1 (PS 1 ) ve Presenilin 2 (PS 2 ) olarak bulunmuģtur. Yatkınlık faktörü Apolipoprotein E (ApoE) geni 19. kromozomun uzun kolunda yer almaktadır. Hastalığın patogenezini en fazla açıklayabilen Amiloid kaskad hipotezine göre,app den oluģan Aβ 40 ve Aβ 42 peptidlerin beyinde depolanması Alzheimer e neden olmaktadır. Özellikle Aβ 42 demansın erken dönemlerinde artmakta ve biliģsel yıkımla birlikte kuvvetli korelasyon göstermektedir. Anormal olarak salgılanan Aβ parçacıklarının ekstraselüler plaklar içinde birikimi nörotoksik sonucu meydana getirmektedir. AH nin histopatolojik bulgularını oluģturan senil plaklar ve NFY ler, nöron kaybı artmıģ Aβ oluģumunda ikincil olarak geliģmektedirler. Bu nörotoksik etkilere maruz kalan nöronlarda oluģan dejeneratif değiģiklikler sonucunda, nöronun soma ve nöritlerinde yapısal ve fonksiyonel bozukluklar oluģmakta, nöron kaybı, asetilkolin eksikliği baģta olmaküzere birçok nörotransmitter eksikliğigerçekleģmektedir (11). AH de 21. kromozomda yer alan APP ve 1. kromozomda yer alan PS 2 genlerinin mutasyonları sonucunda, Aβ peptid seviyelerinin arttığı bildirilmiģtir. Ayrıca 14. kromozomda bulunan PS 1 geninde meydana gelen mutasyonların da AH nin ortaya çıkmasında rol oynadığı rapor edilmiģtir. PS 1 geninde oluģan mutasyonlar, APP nin hatalı bölünmesine ve toksik Aβ üretimine neden olmaktadır. Diğer yandan, PS 1 geni mutasyonu tau proteinlerinin hiperfosforilasyonlarına neden olmakta ve NFY oluģumunu tetiklemektedir. Erken baģlangıçlı ailesel AH nin yaklaģık %2-3 ünün APP geni mutasyonuna, %20 sinin PS 2 geni mutasyonuna ve %70-80 inin ise PS 1 geni mutasyonuna bağlı olarak ortaya çıktığı bildirilmiģtir. Geç baģlangıçlı AH nin oluģumunda ise 19. kromozomda bulunan ApoE geninin rol oynadığı rapor edilmiģtir. Söz konusu bu genin E 2 alelinin AH riskini azalttığı (koruyucu alel), E 4 alelinin ise AH riskini arttırdığı bildirilmiģtir. ApoE E 4 alelinin amiloid plak ve NFY oluģumuna neden olduğu gösterilmiģtir. ApoE geninde oluģan mutasyonlar geç baģlangıçlı AH nin yaklaģık %50-80 ni oluģturmaktadır. AĢağıdaki tabloda Alzheimer hastalığının oluģmundaki genetik faktörler ve etkileri gösterilmiģtir (Tablo 2.1).

17 6 Tablo 2.1.Alzheimer hastalığının oluģmasında genetik faktörlerin etkisi (11). Krozom Gen ürünü BaĢlangıç yaģı Etkisi 21 APP mutasyonları Erken Aβ salınımında artıģ 14 Presenilin 1 mutasyonları Erken Aβ 1-42 salınımında artıģ 1 Presenilin 2 mutasyonları Erken Aβ 1-42 salınımında artıģ 9 Apolipoprotein E 4 (polimorfizm) Geç Aβ nın amiloid plaklarda ve vasküler amiloid çökeltilerde artması; AH nın daha erken baģlangıcı AH nin patofizyolojisini açıklamaya çalıģan birçok hipotez mevcuttur. Ancak, Amiloid kaskad hipotezi dahil hiçbiri hastalığın patofizyolojisini tam olarak açıklayamamaktadır ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN RĠSK FAKTÖRLERĠ Epidemiyolojik çalıģmalar AH nin tek bir faktöre bağlı olmadığını,çok sayıda risk faktörününah ninetiyolojisi, patogenezi, fizyopatolojisi, biyokimyası ve histopatolojisi üzerindeetkiliolduğunu göstermiģtir. AH ye neden olan risk faktörleri aģağıdaki gibi sıralanmıģtır. Ġleri yaģ Aile hikayesi Apolipoprotein E4 alleli Down sendromu DüĢük eğitim seviyesi Sık kafa travması Kadın cinsiyet Norotoksinler, sigara, alkol Serebrovaskuler hastalık Estrojen kullanımı koruyucu NSAID ilaçlar koruyucu olabilir Miyokard infarktusu Hipertansiyon Homosistein Diyabet Vitamin B12 eksikliği Dislipidemiler Hipotiroidizm Enfeksiyonlar Serum demir yüksekliği Ferritin yüksekliği C-reaktif protein yüksekliği Folat eksikliği Menopoz

18 7 YaĢ: 65 yaģ üzerindeki populasyonun her yıl %2,6 kadarında AH geliģtiği bildirilmektedir yaģ sonrası her 5 yılda bir AH prevalansı iki katına çıkmaktadır. AH prevalansının; yaģlar arasında %5-10, yaģlar arasında %20, 85 yaģ üzerinde ise %40-50 düzeylerine ulaģtığı bildirilmektedir (12, 13). Ailede demans öyküsü olması ve Genetik yatkınlık: AH olan bir bireyinyakınları, hastalıktan etkilenmiģ yakını olmayan bireylere göre, hastalıktan 3-4 kat daha fazla etkilenmektedir. Birinci dereceden akraba, anne, baba ya da kardeģte AH varlığının demans geliģme riskini 3 kat arttırdığı bildirilmiģtir (4). AH ile iliģkili olduğu saptanan baģlıca genler; APP, PS 1, PS 2 ve ApoE genleridir. APP, PS 1 ve PS 2 genlerinde meydana gelen mutasyonların, olguların %5 ini oluģturan erken baģlangıçlı AH oluģumuna neden olduğu, ApoE epsilon4 (e 4 ) alelinin ise AH riskini arttırdığı bildirilmiģtir (4, 14). Cinsiyet: Kadınlarda bu hastalığın erkeklerde olduğundan daha fazla görüldüğü belirtilmektedir (15). Yapılan bir çalıģmada, kadınlardaki AH insidans oranının %1.43/yıl, erkeklerdeki AH insidans oranının ise %1.12/yıl olduğu bulunmuģ ve kadınlardaki AH geliģme oranının erkeklerden %10 daha fazla olduğu bildirilmiģtir (16). Bir baģka çalıģmadafarklı yaģ gruplarında cinsiyete göre AH insidansı araģtırılmıģtır. AH insidansında 80 yaģ ve altında,cinsiyetler arasında düģük düzeyde anlamlı bir farkgörülürken, 85 yaģ ve üstündeki kadınlarda yüksek düzeyde anlamlı bir farkbulunmuģtur. AH insidansında kadın/erkek oranının 2/1 olduğu belirtilmiģtir (17). Down sendromu (DS): EriĢkin yaģlara kadar yaģayabilen down sendromlu hastalarda, genetik bozukluğa bağlı olarak AH geliģim riskinin daha yüksek olduğu bildirilmiģtir. DS olanların %90 ında 30 yaģında iken amiloid plaklar, NFY ve kolinerjik eksiklikler gözlenmiģtir. APP geni mutasyonu taģıyan aileler sayıca az olsa da amiloid metabolizması üzerinden hastalığın patogenezi açıklanmıģtır. Böylelikle DS ile AH arasındaki iliģkiaydınlatılmıģtır. DS li bireyler 21. kromozomun üç kopyasını taģımaktadır. Bu hastalar 30 lu yaģlardan itibaren daima AH nin nöropatolojik değiģikliklerini göstermeye baģlamaktadır. DS li hastalar kopya sayısındaki artıģ nedeniyle fazla miktarda APP üretmektedir. APP genindeki mutasyonlar, ailesel AH nin bir kısmının sebebiyken PS 1 deki mutasyonlar hastalığın büyük bir kısmının sebebi olarak bilinmektedir (4, 14).

19 8 Östrojen eksikliği ve menopoz: Östrojen eksikliğinin serebral kan akımını, nöronların stimülasyonunu, glial hücrelerin geliģimini ve ApoE ekspresyonunu etkileyebileceği bildirilmiģtir. Östrojenin ApoE 4 heterozigotlarda E 4 ün ekspresyonunu inhibe ederek demans baģlama yaģını geciktirebileceği öne sürülmüģtür. Fakat östrojen eksikliğininah deki rolü netleģtirilememiģtir (4). Nörotoksinler: Alüminyum, glutamat, organik çözücüler, endüstriyel boyalar, demir, bakır, çinko, kurģun gibi bazı metallerin AH ile iliģkili olduğu öne sürülmüģtür (4). Kolesterol:Kolesterol düzeyi ile fazla APP oluģumu arasında bir iliģki olduğu ve kolesterolün amiloid plakların oluģması ile yakından iliģkili olduğu görülmüģtür. Statinlerde ise lipid düģürücü özelliklerinin dıģında antioksidan, antiagregan, antiinflamatuvar ve nitrik oksit aracılı etkilerinin AH yi önlemede etkili olabileceği düģünülmektedir. Statinlerle kolesterol seviyesinin düģürülmesinin AH oluģma riskini %70 azalttığı bazı çalıģmalarla öne sürülmüģtür (14). Hipotiroidi: Hipotiroidinin AH riskini artırdığı bildirilmiģtir. Alzheimer hastalarının hipokampüsünde TRH (TSH serbestleģtiren hormon) konsantrasyonunda azalma saptanmıģtır. TRH nın hipokampüste proteinlerin fosforilasyonunu düzenlediği ve böylelikle AH patogenezinde yer alabileceği öne sürülmüģtür (4). Akdeniz diyetiile beslenmenin, egzersiz yapmanın ve biliģsel aktivitenin AH riskini azalttığı bildirilmiģtir. Söz konusu riskfaktörlerinin denetlenmesinin AH oluģumunu önlemede etkin olabileği ileri sürülmektedir (4) ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN TANISI AH nin klinik tanısı için yayınlanan ve yaygın biçimde kullanılan iki tanı ölçütü bulunmaktadır. Bunlardan birisi, Ulusal Nörolojik ve iletiģim Hastalıkları Enstitüsü ve Ġnme-Alzheimer Hastalığı ve ĠliĢkili Hastalıklar Derneği (NINCDS-ADRDA) tarafından geliģtirilen tanı ölçütü diğeri ise Tanısal ve Sayımsal El Kitabı (DSM) ölçütüdür (18). Bu ölçütlerden yararlanılarak hastada öğrenme ve bellek bozukluğunun olup olmadığı, afazi, apraksi, agnozi, yönetsel iģlevlerde (planlama, organize etme, sıralama, soyutlama gibi) herhangi bir bozukluğun görülüp görülmediği ve MSS ile iliģkili baģka bir patoloji bulunup bulunmadığı gibi değerlendirmeler yapılmakta ve AH

20 9 tanısı konulabilmektedir. DSM-IV kriterlerine göre Alzheimer tipi demans aģağıdaki tabloda gösterilmiģtir (Tablo 2.2). Tablo 2.2. DSM-IV kriterlerine göre Alzheimer tipi demans (18). A. Birden çok alanda kognitif kayıp geliģimi: Hafıza bozukluğu AĢağıdakilerden en az bir tanesi: Afazi Apraksi Agnozi Planlama, organizasyon, soyutlama gibi yürütücü fonksiyonlarda bozulma B. Sosyal ve mesleki iģlevlerde bozulma ve daha önceki iģlev seviyesine göre anlamlı gerilemeye yol açan kognitif kayıp C. YavaĢ baģlangıçlı ve ilerleyici kognitif ve fonksiyonel gerileme ile giden bir seyir D. Diğer demans nedenlerinin elenmesi (sistemik, metabolik, iatrojenik, nörolojik, psikiyatrik) BaĢka olası nedenleri eleyebilmek ve Alzheimer tipi demansı diğer beyin patolojilerinden ayırabilmek amacıyla; bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme (MRI), pozitron emisyon tomografi (PET) yada tek foton emisyon tomografi gibi çeģitli görüntüleme yöntemlerinden yararlanılmaktadır. AH nin klinik tanısında MRI ve PET in kullanımı ġekil 2.1 de gösterilmiģtir. MR PET MR PET A) B) ġekil 2.1: AH nin klinik tanısında normal (A) ve Alzheimer hastası (B) olan iki bireyin MR ve PET görüntüsü

21 10 TeĢhise yönelik diğer yaklaģımlar arasında, biliģsel değiģikliklerin kaynağını araģtırmaya yardımcı nöropsikolojik testler, olası mutasyonlar için gerekli genetik testler ve biyo-iģaretleyicilerle yapılan çalıģmalar yer almaktadır. Bununla birlikte, AH nin kesin tanısı, ilerleyici demans bulguları olan hastalarda yapılan biyopsi ya da otopsi sonucunda AH ye özgü patolojik bulguların saptanması ile konulabilmektedir. Klinik ölçütler ve laboratuar teknikleri AH nin tanısının konulmasına yardımcı olmaktadır. Klinik ölçütlerin kullanımı ile konulan AH tanısınınpatolojik tanılarla konulan AH tanısı ile%80-90 oranında korelasyon gösterdiği belirtilmektedir ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN KLĠNĠK BELĠRTĠLERĠ AH nin erken dönemdeki baģlıca klinik belirtisinin bellek bozukluğu olduğu bildirilmiģtir. Hastalık ilerledikçedikkat ve yürütücü iģlevler, düģünce ve davranıģ, lisan, apraksi ve görsel-uzamsal iģlevler gibi diğer kognitif alanlarla ilgili iģlev bozuklukları da klinik tabloya eklenmektedir (1, 19, 6). Alzheimer hastalığının klinik evreleri aģağıdaki ĢekildegösterilmiĢtir (ġekil 2.2). ġekil 2.2: Alzheimer hastalığının klinik evreleri (9). Belirtilerin ortaya çıkma sürelerinin hastalar arasında önemli ölçüde değiģiklik gösterdiği bildirilmiģtir. AH ye ait belirtilerin klinik seyrine göre 7 evre tanımlanmıģtır. Evre 1: Hasta biliģsel zayıflık semptomları göstermeye baģlamıģtır. BaĢlangıç evresi olan bu evrede, MSS de çeģitli patolojik süreçlerin geliģmekteolduğu bilinmektedir.

22 11 Evre 2 (Çok hafif biliģsel zayıflık): Hastalar cüzdan, anahtar, gözlük gibi genel objelerin yerlerini unutmaya baģlamaktadırlar. Ancak iletiģim becerileri henüz bozulmamıģtır. Evre 3 (Hafif biliģsel zayıflık): Hastalar konuģma sırasında kelime seçimlerinde ve tanıdıklarının isimlerini hatırlamakta zorlanmakta, ayrıca sıklıkla eģyalarını kaybetmektedirler. Bu evredeki hastaların plan yapma ve organizasyon becerileri oldukça azalmaktadır. Evre 4 (Orta biliģsel zayıflık): Hastalarda kısa dönem bellekte önemli kayıplar gözlenmektedir. KiĢisel geçmiģ ile ilgili bellek zayıflıkları söz konusudur. Hastalar sosyal konularda içlerine kapanmaktadırlar. Evre 5 (Orta Ģiddetli biliģsel zayıflık/erken dönem demans): Hastalar yer ve zaman kavramları ile iliģkili olarak zihinsel karıģıklık yaģamaktadırlar. Adresleri, telefon numaraları, mezun oldukları okulların isimleri gibi önemli detayları hatırlamakta güçlük çekmektedirler. DiĢ fırçası gibi nesneleri tanımada zorlanmaktadırlar (agnozi). Sonradan öğrenilen ve motor beceri gerektiren hareketleri uygulama becerileri bozulmaktadır (apraksi). Bu evredeki hastalar banyo yapma, giyinme, tuvalete gitme, beslenme gibi günlük aktiviteler için yardıma ihtiyaç duymaktadırlar. Evre 6 (ġiddetli biliģsel zayıflık/orta dönem demans): Spontan konuģmada, kelime bulmada zorluklar ve konuģma becerilerinde kayıplar gözlenmektedir (afazi). Ġdrar ve dıģkı tutmada zorluk yaģayan hastalar günlük aktiviteler için daha fazla yardıma ihtiyaç duymaktadırlar. Evre 7 (Çok Ģiddetli biliģsel zayıflık/geç dönem demans): Hastaların konuģma yetenekleri azalmıģ ya da kaybolmuģtur, yutmada zorluk yaģamaktadırlar. Bu evredeki hastalar 24 saat bakıma ihtiyaç duymaktadırlar. Hastalığın progresif doğası nedeniyle evreler ilerledikçe hastaların bellek kayıpları artmakta, sosyal iģlevleri azalmakta ve motor becerileri zayıflamaktadır. Daha ileri evrelerde, hastalar günlük aktiviteleri için bakıma gereksinim duymaktadırlar (6).

23 ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN SINIFLANDIRILMASI AH hafif, orta ve ileri derecede olmak üzere üç gruba ayrılmaktadır (20-23). 1. Hafif Derecede Alzheimer Hastalığı (süre: 2-4 sene) Kısa süreli bellekte bozukluk görülmesi Uzak belleğin genellikle etkilenmemesi Objeleri yanlıģ yere koyma Daha önce bildiklerinin isimlerini unutma Bildik objelerin isimlerini unutma (çatal, kalem) Daha önce bildik yerleri bulamama Çevreye ilgi kaybı, mesleksel, sosyal aktivitelerden uzaklaģma Havaya uygun Ģekilde giyinememe Lisan yeteneklerinin bozulması Soyut düģüncede bozukluk Zaman ve yerle ilgili orientasyon bozukluğu, ancak kiģileri tanıma Mini Mental Skorun genellikle arasında değiģmesi BBT veya MRI genellikle normal 2. Orta Derecede Alzheimer Hastalığı (süre: 2-5 sene) Belleğin belirgin Ģekilde bozulması Lisan kusurları (afazi), muhakeme, alan orientasyon, yürütücü iģlevlerde bozuklukların belirginleģmesi DavranıĢ sorunları (çabuk irrite olma, tartıģma) Hezeyanlar ve hallüsinasyonlar Uyku-uyanıklık döngüsünde bozukluk, akģam üstleri kognitif ve davranıģsal belirtilerde kötüleģme (gün batımı sendromu) Bir aģağı yukarı dolaģma Enkontinans Hastaya çoğu kez günlük aktivitesi (banyo yapma, elbise giyme, yemek yeme vs.) için yardım gereksinimi Sağlıklı eģe (veya bakıcıya) gittikçe bağımlı olma Mini Mental Skorun arasında değiģimi BBT veya MRI normal veya hafif atrofi gösterme

24 13 3. Ġleri Derecede Alzheimer Hastalığı (süre: 2-4 yıl) Aile bireylerini emosyonel olarak tanıyabilme ama kiģiliğin kesin olarak belirlenememesi ve isimlerinin söylenememesi Konfüzyon/ajitasyon artması Hezeyanlar, hallüsinasyonlar Enkontinans Ģiddetlenmesi Hareket yeteneğinin azalması ĠletiĢim kurulamama, konuģma kısa cümleler veya kelimelerin tekrarı Ģeklinde kısıtlanması Myoklanı, rijidite, diģli çark, bradimimi ve dengesizlik gibi ekstrapiramidal belirtiler Günlük yaģam aktiviteleri için tamamen yardımın gerekli olması Hastanın sürekli bakım için bir kuruma yerleģtirilmesi gereksinimi Mini Mental Skorun 12 den aģağı olması BBT veya MRI atrofi 2.8. ALZHEĠMER HASTALIĞI NIN TEDAVĠSĠ AH de istenen tedavi, hastalığa neden olan patolojinin tedavisi ile hastalığın ilerlemesinin durdurulması ve hastanın normal hayatına döndürülmesidir. Fakat böyle bir tedavi mümkün olmamaktadır. Bununla beraber son yıllarda daha etkin ilaçlar geliģtirilmiģtir. Bu ilaçlarla hastanın semptomlarını azaltmak, hastalığın ilerlemesini bir nebze yavaģlatmak, hastanın günlük yaģamdaki aktivitelerini düzeltmek mümkün olabilmektedir Farmakolojik Tedavi AH nin primer tedavisi, hastalığın hafıza ve biliģsel semptomlarına odaklanmıģ olup; semptomatiktir. Ġkincil tedavisi ise hastalığın seyri sırasında ortaya çıkan depresyon, sanrılar, bunaltı, ajitasyon ve uyku bozukluğu gibi bulguların giderilmesini amaçlayıp, hastanın yaģam kalitesini artırıcı ve bakımını destekleyici özelliktedir. Primer demans tedavisinde amaç; hastalığın biliģsel semptomlarında iyileģme, iyileģmenin gerçekleģmediği durumlarda hastalığın ilerlemesini durdurmak ve hiç olmazsa ilerlemesini yavaģlatmaktır. AH tedavisinde son yıllarda bu alanda birçok terapötik ajan denenmiģ ancak hiçbirinden istenilen fayda sağlanamamıģtır. Primer AH

25 14 tedavisinde kullanılan ya da geliģtirilen tedavi yöntemleri Ģu ana baģlıklarda incelenebilir; Transmitter (özellikle kolinerjik) yerine koyma tedavisi Antioksidatif tedavi Antiinflamatuvar ilaçlar Nörotrofik faktörler Östrojen tedavisi Amiloid prosesini etkileyen ilaçlar AH nin tedavisi için onaylanmıģ donepezil, rivastigmin, galantamin ve memantin gibi ilaçlar, asetilkolin esterazın inhibe edilmesi ile nörotransmiterdeki asetilkolin seviyesini artırmayı ya da N-metil-D-aspartik asit (NMDA) antagonize etmeyi hedeflemektedir. Glutamat tipi reseptörler anormal nöronal uyarımı önlemektedir (24, 25). Bununla birlikte bu ilaçların hastalığın iyileģmesindeki etkilerinin geçici etkiler olduğu ve hastalığın iyileģmesi, engellenmesi ya da durdurulmasının zor olduğu bildirilmektedir (26) Kolinerjik Yerine Koyma Tedavisi Kolinerjik hipoteze göre, AH'de biliģsel iģlevlerin ve özellikle bellek bozukluğunun azalmıģ kolinerjik transmisyondan kaynaklandığı öngörülmektedir. Antikolinerjik ilaçların bellek bozukluğuna neden olması, AH de asetilkolin transferaz enzim aktivitesinin düģük bulanması ve AH'de nöron kaybının en belirgin olarak kolinerjik nöronlarda görülmesi bu hipotezi desteklemektedir. AH'de en fazla yararı bulunan ve üzerinde çalıģılan ilaçlar kolinerjik ilaçlardır. Kolinerjik ilaçlardan günümüzde en fazla kullanılan ya da denenen ilaçlar ise kolinesteraz inhibitörleridir (27). Kolinesteraz inhibitörlerinden AH'ye fayda sağlayan ilk ajan Takrin'dir (28, 29, 30). Yapılan çalıģmalar Takrin'in 80 mg ve üzerindeki dozlarda etkin olduğunu ve etkinliğin hastanın tedavi öncesi mini-mental durum muayenesi (MMSE) skoru ile orantılı olduğunu göstermiģtir. Takrin, aslında bir aminoakridin boyası olup, belirgin yan etkileri bulunmaktadır. Bu yan etkilerin en önemlisi hastaların yaklaģık %40'ında gözlenen serum alanin transferaz (ALT) enziminin yüksekliğidir. ALT'nin normalin 3

26 15 katına kadar yükselebildiği, yükselmenin kadınlarda daha fazla olduğu ve tedaviye baģlamayı takiben ilk 7 hafta içinde geliģtiği bildirilmiģtir. Hastaların %75'inde ALT düzeyi, ilacın kesilmesini takiben normal değerlere inmektedir. Bu hastalarda Takrin'in tekrar baģlanabileceği bildirilmiģtir (30). Ġlacın diğer yan etkileri ise bulantı, kusma, diyare ve baģağrısıdır. Takrin'in yan etkilerinin yanı sıra kullanım zorluğu da vardır. ALT düzeyi monitorizasyonu için iki haftada bir kan alınmasının gerekliliği, ilacın yavaģ yavaģ artırılarak 6 ay gibi uzun bir sürede etkin doza çıkılabilmesive dört dozda kullanım gerekliliği alternatif kolinesteraz inhibitörlerinin aranılmasına neden olmuģtur. Donapezil (Aricept): FDA tarafından onay alan ikinci kolinesteraz inhibitörüdür. Yararlılığı diğer kolinesteraz inhibitörleri ile ölçülebilir düzeyde olup, daha az yan etkisi bulunmaktadır. Avantajları; günde tek doz kullanılabilmesi ve hepatotoksisitesi olmadığı için karaciğer enzim monitorizasyonu gerektirmemesidir. Donapezil'in günde 5 ya da 10 mg tek doz kullanılması önerilmektedir (31). Ġlacın MMSE skoru 10 un üzerinde olan hafif ve orta derecede Alzheimer'lı hastalarda kullanılması önerilmektedir (32). Rivastigmin (Exelon): Karbamaz selektif, psödoirreversibl kolinesteraz inhibitörüdür. Donapezilde olduğu gibi hepatotoksisitesi bulunmamaktadır. Günde iki doz kullanılan ilacın 1,5; 3; 4,5 ve 6 mg kapsülleri bulunmaktadır. Hastanın hangi dozda tedaviye yanıt vereceği önceden bilinemeyeceği için, hafif ve orta derecede Alzheimer hastalarında dozun tedricen artırılması önerilmektedir. Rivastigmin için önerilen baģlangıç dozu 2X1.5 mg olup, 2 haftada bir doz 2X3mg; 2X4,5 mg Ģeklinde artırılarak 2X6 mg a kadar çıkarılabilmektedir. Klinik çalıģmalar ilacın 6-12 mg/gün dozunda etkili olduğunu göstermiģtir. Son zamanlarda ilacın deriden emilerek etkili, patch formu tedaviyesunulmuģtur. Tedaviye Rivastigmin patch 5 mg ile baģlanır ve gerekirse patch 10 mg lık formuna geçilebilmektedir. Diğer kolinasetil inhibitörleri; Metrifonat, Galantamin hidrobromit ve fizostigminin kontrollü salınım formuüzerinde çalıģılmaktadır. Galantamin (Reminly): Revesibl kompetatif bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür. Ayrıca bir allosterik nikotinik reseptör modülatörüdür. Bu rolde Galantamin, asetilkolin dıģında bir reseptöre bağlanmakta, bu reseptörün yapısını değiģtirerek presinaptik nikotinik reseptörlerin asetilkolin yanıtını potansiyelize edebilmekte ve post sinaptik

27 16 yanıtta artıģa neden olabilmektedir. Ayrıca nikotinik reseptörlerin sürekli düģük düzeyde stimülasyonunun nöroprotektif etkisi olduğu düģünülmektedir. Galantaminin yarı ömrü 5-6 saattir. Hafif ve orta dereceli Alzheimer lılarda günde mg oral alımı önerilmektedir (32) Glutamat Antagonistleri Memantin: Son çalıģmalar, AH patofizyolojisinde eksitatör bir nörotransmitter olan glutamat ile NMDA veya AMPA tipi glutamat reseptörlerinin rol oynayabileceğini düģündürmektedir. Memantin, voltaj-bağımlı, orta derecede afinitesi olan, kompetatif olmayan bir NMDA antagonisti olup etkisini nöronal disfonksiyona yol açan Glutamat ın patolojik olarak artmıģ seviyesini bloke ederek göstermektedir. Memantin orta ve ileri derecede AH de endike olup, AH nin semptomlarının ilerleyiģini önleyerek hastanın günlük yaģam aktivitelerini düzeltmekte ve hastaya bakan kiģilerin iģ yükünü ve stresini azaltmaktadır. Hastanın bakımevi veya hastaneye yatmasını geciktirmektedir. Maksimum dozu 20 mg'dır. Yan etkileri önlemek için tedaviye günlük 5 mg ile baģlanıp haftada 5 mg artıģla günlük 2X10 mg a ulaģılmaktadır. Ġlaç endüstrisi tarafından desteklenen ve donepezil tedavisi altında stabilolan, orta dercede Alzheimer hastalarında yapılan bir araģtırmada, tedaviye 20 mg/gün memantin eklenmesi ile kognitif, fonksiyonel ve global skorlarda, plasebo eklenenlere göre hafif derecede anlamlı bir düzelme rapor edilmiģtir (32) Muskarinik ve Nikotinik Kolinerjik Reseptör Agonistleri AH'de kolinerjik sistemin artırılmasının bir diğer yolu direk kolinerjik reseptörlerin uyarılmasıdır. Öğrenme ve bellekde rol oynayan kortikal ve hipokampal yapılarda bulunan MI reseptörlerinin, kolinerjik inputun azalmasına rağmen sağlam kaldığı gösterilmiģtir. AH'da bu nedenlemi reseptör agonistlerinin etkili olabileceği düģünülmüģtür. Selektif MI agonisti olan Xanomolin orta ve hafif Ģiddette Alzheimer hastalarında denenmiģ ve hastalarda biliģsel testlerde ve klinik skorlarda yararlanım olduğu gözlenmiģtir. Ancak hastalarda ilaca bağlı geliģen senkop atakları ve gastrointestinal yan etkiler ilacın kullanımını zorlaģtırmaktadır (27). Hafıza ve öğrenmede önemli rol oynadığı düģünülen nikotinik reseptörlerin agonistleri de AH tedavisinde araģtırılmaktadır (33).

28 Monoaminerjik Yerine Koyma Tedavisi MAO-B inhibitörü Selejilin'in AH'da biliģsel bozukluklarda, 5- hidroksitriptamin geri alım inhibitörü Sitalopram'ın ise duygusal bozukluklarda etkin olduğu bildirilmiģtir (33) Antioksidan Tedavi ve Büyüme Faktörleri "Nerve growth factor" (NGF), ilk olarak intratekal, daha sonranazal sprey olarak kullanılmıģtır. Ġntratekal kullanımdameninks kalınlaģması ve nazal kullanımda Ģiddetli ekstremite ağrısı yan etkileri vardır. Propentofilin ve idebenon gibiantioksidan maddelerin NGF'yi uyarıcı etkilerinden dolayıah'de yararlı olabileceği düģünülmektedir. Östrojen'in NGF salınımını uyardığı ya da antioksidan fonksiyon gördüğü düģünülmektedir. Aynı zamanda östrojen kolinasetiltransferaz aktivitesini artırmaktadır. Yapılan bir çalıģmada östrojenin Alzheimer hastalarında sözel bellekte iyileģme sağladığı bildirilmiģtir. Aynı zamanda östrojen kullanan kadınların takrin tedavisinden daha fazla yararlandığı belirtilmektedir. Alzheimer hastalarında östrojen tedavisi klinik çalıģmaları sürmekte olup, primer tedavi olarak östrojen tedavisi AH da önerilmemektedir (34) Antiinflamatuvar Ġlaçlar Epidemiyolojik çalıģmalarda romotoid artritli hastalarda AH görülme sıklığının az olması ve AH patogenezinde inflamatuvar olayların yer alması nedeniyle antiinflamatuvar ilaçlar AH tedavisinde denenmiģtir. Bu ilaçlardan indometazin'in AH progresini yavaģlattığı gösterilmiģtir (35). Amiloid prosesini etkilemesi beklenen herhangi bir ilaç henüz klinikte denenmemiģtir Bitkisel Tedavi AH nın tedavisinde bitkilerdeki doğal etken maddelerin keģfi dünya çapında dikkat çekmiģtir. Son yıllarda bitkilerden birtakım maddeler izole edilmiģ ve AH ye karģı etkileri test edilmiģtir. AH daki patolojik değiģikliklerin hedeflenmesiyle bazı flavonoitler, alkaloitler, fenilpropanoitler, triterpenoit, saponinler ve polisakaritlerin AH ya karģı potansiyel etkinliklerinin olduğu gösterilmiģtir. Günümüze kadar ilaçlar geleneksel çin bitkilerinden elde edilen Galantamin ve Huperzin A dan geliģtirilmiģtir. Hafif ve orta derecede AH nın tedavisi için kliniklerde

29 18 kullanılmıģlardır (36, 37). Son birkaç yılda, geleneksel Çin bitkilerinden izole edilen doğal maddelerin anti-ah etkisini değerlendirmek için serbest radikallerin temizlenmesi, lipid peroksidasyonunun inhibe edilmesi, nöronal apoptozun baskılanması, kolinerjik nöronların fonksiyonunun artması ve/veya deney hayvanı modellerinin davranıģsal bozukluklarının iyileģtirilmesigibi araģtırmalar yapılmıģtır Flavonoitler Flavonoitler yaygın olarak yüksek bitki ve eğrelti otlarında bulunan bir dizi bileģiktir. 15C atomlu 2-fenil benzopiron (difenil propan) yapısı göstermektedir. ÇeĢitli biyolojik iģlevleri nedeniyle çok dikkat çekmiģtir. Flavonoitlerin en yaygın bilinen biyolojik aktivitesi, kimyasal yapısında bulunan fenol hidroksillerin indirgeme özelliklerinden kaynaklanan antioksidan aktivitedir. Fakat bu tür bileģiklerin, çeģitli farmakolojik etkiler ve klinik etkinlikler göstermesi sadece anti-oksidatif etkileri ile iliģkili olmamaktadır. Örneğin vasküler sistem üzerindeki etkiler, inflamatuar olarak tepki ve östrojen benzeri etki gösterebilmektedir. Flavonoitlerin bu etkileri anti-ah etkiler için temel oluģturmaktadır (38). Bugüne kadar Ginkgo Flavonoitleri, Soya Ġzoflavonları, Pürarin, Baikal Skullkap sapı ve yaprağındaki bütün flavonoitler, Apigenin, Rodosin, Hiperozit ve Likuiritin gibi flavonoitlerin AH ya karģı güçlü etkisi olduğu aģağıdakitabloda bildirilmiģtir (Tablo 2.3) (39).

30 19 Tablo 2.3. Geleneksel Çin tıbbında AH tedavisinde kullanılan flavonoitler Etken maddeler Gingko flavonoitleri Soy izoflavonoitleri Baikal Skullkap sapı ve yaprağındaki flavonoitler Yapılar veya içeriği KarıĢım: esas olarak kuersetin, kaempferol, isorhamnetin ve ginkgetin, isoginkgetin ve amentoflavon gibi biflavonoitler içerir. KarıĢım: esas olarak daidzin, daidzein, genistein, genistein, glisitin ve glisitein içerir. KarıĢım: özellikle skutellarin, baikalin ve krisin içerir. Elde edildiği bitki Ginkgo biloba L. Glycine max Scutellaria baicalensis Georgi Pürarin Radix puerariae Likuiritin Glycyrrhiza uralensis Fisch. Apigenin Apium graveolens Hiperin Hypericum perforatum L. Rodosin Rhodiola rosea Ginkgo flavonoitleri Ginkgo flavonoitleri, Ginkgo biloba ekstresinin (EGB) temel bileģenlerindendir. Ginkgo flavonoitleri kuersetin, kaempferol ve isorhamnetin gibi flavonoller ve ginkgetin, isoginkgetin ve amentoflavon gibi biflavonoitlerden oluģmaktadır. Bu ginkgo

31 20 flavonoitleri serbest radikal tutucu etkilere sahip olup, lipid peroksidasyonunu inhibe etmektedir (40, 41). ÇalıĢmalar yaģlı sıçanların beynindeki mitokondriyal DNA da oluģan oksidatif hasarın, genç sıçanların beynindeki oksidatif hasardananlamlı derecede daha yüksek olduğunu göstermiģtir. Buna ek olarak mitokondriyal glutatyon daha fazla oksitlenmiģ ve mitokondrideki peroksit oluģumu yaģlı sıçanlarda genç sıçanlarınkinden daha yüksektir. EGB ile tedavi, yaģlı hayvanlardaki beyin oksidatif hasarı endekslerini kısmen engelleyebilmektedir (42). Diğer çalıģmada ginkgo flavonoitleri iskemi sonucu beyin hasarı oluģan farelerde antioksidan aktivite ile nöron koruyucu etkiler göstermektedir (43). BaĢka bir çalıģmada EGB nin, Alzheimer hastalarının sosyal fonksiyonlarında ve biliģsel performanslarında iyileģtirme ve dengeleme yeteneğine sahip olduğu ve kullanımının 1 yıl 6 ay güvenli olduğu belirtilmiģtir (44). ġu anda, Çin, Fransa ve Almanyada kliniklerde AH tedavisinde bir tıbbi ilaç olarak EGB kullanılmaktadır. Soy izoflavonları Daidzin, daitzein, genistin, genistein, glisitin ve glisitein içeren soy izoflavonlar östrojen benzeri etkileri ve seks hormonu metabolizmasını etkilemesi nedeniyle son yıllarda çok fazla ilgi çekmektedir (45, 46). Östrojen, Aβ üretimini azaltma, Aβ toksisitelerinin antagonize edilmesi, sinaptik büyüme ve NGF ile reseptörünün etkin hale gelmesi gibi çeģitli mekanizmalarla anti-ah etki göstermektedir (47-49). Östrojen çeģitli potansiyel etkiler gösterirken nöronal olmayan hücrelerde yan etkilere neden olmaktadır. AH tedavi kliniğinde uygulanmakta olup meme ve endometrium kanserinin insidansı arttırabilmektedir (50, 51). Yapılan çalıģmalardasoy izoflavonlarının ana maddelerden biri olan, genistein gibi fitoöstrojenlerin, dokularda spesifik Ģekilde farmakolojik etkiler sağladığı gösterilmiģtir (52, 53). Bunların belli bir ölçüde produktifolmayan dokularda spesifik olarak etki ettiği ve böylece yan etki riskini azalttığı bildirilmiģtir. Soy izoflavonlarının hayvanlar üzerinde yapılan çalıģmalarında, beyin kolinerjik sistemini etkileme ve özellikle diģi farelerde yaģla ilgili nöron kaybını azaltma yolu ile öğrenme ve hafıza becerilerini geliģtirme yeteneğine sahip olduğu belirtilmiģtir. Yapılan bir çalıģma, soy izoflavonlarının güvenli ve biliģsel fonksiyon üzerine olumlu etkileri olduğunu ortaya çıkarmıģtır. Özellikle postmenopozal kadınlarda sözel bellek üzerine etkilerinin varlığı gösterilmiģtir. Soy izoflavonların biliģsel fonksiyon üzerinde olumlu

32 21 etkilerinin altında yatan mekanizmaların, beyinde östrojenlerin etkilerini ve fonksiyonlarını taklit etme potansiyeli ile ilgili olduğu düģünülmektedir. Beyin türevli nörotropik faktör, hipokampusdaki NGF ve frontal korteks gibi nörotrofik faktörler ve asetilkolin sentezinin geliģmesini sağlamaktadır. Bu çalıģmalar soy izoflavonlarının AH tedavisinde potansiyel faydası için katkı sağlamaktadır (54, 55). Pürarin Pürarin, Leguminosae familyasındaki türlerden elde edilen bir izoflavon glikozitidir. Örneğin; Radix puerariae. Ġskemik serebrovasküler hastalıkları ve diğer damar bozukluklarını tedavi etmek için kullanılmaktadır (56). ÇalıĢmalar pürarinin, bir fare modelinde skopolamin ya da D-galaktoz ile oluģturulan öğrenme ve hafıza bozukluklarının iyileģtirilmesinde güçlü etkileri olduğunu göstermiģtir (57). Pürarin, Alzheimer lı ratların korteks ve hipokampuslerinde Aβ 1-40 dan Aβ aģağı doğru düzenleme yolu ile beyin dokularında bax ekspresyonu sağlamaktadır. Ayrıcapürarin hastahayvanlarda mekansal öğrenme, hafıza bozukluğunun hafifletilmesi ile apoptoza karģı nöronların korunmasını sağlamaktadır. Pürarin'in anti-ah etkilerinin; lipid peroksidaz düzeylerini azaltma, beyin kan akıģını arttırma, beyin dokularında süperoksit dismutaz seviyelerini artırma ve beyin mikro dolaģımının geliģtirilmesi yetenekleri ile ilgili olduğu ileri sürülmektedir (58, 59). Baikal Skullkap kök ve yapraklarındaki Total flavonoitler Baikal Skullkap, geleneksel Çin tıbbında sıklıkla kullanılmaktadır. ÇalıĢmalarda kök ve yaprakekstrelerindenskutellarin, baikalin ve krisin gibi aktif bileģenler elde edilmiģtir. Bu aktif bileģenler; antiinflamasyondan, iskeminin neden olduğu miyokardiyal hasarreperfüzyondan ve geliģmiģ serebral iskemiden korunma gibi farmakolojik etkiler sergilemiģtir (60, 61). Yapılan bir çalıģmada anti-ah etkileri ile ilgili olarak, Baikal Skullkap kök ve yapraklarındaki flavonoitlerin, rat hipokampusunda Aβ 'e enjekte edilmesi ile hipokampustaki nöronları hasarlara karģı koruyabildiği görülmüģtür. Bu durum da lipid peroksit birikimi ve Aβ ile indüklenen glial hücrelerin proliferasyonunu azaltma eylemleri ile açıklanabilmektedir (62).

33 22 Yapılan bir diğer çalıģma Aβ enjeksiyonu ile uyarılan Alzheimer'lı ratlarda morfolojik değiģiklikler olduğunu, total flavonoitlerin bellek ve öğrenme hasarını hafiflettiğini ve hipokampal nöronları koruduğunu göstermiģtir (63). Bu çalıģmalar Baikal Skullkap kök ve yapraklarındaki flavonoitlerin potansiyel anti-ah etkilerinin olduğunu göstermiģtir. Likuiritin Likuiritin, Glycyrrhiza uralensis Fisch kökünün ektresidir (64). Yapılan bir çalıģmada hipokampal nöronlarda likuiritinin koruyucu etkileri araģtırılmıģ, likuiritinin hücre içi Ca 2+ konsantrasyonunu arttığı ve Aβ 'denkaynaklanan nöron apoptozunu azalttığı görülmüģtür. BaĢka bir çalıģmada likuiritinin, sinir büyüme faktörünün etkisini güçlendirebildiği gözlenmiģtir (65). Bir diğer çalıģmada ise likuiritinin özellikle asetilkolinesteraz aktivitesini inhibe ettiği ve kolinerjik nöronlarda nöronal kök hücrelerin farklılaģmasına neden olduğu bildirilmiģtir (66). Nöron koruyucu ve nörotropik etkileri olan likuiritin AH a karģı umut verici bir ajandır. Apigenin Apigenin Apium graveolens den elde edilen bir flavondur (67). Radikal reaksiyonlara katılan metal iyonlarını ve serbest radikallerin oluģumunu azaltabilen kuvvetli bir Ģelatlayıcı maddedir (68). Apigenin oksijen, nitrik oksit (NO) ve süperoksit anyon gibi serbest radikalleri uzaklaģtırmak için bir antioksidan olarak kullanılabilmektedir. Apigenin östrojen benzeri etkilere sahip olduğu bildirilmiģtir (69). Bu biyolojik etkiler nedeniyle apigeninin in vitro olarak, nöroblastom hücreleri SH-SY5Y yi, oksidatif stres ile uyarılan apopitoza karģı koruduğu gözlenmiģtir (70). In vivo olarak D-galaktoz ile indüklenen yaģlı farelerde, apigeninin bellek ve öğrenme bozuklukları iyileģtirdiği bulunmuģtur (71). Diğer flavonoitler Hiperozit, Hypericum türlerinden izole edilen bir flavonoldür (72). Hiperozitin, fare iskemi-reperfüzyon modelinde, beyin dokularında laktat dehidrojenaz aktivitesinin azalmasını inhibe ettiği ve model farelerde bellek ve öğrenme bozukluklarını iyileģtirdiği gösterilmiģtir (73).

34 23 Rodosin, Rhodiola rosea kökünden izole edilmiģ bir flavonoldür (74). Rodosin; serbest radikalleri temizleyen, lipid peroksit içeriğini azaltan ve hipokampal piramit hücrelerinde ve beyin hücrelerindeki mitokondri dejenerasyonunu önleyen bir antioksidandır. Rodosin'in yaģlı veya Alzheimer'lı farelerin öğrenme ve bellek yeteneklerini iyileģtirdiği bildirilmiģtir (75) Alkaloitler Alkaloitler doğal olarak negatif oksidasyon halindeki nitrojen atomlarını ihtiva eden siklik bileģiklerden ortaya çıkan bir gruptur. Anti-AH etkiler gösteren bu kategorideki bileģikler, merkezi sinir sistemini uyarıcı, iltihap önleyici, kolinerjik sistemin etkinliğini arttırıcı etkiler gösterebilmektedir. Galantamin, Lycoris türündeki bitkilerden izole edilmiģ bir alkaloittir. Dünya çapında AH tedavisi için etkili bir ilaç olarak kabul edilmiģtir. Huperzin A, sophokarpidin, klausenamid, arekolin ve sekurinindahil olmak üzere diğer alkaloitler, yerel olarak kliniklerde bir anti-ah madde olarak ya da hala çalıģma aģamasında kullanılmaktadırlar. AĢağıdaki tabloda bu alkaloitlerin yapı ve içerikleri gösterilmektedir (Tablo 2.4) (39). Tablo 2.4.Geleneksel Çin tıbbında AH tedavisinde kullanılan alkaloitler Etken maddeler Yapılar veya içeriği Elde edildiği bitki Huperzin A Huperzia serrate Sophokarpidin Sophora flavescens L-klausenamit Clausena lansium (lour) Skeels MA9701 Arekolin türevi --- Sekurinin Securinega suffruticosa

35 24 Huperzin Bir Çin bitkisi olan Huperzia serrate den izole edilmiģ Huperzin A, dönüģümlü ve seçici olan bir kolinesteraz inhibitörüdür (76). Ayrıca, beyinde glutamatın neden olduğu hasarı azaltabilen bir NMDA reseptör antagonistidir. Huperzin lipidde oldukça kolay çözünmekte, oral yolla alındıktan sonra kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçmekte ve beyinde dağılmaktadır. Ratlarla yapılan bir çalıģmada, huperzinin, ratların bellek iģlevlerini geliģtirme yeteneğine sahip olduğu görülmüģtür (77). Klinik çalıģmalardahuperzinin, galantamin ve donepezil ile karģılaģtırıldığında benzer etkilere sahip olduğu, yan etkiler açısından ise daha güvenli olabileceği görülmüģtür. Huperzin, Çin de 1994 yılından beri, yaygın olarak amnezi veya Alzheimer hastalarını tedavi etmek için kullanılmaktadır (77). Son yıllarda, Huperzin A nın potansiyel anti- AH etkisi, ABD ve Avrupa ülkelerinde deoldukça dikkat çekmiģtir. ABD de orta derecede 177 Alzheimer hastasının katıldığı, plasebo-kontrollü bir faz II çalıģması yapılmıģ vebu çalıģmanın sonucunda; 16 hafta boyunca günde iki kez 400 mikrogram Huperzin A alan hastaların biliģ ve günlük yaģam aktivitelerinde hafif derecede iyileģme gözlenmiģtir. Ancak, AH değerlendirme biliģsel ölçeğine göre genel hastalık iyileģmesi veya psikiyatrik değerlendirmesinde önemli bir değiģikliğin olmadığı bildirilmiģtir. ġu anda Huperzin A, ABD'de bellek desteği için bir besin takviyesi olarak kullanılmaktadır (78). Sophokarpidin Sophokarpidin, Sophora flavescens in kökünden izole edilmiģtir (79). Bir AH rat modelinde sophokarpidinin,hipokampal nöronal hücrelerdeki mitokondrilerde interlökin-1β ekspresyon seviyelerini azalttığıgözlenmiģtir. Böylece sophokarpidin, yaralı nöronal hücrelerin durumunu iyileģtirdiği ve nöron apoptozunu azalttığı bildirilmiģ, beyinde enflamatuvar sitokinlerin salgılanmasını baskılayarak biranti-ah etki oluģturabileceği gösterilmiģtir (80). Klausenamit Klausenamit Rutaceae familyasından Clausena lansium (lour) Skeels bitkisinin yapraklarından izole edilmektedir (81). Hayvanlar üzerinde yapılan çalıģmalarda, L- klausenamitin kortekste kolineasetiltransferaz etkinliklerini arttırmak yoluyla uzamsal