JUVENİL MYOKLONİK EPİLEPSİLİ HASTALAR VE ASEMPTOMATİK KARDEŞLERİNDE TRANSKRANİAL MAGNETİK STİMÜLASYON YÖNTEMİ İLE KORTİKAL

Transkript

1 TC Sağlık Bakanlığı Bakırköy Prof.Dr.Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Nöroloji Kliniği Şef: Doç.Dr. Baki ARPACI JUVENİL MYOKLONİK EPİLEPSİLİ HASTALAR VE ASEMPTOMATİK KARDEŞLERİNDE TRANSKRANİAL MAGNETİK STİMÜLASYON YÖNTEMİ İLE KORTİKAL EKSİTABİLİTENİN ARAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Yasemin HOŞVER İstanbul-2005

2 Uzmanlık eğitimim boyunca engin mesleki bilgi ve tecrübesiyle devamlı yanımızda bulunan, eğitimimizle birebir ilgilenen, yol gösteren klinik şefimiz Doç.Dr. Baki Arpacı ya, tez konumun seçiminden basımına kadar tüm aşamalarında katkı ve desteğini esirgemeyen ve asistanlık dönemim boyunca her türlü sorunum ile yakından ilgilenen klinik şef yardımcıları Doç.Dr. Aysun Soysal ve Doç.Dr. Dilek Ataklı ya, her zaman yanımızda olan ve her türlü yardımı esirgemeyen servis uzmanlarımız Doç.Dr. Turan Atay, Dr. Cengiz Dayan, Dr. Hüseyin Sarı, Dr. Aysu Şen e, eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden faydalanma olanağı bulduğum Doç.Dr.Sevim Baybaş ve Doç.Dr. Dursun Kırbaş a, psikiyatri eğitimimi aldığım Doç.Dr.Timuçin Oral, Doç.Dr. Duran Çakmak, Doç.Dr. Fulya Maner e, çocuk nörolojisi eğitimini yanında tamamladığım Doç.Dr. Yüksel Yılmaz a, dahiliye rotasyonumu yanında yapma fırsatını bulduğum Dr. İsmail Ekizoğlu na, tezimin istatistik değerlendirmesinde büyük katkısı olan Prof.Dr.Ahmet Dirican a, asistanlık sürem boyunca beraber çalıştığım asistan arkadaşlarıma, servis sorumlu hemşiremiz Gönül Bayat ve tüm hemşire arkadaşlarıma, servis personellerimize, asistanlık süremin her aşamasında yanımda olan her türlü desteğini ve yardımını esirgemeyen eşim Umut a, annem e, babam a, kardeşlerim Özlem ve Merve ye teşekkür ederim. Dr. Yasemin Hoşver.

3 İÇİNDEKİLER Giriş ve Amaç...1 Genel Bilgiler...2 Olgular ve Yöntem...24 Şekiller...29 Sonuçlar...36 Tartışma...43 Özet...52 Summary...54 Kaynaklar...56

4 GİRİŞ ve AMAÇ: Transkranial magnetik stimulasyon (TMS) un kortikal eksitabitenin değerlendirilmesinde non invazif bir inceleme olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Epileptik hastalarda yapılan çeşitli çalışmalarda elde edilen bulgular birbirleri ile çelişkilidir. Bu farklılıklar, hem çalışılan hastalardaki nöbet tiplerinin farklı olması, çalışılan hasta sayısının farklı olması, çalışma sırasında hastaların antiepileptik ilaç kullanması veya çalışılan TMS tekniklerinin birbirlerinden farklı olmasından kaynaklanmaktadır. Biz bu çalışmada, Juvenil myoklonik epilepsili (JME) hastalarda TMS ile motor korteks eksitabilitesini araştırdık. Ayrıca, JME'de kompleks kalıtım patterni gösteren genetik bir geçiş söz konusu olduğundan (46) JME'li hastaların asemptomatik kardeşlerinde de motor korteks eksitabilitesinde bir değişiklik olup olmadığını araştırmayı planladık. Epileptik hastalarda tek stimulusla TMS'nun epilepsi nöbetlerini uyarmadığı, bu konuda güvenilir olduğu bilinmektedir. Bizde bu konuyu değerlendirmek amacı ile JME'li hastalarda ve bu hastaların asemptomatik kardeşlerinde TMS çalışması öncesi ve sonrasında EEG incelemeleri yaparak TMS nun EEG aktivitesi üzerine etkisini değerlendirirken kortikal sessiz peryot sürelerini ölçerek kortikal eksitabilitelerini araştırdık.

5 JUVENİL MYOKLONİK EPİLEPSİ Myoklonik jerk ilk kez 1867 yılında Helpin tarafından tanımlanmıştır da Rabot myokloni ve epilepsi arasındaki bağlantıyı tariflemiş, 1903 te Lundborg juvenil miyoklonik epilepsiyi (JME) intermittan myoklonik epilepsi şeklinde tanımlayıp progresif myoklonik epilepsilerden ayırmıştır. Janz ve Christian 1957 de 47 hastalık bir vaka serisinden sendromun ilk ayrıntılı tanımlamasını yapmışlar, Helpin nin anısına impulsif petit mal olarak isimlendirmişlerdir. JME adını ilk kez 1975 yılında Lund ve arkadaşları kullanmıştır ve sendrom 1989 yılında uluslararası epilepsiler ve epileptik sendromlar sınıflamasında idiyopatik generalize epilepsilerin arasında yer almıştır. Bu sınıflamadaki kesin tanımı şu şekilde yapılmıştır: JME de; puberte civarında ortaya çıkan, daha çok üst ekstremitelerde gözlenen, bilateral, tek veya tekrarlayan, aritmik, düzensiz myoklonik jerkler (MJ) karakteristik nöbet tipidir. MJ ler bazı hastalarda ani düşmelere sebep olabilir. Hastalık kalıtsaldır ve her iki cinste eşit olarak görülür. Sıklıkla jeneralize tonik klonik nöbetler (JTKN) daha az sıklıkla absanslar eşlik eder. Nöbetler genelde uyandıktan kısa bir süre sonra ve uyku deprivasyonu ile presipite olur. İktal ve interiktal EEG lerde, hızlı generalize, sıklıkla düzensiz spike-wave ve polispike-wave aktiviteleri izlenir. Fotosensitivite sıktır ve ilaç tedavisine yanıt iyidir (28). Juvenil myoklonik epilepsi, epilepsiler içinde oldukça sık karşılaşılan bir formdur, hatta bazı yazarlarca en sık formdur. Tüm epilepsi tipleri içinde bakıldığında %5-10 luk kısmı JME nin oluşturduğu görülür, farklı yayınlarda bu rakamlar %3.4 ile %11.9 arasında değişmektedir. İdiyopatik jeneralize epilepsi (İJE) hastaları değerlendirildiğinde

6 her 4-5 hastadan birinin JME olduğu izlenmektedir.ancak genel populasyondaki prevalans halen bilinmemektedir (45). Cinsiyete göre hastalık görülme oranı bazı çalışmalarda kızlarda, bazı çalışmalarda ise erkeklerde daha yüksektir, ancak her iki cinste eşit olduğu kabul gören ortak bir görüştür (45). Juvenil myoklonik epilepsinin başlangıcı, yaş ile bağlantılıdır. Sendrom 8-26 yaşları arasında ortaya çıkmaktadır ve %75 inden fazlasında ilk nöbet yaş arasında ortalama 14 yaş civarındadır. MJ ler kızlarda (12-14) erkeklere (14-16) göre daha erken yaşlarda başlamaktadır. Bu fark, kızlarda hormonal gelişmenin erkeklere oranla daha erken olması ile açıklanmaktadır. JTKN ler myoklonilerden daha sonra ortalama 16 yaşında başlamaktadır. 10 yaşından daha erken ve 20 yaşından daha geç ortaya çıkan JTKN lerde dikkatli olunmalıdır. Absans eğer varsa genelde ilk başlayan nöbet tipidir, başlangıç yaşı genelde 5-16 yaş arasında değişmekle beraraber ortalama 10 yaş civarındadır. Nadir olarak tüm nöbetler aynı yaş diliminde çıkabilir veya önce JTKN, sonra myokloni veya absans görülebilir. 11 yaşından daha önce başlayan JME olgularında fotosensitivite daha belirgindir. Bu özel durum haricinde başlangıç yaşının hastalığın prognozu ve klinik görünümü üzerine etkisi bulunmamaktadır (45). Juvenil myoklonik epilepsili hastaların özgeçmişlerine bakıldığında %5-10 oranında basit febril konvülziyon haricinde nörolojik öykü olmadığını görürüz. Minör veya majör nörolojik durumlar tamamen rastlantısal olarak ortaya çıkar ve JME tanısı ile ilgisizdir (45). İlk JTKN ten sonra sendromun kesin tanısının konulabilmesi nadir bir durumdur. Farklı serilerde semptomların başlangıcı ile kesin tanı konulması arasındaki sürenin 8 yıla kadar uzayabileceği bildirilmektedir. Bunun sebepleri arasında, hastaların genelde

7 sorulmadıkça MJ i tanımlamaması veya tanımlanan tek taraflı, asimetrik MJ lerin adversif başlangıçlı JTKN olarak yorumlanması ve asimetrik EEG bulgularının fokal epilepsi olarak yorumlanması sayılabilir. JME hastalarında EEG'nin genellikle normal olması, tanıda epilepsi dışı hastalık veya tanımlanmamış epilepsi tiplerine yönelinmesine neden olur. Bunun sonucunda hastalar yetersiz ve yanlış tedavi nedeniyle kontrolsüz kalabilir, hatta bazı vakalarda zamanla agrevasayon olabilir (2-3). Myoklonik jerkler JME nin başlıca semptomudur ve tanı için mutlaka gereklidir. MJ ler daha çok omuzlarda ve kollarda görülen, spontan, senkron, değişen amplitüdlerde, kabaca simetrik, kısa, ani, istemsiz sıçramalardır. Tek veya kısa aritmik kümeler halinde gelebilir, bilinç değişikliği eşlik etmez (45). Myoklonik jerkler tipik olarak, sabah uyandıktan sonraki ilk yarım saat içinde görülürler, öğleden sonra uykularından uyanma ile de myokloniler izlenebilir. Daha az sıklıkla gün içinde farklı zamanlarda arasıra gözlenebilir. MJ ler myoklonik status halini de alabilirler. Salas-Puig ve arkadaşları vaka serilerinde, hastaların %7.3 ün de miyoklonik status tanımlamışlardır. Sebep genelde yetersiz ilaç dozu ve ilacın aniden kesilmesidir (45). Birkaç dakika ara verip saatler süren MJ ler görülür, ancak bilinç etkilenmez (37). Myoklonik jerkler baskın olarak üst ekstremiteleri etkiler. Video çalışmaları ile bazı hastalarda, ön kolun kol üzerine fleksiyonu, üst paraspinal bölgede ekstansiyon, bazen de uylukta fleksiyon ve abduksiyon şeklinde proksimal kasların tutulduğu gösterilmiştir. Hastaların bazılarında ise, ön kolun fleksiyon ve eksternal rotasyon şeklinde üst ekstremite distal segmentlerinin daha fazla tutulduğu görülür (45). Myoklonik jerkler genellikle simetriktirler, ancak asimetrikte olabilirler. Asimetrik olan MJ'ler ya gerçekten asimetriktirler ya da etkilenen kolun tonik

8 kontraksiyonunun derecesine bağlı olarak amplitüdü daha fazla gibi görülüp asimetrik olarak yorumlanabilirler. Bazı hastalar dominant kollarında daha çok myokloni tariflerler bunun sebebi; kontralateral ekstremitenin daha az kullanılması veya o sırada yapılan hareketin spesifik motor programlarına cevap olarak refleks tetiklenmeyle MJ'in ortaya çıkması olabilir (45). Myoklonik jerklerin amplitüdü de değişebilir. Hafif MJ ler dışarıdan bakan tarafından zorlukla görülebilir ve hasta bunu şiddetli elektrik titreşimi gibi algılayabilir. Yine bu hafif MJ ler hasta ve ailesi tarafından sakarlık olarak tariflenebilir. MJ ler artarsa alt ekstremite tutulabilir ve dizde kısıtlı fleksiyon olabilir. Merdivenden inme veya bir yere tırmanma gibi seçilmiş durumlar ani düşmelere sebep olabilir. Bazen şiddetli MJ ler ani ve travmatik düşüşlere sebep olabilirler. Bu sırada hasta kısa bir ağlamayı takiben yorgunluk hissi yaşayabilir, bu durum yanlışlıkla bilinç kaybı gibi değerlendirilebilir (45). Hastaların %80-95 inde JTKN ler vardır. JTKN ler, genelde hastayı hastaneye getiren ilk şikayettirler. Myoklonilerden ortalama 1-3 yıl sonra başlarlar. JTKN ler gün içindeki dağılımı ve tetikleyici faktörler açısından MJ lere benzerdirler. Tipik olarak, her zamankinden daha uzun süren küme şeklinde MJ gözlenir, ardından amplitüd ve frekansı artar ve JTKN in tonik fazı başlar seyir klonik-tonik-klonik nöbet şeklinde olur. Tipik varyanttan daha az olmak üzere versif nöbetler de tanımlanmıştır.jtkn ler JME nin doğal seyrinde çok sık tekrar etmezler, yılda 1-2 kez tekrarlayabilirken bazen adolesan dönemde birkaç hafta süren kümeler şeklinde karşımıza çıkabilir (45). Juvenil myoklonik epilepsideki absans tipi basit absansdır, seyrektir, kısa sürer. Genelde bilincin hafif etkilendiği, kısa bir konsantrasyon kaybı şeklinde izlenir. Hasta bir süre duraklar, sonra yapmakta olduğu işine devam eder. Sıklıkla hasta ve hasta yakınları tarafından farkedilmeyip EEG çekimi sırasında izlenebilirler. Ancak bazen konuşmanın

9 hafif bozulduğu veya otomatizmaların eşlik ettiği absans nöbetleri de gözlenebilir. Prevalansı farklı serilerde %10 ile %33 arasında değişmektedir (45). JME de kompleks absans nöbetlerini nadir olarak görmekteyiz, Janz erken yaşta başlayan absans nöbetlerinin daha çok kompleks, geç yaşta başlayanların ise basit tipte olduğunu belirtmektedir (29). Juvenil myoklonik epilepside son zamanlarda primer okuma epilepsisindekine benzer, perioral refleks myokloniler olarak adlandırılan orolingofasial myokloniler tanımlanmaktadır. Ancak okuma epilepsisinde nöbetler kısık veya yüksek sesli okuma ile daha belirgin tetiklenirken konuşma ile daha az uyarılır, JME de ise konuşma ile daha çok, okuma ile daha az tetiklenir (45). Televizyon, video oyunları, disko ışıkları, aralıklı güneş ışığı gibi vizüel uyaranlarla tetiklenen, MJ ve nadiren GTKN lerle giden klinik fotosensitivite çok sık değildir (45). Çoğu hastada sıklıkla MJ ler görülürken hastaların yaklaşık üçte birinde her üç nöbet tipi beraber görülür. Cinsiyetle değişen bir nöbet tipi baskınlığı gösterilmemiştir. GTKN ler myoklonik jerklerden yıl sonra başlar. Hastaların kayda değer bir bölümünde sadece MJ ler vardır ve bunlar gözden kaçabilir çünkü hastalar bu durumdan rahatsız olmayıp hekime başvurmayabilirler (45). Nöbetlerin saate bağımlı dağılımı da JME nin önemli özelliğidir. Özellikle hasta sabah uyandığı zaman nöbetler tipiktir, gün içindeki kestirmelerden uyanırken veya ani uyandırılma ile de nöbetler ortaya çıkabilir (45). JME de myoklonik jerkler ve JTKN ler genelde bir veya birkaç faktör tarafından tetiklenir. Bunların başında uykusuzluk, uyandırılma, alkol, stres, yorgunluk ve menstruasyon sayılabilir, daha az görülmekle beraber amitriptilin gibi psikotrop ilaçlar ile

10 de nöbetler tetiklenebilir. Göz kapama yine nöbetleri tetikleyen bir başka faktör olarak sayılabilir, özellikle hastanın yeni uyandığı saatlerde yüzünü yıkamak gibi işlevler için gözlerini kapaması bu etkinin daha belirgin olmasına sebep olur. Özellikle ellerin kullanıldığı zihinsel aktivite gerektiren; matematik işlemleri, satranç, yazı yazma gibi durumlar nöbet oluşumunu tetiklemektedir. Bu durum JME ile bazı refleks epilepsiler arasındaki bağlantıya işaret etmektedir (45). EEG: En iyi iktal kayıt alma şekli poligrafik video EEG dir. Bütün geceyi içeren bir uyku kaydının arkasından hasta aniden uyandırılarak çekime devam edilir. Pratikte ise gece uykusunun arkasından sabah kestirmesi aynı işi görebilir. Karakteristik EEG bulgusu; MJ'nin hemen öncesinde gelen bilateral, senkron, simetrik, çok dikenli yavaş dalga deşarjlarıdır. İktal deşarjda Hz frekansında, 5-20 diken izlenir. Bu dikenlerin amplitüdleri frontal bölgelerde en yüksektir. Değişik frekans (3-4 Hz) ve amplitüdlerde ( mv) yavaş dalgalar, çok dikenli dalgaları izler veya önünden gelir, böylece MJ lerin süresinden yaklaşık 2-4 sn daha uzun bir süre çok dikenli dalga deşarjı izlenir. Dikenlerin sayısı MJ nin şiddeti ile doğru orantılıdır. MJ ler hafif ise birkaç diken ve daha belirgin yavaş dalga komponenti izlenir(45). İlaç doz aşımı ve yetersiz tedaviye bağlı kötü nöbet kontrolü dışında uyku ve uyanıklıkta zemin aktivitesi normaldir. İnteriktal dönemde izlenen çok dikenli dalga deşarjlarının diken sayısı daha azdır (45), deşarjın başında frekans daha yüksek olup sonuna doğru azalabilir. Bazen sadece ön bölgelere lokalize olarak izlenebilir. İnteriktal

11 değişiklikler JME tanısı lehinedir; ancak kesin tanı için öykü ve klinik görünüm ile JME tanısının doğrulanması gereklidir. Çok dikenli dalga deşarjları JME için patognomonik değildir, hastaların %50 sinde gözlenir(45). Benzer EEG özellikleri erken çocukluktaki myoklonik epilepsilerde, çocukluk çağı absans epilepsilerinde, uyanma ile olan jeneralize tonik klonik nöbetli epilepsilerde ve diğer İJE lerde görülebilir. Özellikle yaşlı hastalarda deşarjın fragmantasyonuna sık rastlanır ve bu karakteristiktir. Fragmantasyon diken dalga komplekslerinin kısa bir süre ara vermesi veya dominant frekanstaki ani değişiklikler ile deşarjın geçici olarak kesilmesidir (2). Fokal değişiklikler hastaların %15-55 inde izlenirken ilk EEG lerin %29 unda saptanır. Bunlar asimetrik iktal deşarjlar ve fokal yavaş dalgalar şeklinde olabilir, bu dalgalar aynı kayıt sırasında veya takip eden kayıtlar arasında taraf değiştirirler. Beraberinde jeneralize yavaş dalga ve çok dikenli dalga deşarjlarının olması ile fokal epilepsilerden ayrılırlar (45). JME de fokal EEG bozuklukları, çok sık rastlanan bir durum değildir ancak yanlış tanının en önemli nedenlerinden biri olduğu için önemlidir (3). Uyku EEG si genelde uyanma EEG sine göre daha anormaldir (45). Uyku EEG sinde geçiş dönemlerinde deşarj oranları belirgin artar, uyandıktan sonra ilk 10 dk içinde deşarj izlenmesi JME tanısı için oldukça yardımcıdır, deşarjlar gece uyanmalarında sabah uyanmalarına oranla daha sıktır ( ). EEG değişiklikleri derin yavaş dalga uykusunda açıkça aktive olurken uykunun REM fazında deşarjlar kaybolma eğilimindedir. EEG değişikliklerinin sirkadiyen profili kabaca nöbet profiline benzemektedir (45). Hiperventilasyon, çocukluk çağı absans epilepsisindeki kadar olmamakla beraber iktal ve interiktal deşarjları uyarabilir.

12 Epileptik sendromlar içinde JME, fotosensitivite ile ilişkisi en iyi gösterilmiş olanlardandır. JME de fotoparoksizmal yanıt %30-48 arasında değişmektedir. Bayan hastalarda fotosensitivite erkeklere oranla yaklaşık iki kat daha fazladır. İzole göz kapama, MJ leri ve çok dikenli dalga deşarjlarını tetikleyebilir. JME de fotosensitivitenin prevalansı günlük hayatta, EEG laboratuvardakilere göre daha düşüktür (45). Görüntüleme ve Patoloji: JME tanısı için elektroklinik veriler yeterli ve gereklidir, kranial BT ve MRI gibi nörogörüntüleme yöntemleri gerekli değildir. Bununla beraber Koepp ve arkadaşları flumazenil kullanarak yaptıkları PET scan çalışmasında, idiyopatik jeneralize epilepsili 10 hastada benzodiazepin ve GABA reseptörlerinin talamokortikal dağılımının arttığını bulmuşlardır. Bu sonuç, korteksin hipereksitabilitesini veya disgenetik odak varlığını düşündürmektedir (45). Woermann ve arkadaşları tarafından, sofistike MRI protokolleri ile mesial frontal bölgedeki gri maddede kalınlaşma saptanmıştır, bu da JME de mesiofrontal kortikal yapıları etkileyen yapısal bir serebral anomali olduğunu düşündürmektedir (48). Meencke, içinde 3 JME hastasının bulunduğu 15 IJE hastasında yaptığı otopsi çalışmasında fokal mikrodisgeneziler saptamıştır (45). JME hastalarında yapılan MR spektroskopi çalışması ile prefrontal bölgelerde N-asetil aspartat miktarının düşük olduğu gösterilmiştir (41). Ayırıcı Tanı:

13 Hipnogojik myoklonik jerkler genç, sağlıklı kişilerde sık görülen bir durumdur ve tamamen fizyolojik bir durumdur (45). Lafora Hastalığı, Unverricht-Lundborg hastalığı gibi adolesan dönemde başlayan progresif myoklonik epilepsiler başlangıç döneminde yanlış olarak JME tanısı alabilirler. Daha sonra myoklonik sendromun şiddeti, entellektüel yıkımın olması, EEG de zemin aktivitesinin yavaşlaması ve karakteristik paroksizmal EEG değişiklikleri ile doğru tanı konabilir (45). Myoklonik astatik epilepsi; erken çocukluk çağında başlayan düşmelerin sık olduğu bir tablo iken JME genel olarak adolesan çağda başlar, düşmeler oldukça nadirdir ve üst ektremitede belirgin myokloniler ile ilişkilidir (45). Saf fotosensitif idiyopatik epilepsilerde; myoklonik jerkler televizyon, video oyunları, aralıklı güneş ışığı gibi vizüel stimuluslara cevap olarak oluşur (45). Primer okuma epilepsisinde (POE); MJ ler baş bölgesinde sınırlı olup okuma ile uyarılır. Ancak son yayınlarda JME ile POE nin birlikte görülebildiğine dikkat çekilmektedir (45). Myoklonik absans epilepside, absanslara eşlik eden myokloniler EEG ile senkron ve ritmiktir. Bilinçte dalgalanmanın olduğu 3 Hz lik ritmik diken dalga deşarjları izlenir. Başlangıç yaşı JME ye benzemekle beraber, JME nin aksine myokloniler yüz kaslarını da etkiler, nöbet sıklığı daha fazladır ve ilaç tedavisine yanıt daha kötüdür (45). Çocukluk çağı absans epilepsi, JME den daha erken yaşta başlar ve karakteristik olarak sık piknoleptik TA tekrarı gözlenir (45). Tedavi:

14 JME de nöbetlerin uyku deprivasyonu ve uykusuzluk ile tetiklendiği bilindiği için hastalara öncelikle hayat tarzları ile ilgili tavsiye verilmelidir. Uyku uyanıklık siklusunun düzenli olması, akşamları uykuyu kaçırabilecek çay, kahve gibi kafeinli içeceklerin alınmaması; alkollü içeceklerin fazla tüketilmemesi tavsiye edilmelidir. Uykusuz iken ve sabah uyandıktan hemen sonra nöbet geçirme riskinin olduğu hastaya anlatılmalıdır (45). Hastaya JME tanısını koyduktan sonra nöbetlerin sık olarak tekrarlayacağını bildiğimiz için ikinci nöbeti beklemeden hemen tedaviye başlanmalıdır. Tedavide ilk seçilecek ilaç valproattır. Valproat monoterapisi ile %86 oranında nöbet kontrolü sağlanır (37). Tedavi altında iken interiktal EEG değişikliklerinin devam etmesi kötü prognoz göstergesi değildir (45). Klasik antiepileptiklerden fenobarbital ve primidon da tedavi seçenekleri arasındadır (45). JME de diğer bir etkili ilaç klonezepamdır, tedavide tek başına önerilmemektedir ancak kontrol altına alınamayan nöbet tipi myokloni ise ek tedavi olarak başlanabilir (36). Yeni antiepileptik ilaçlardan lamotrijin (9) ve topiramat (30) tercih edilen diğer ilaçlardır. Levetirasetam antimyoklonik etkisi ile bir seçenek olabilir (24). Juvenil myoklonik epilepside karbamazepin, okskarbazepin, vigabatrin, gabapentin, tiagabinin ( )nöbetleri artırabileceği düşünülmektedir.

15 TRANSKRANİAL MAGNETİK STİMÜLASYON Transkranial Magnetik Stimülasyonun Tarihçesi : 1851 yılında Turck ün hemiplejik bir hastada yaptığı çalışmadan sonra motor korteksin beden yarısı ile olan çapraz ilişkisi biliniyordu. Fritsch ve Hitzig 1870 de köpeklerde, Ferrier 1875 de maymunlarda motor korteksi transkutanöz yolla galvanik akım ile uyararak karşı taraf ekstremitede kas yanıtı elde etmişlerdir de Dr. Bartholow kafa derisi ve kraniumu kanser nedeni ile erozyona uğramış serebral korteksi açıkta kalmış bir hastanın beynini faradik stimulasyon ile uyarmış karşı taraf kol ve bacak hareketi ve başın o tarafa döndüğünü rapor etmiştir (49) da Horsley presentral

16 motor korteksteki somatotropik örneklemeyi maymun korteksi üzerindeki fizyolojik uyarım çalışmaları ile daha ileri götürmüştür (21). Hughling Jackson 1875 yılında epileptik hastalardaki gözlemlerine dayanarak beyinde motor kortekste somatotropik kortikal lokalizasyonun varlığını ve intrensek nöronal elektrik boşalımı ile karşı taraf vücut yarısında topografik sıralı kasılmalar oluştuğunu gözlemlemiştir, bu klasik nöroloji literatüründe Jacksonien March olarak bilinmektedir (21) da d Arsonval 42 Hz lik magnetik akım içinde dönen bir sarmalın içine başın yerleştirilmesi ile fosfen ( ışık patlaması şeklinde algılama) ve vertigo geliştiğini tespit etmiş; 1910 da Thompson, 1911 de Dunlop, 1914 de Magnusson ve Stevens tarafından bu desteklenmiştir (5-21). Penfield ve arkadaşları 1937 yılından itibaren beyin operasyonları sırasında ard arda uyarımlarla ve hastalarla sözel iletişim kurarak açıkta olan sensorimotor korteksi uyararak elde ettikleri gözlemleri bildirerek motor homonkulus dediğimiz somatotropik gözlemi net olarak belirlemişlerdir (21) te Patton ve Amassian kedi ve maymunlarda ilk kez motor korteksin uyarılması ile bulber piramis ve servikal medulla spinalisten motor uyandırılmış potansiyelleri kaydetmişler ve D dalgasını (direkt dalga) tanımlamışlardır (49). Aynı şekilde Gualtierotti ve Peterson maymun ve insanlarda saçlı deri üzerinde repetitif elektrik uyarıları vererek motor korteksi uyarmışlar, ancak işlem çok ağrılı olduğu için klinik olarak kullanılamamıştır (14-21) de Miller-Brown ve arkadaşları nöroşirurjikal girişimler sırasında açık motor korteksi elektriksel olarak uyarmış ve el kaslarında kas aksiyon potansiyellerini

17 yazdırmışlar ve böylece insana ilk kez motor uyandırılmış, potansiyeller elektrofizyolojik olrak kaydedilmiştir (21). Klinik kullanımda gerçek anlamda ilk kez, 1980 yılında Merton ve Morton 2000 voltluk kısa süreli elektrik uyarısı veren kondansatör ile motor korteksi transkutanöz olarak uyarmışlar ve ekstremite kaslarından eş zamanlı olarak EMG kayıtları elde etmişlerdir (14). Aynı yöntemle oksipital bölgenin uyarılması ile, uygulanan kişide fosfen elde edilmiştir (23). Uygulanan transkranial elektrik stimülasyonun ağrılı olması nedeniyle yöntemin geliştirilmesine yönelik çalışmalara ağırlık verilmiştir (14) yılında Barker ve arkadaşları tek bir pulse haline getirilmiş magnetik alan uyarımını coil (halka) şeklinde bir elektrot ile saçlı deriye vermişler ve ekstremite kaslarından motor uyandırılmış potansiyel elde etmişler, böylece kortikal fizyolojinin araştırılması için noninvazif bir yöntem olarak kullanılmaya başlanmıştır ( ). Magnetik stimülasyonla ilgili ilk ayrıntılı çalışma 1987 yılında Barker ve arkadaşları tarafından multipl skleroz ve motor nöron hastalığı olanlarda yapılmıştır (5-23). Günümüzde klinik olarak transkranial magnetik stimulasyon multipl skleroz, amyotrofik lateral skleroz, dejeneratif ataksik hastalıklar, radikülopati ve myelopatide klinik tanıyı desteklemek amacıyla ve spinal kord cerrahisi sırasında kortikospinal traktın monitörizasyonu için kullanılmaktadır (5). Anatomi: Kortikospinal traktusun başlangıcı serebral kortekstedir. Primer motor korteksin (Brodmann ın 4. alanı) V. tabakasındaki büyük piramidal hücreler, III. tabakasındaki küçük hücreler ve premotor korteksten (6. alan) başlayan lifler kortikospinal traktusun %

18 80 nini oluşturmaktadır (1-46). Bu hücrelerin dentritleri presantral girusun aksına paraleldir (47). Bu traktusun içerdiği liflerin %90 ı bulbusun alt kısmında çapraz yaparak karşı tarafa geçer ve medulla spinalis içinde lateral kortikospinal traktus olarak aşağıya iner. Çapraz yapmayan lifler anterior kortikospinal traktusu oluşturur ve anterolateralden aşağıya doğru devam eder. Kortikospinal traktus medulla spinaliste intermedüller zonda bir internöronla sinaps yaparak sonlandıktan sonra bu internöron alfa motor nöronla sinaps yapar. Ön boynuz hücrelerinin aksonları medulla spinalisden motor kök olarak ayrılırlar ve periferik sinir içinde hedef kasa ulaşırlar. Böylece motor korteksin aktivasyonu ile oluşan uyarı bu yollardan geçerek kasa ulaşır ve hareket oluşur. Kortikal motor sistemde eksitatuar ve inhibitör modülasyon söz konusudur. Primer motor korteksin III. ve V. tabakalarında stellat veya basket şeklinde internöronlar mevcuttur. Kortikal motor sistemin primer eksitatör kimyasal ileticisi glutamat iken, akson terminallerinde inhibitör kimyasal iletici olan GABA içeren sinapslar bulunur. Bu sinapslar kortikal motor nöronun dentritik gövdesinde, somasında ve/veya proksimal aksonal segmentinde bulunup horizontal dizilim göstermektedir. Bu internöronlar eksitatuar inputlara karşı, piramidal nöronların cevaplarının modülasyonunda rol oynarlar (47). Fizyoloji: Motor korteksin magnetik stimülasyon ile uyarılması ile ipsilateral bulber piramis veya kontrlateral kortikospinal traktustan kayıtlama yapıldığı zaman; bir tek uyarı ile birden fazla ardışık dalganın ortaya çıktığı tespit edilmiştir. Bu ardışık dalga dizisi 5-20 milisaniye kadar sürer. İlk dalga D dalgasıdır (direkt dalga). D dalgasının latansı herhangi

19 bir sinapsa müsade etmeyecek kadar kısadır ve korteks ablasyonundan sonra ak madde uyarımı ile yine elde edilebilir. Hücre içinden yapılan kayıtlar D dalgasının direkt olarak piramidal hücre aksonunun spike tetikleme zonu veya birinci ranvier düğümü ya da daha derin ranvier düğümlerinin uyarılması ile oluştuğunu düşündürmektedir (21-14). D dalgasından ortalama milisaniye sonra oluşan dalgalara I dalgaları (indirekt dalga) adı verilir (21-47). I dalgaları korteks ablasyonundan sonra kaybolur, I dalgaları için sağlam korteks gerekliliği, bu dalgaların transsinaptik olarak geliştiğini düşündürmektedir (14-21). Genel anestezi ve motor korteksin soğutulması da I dalgalarının kaybolmasına sebep olurken, D dalgası etkilenmemektedir (47). Transsinaptik aracılı oluşan I dalgalarının başlıca kaynağını oluşturan projeksiyon sistemleri; özellikle presentral ve premotor korteksten yayılan vertikal seyirli kortiko-kortikal projeksiyonlar ve V. tabakada lokalize tanjansiyel (paralel) seyirli intrensek presinaptik liflerdir. I dalgalarının temelini, bir dizi sentripedal yönelimli eksitatör internöronun uyarılmasının oluşturduğu düşünülmektedir. Bu kortikal eksitatör internöron zincir sisteminin uyarımı sonucu piramidal nöronlarda eksitatör postsinaptik potansiyel (EPSP) ler ve bunların ardışık sinaptik eksitasyonu ile I dalgaları oluşurak D dalgasının hemen ardından kortikospinal hızlı nöronal liflerde ardışık depolarizasyon dalgaları dizisi halinde spinal motor nöronlara uzanır. Ardısıra gelen I dalgaları arasındaki sürenin sinaptik gecikme ile ilgili olduğu düşünülürken, D ve I dalgaları hızlı kortikospinal traktus ile iletildiği için, aralarındaki temporal dispersiyonun çok az olduğuna inanılmaktadır (21-14). Anodal uyarı katodal uyarı ile kıyaslandığında insanlarda motor uyarılmış potansiyel (MUP) yanıtlarının ve maymunlarda D ve I dalgalarının oluşturulmasında daha etkilidir. Çünkü anodal uyarım; korteksteki en yüzeyel dentritlerde daha çok hiperpolarizasyona neden olur, aynı zamanda daha derin yerleşimli piramidal hücrelerin

20 spike tetikleme bölgesinde veya 1.Ranvier nodlarında depolarizasyona neden olur. Bu durum önce D dalgasının oluşmasına sebep olurken, I dalgaları vertikal yönelimli kortikokortikal projeksiyonlardaki aktivite ile meydana gelir. Katodal uyarım, kortikal motor nöronları sadece transsinaptik olarak aktive ettiği için ilk olarak I dalgaları oluşur. Serebral korteksin magnetik sarmal ile ışınsal düzlemde uyarımı, tanjansiyel yönelimli elektrik alanı meydana getirir ve derin tanjansiyel yapıları aktive eder ve böylece öncelikli olarak I dalgaları uyarılırken, elektrik uyarım ile önce D dalgası uyarılır (21-14). Bu nedenle; magnetik stimülasyan ile motor korteksin el ile ilgili bölgesi uyarıldığında oluşan motor aksiyon potansiyel latansı, transkutanöz elektrik stimülasyonu ile elde edilen motor aksiyon potansiyel latansından 2 milisaniye daha uzundur ve latans farkı D ve ilk I dalgası arasındaki süre ile uyumludur (21-47). Fakat daha yüksek bir uyarı ile motor uyarılmış potansiyel latansı kısalabilir. Normalde elektrik uyarısı korteks yüzeyinde tüm yönlere paralel ve ışınsal olarak devam eden akıma neden olur ve piramidal hücreleri doğrudan etkileyebilir, ancak magnetik stimülasyon sadece beyin yüzeyine paralel akım oluşturabilmekte ve horizontal seyirli internöronları kolaylıkla uyarabilmektedir. Sonuç olarak vertikal seyirli nöronları magnetik stimülasyon ile uyarabilmek için elektriksel uyarıdan daha yüksek şiddette uyarı gerekir (47). Kol ve bacak kaslarına giden erken latanslı motor uyarılmış potansiyellerin, piramidal traktusun en geniş çaplı ve en hızlı ileten liflerinin ardışık depolarizasyonu sonucu ortaya çıktığı kabul gören bir görüştür. Bu hızlı ileten lifler miyelinli piramidal aksonların sadece %2 sini oluşturur, piramidal traktus liflerinin çoğunluğu ise çok daha küçük çaplı ve yavaş iletim özelliği taşıyan liflerdir (21). Spinal motor nöronların monosinaptik veya oligosinaptik olarak eksite olması için kortikal stimülasyon ile ardışık D ve I dalgalarının veya multipl I dalgalarının oluşması

21 gereklidir. Bazı motor nöronlar tek bir kortikal uyarı ile eksite olmazlar fakat bu motor nöronlarda EPSP ler meydana gelir. Eğer kasa hafif bir kasılma yaptırılırsa ilgili motor nöronlarda eksitabilite eşiği düşer ve kortikal stimülus ile gelen tek bir D dalgası bile alfa motor nöronda depolarizasyon ve impuls gelişimine sebep olur; yani kas fasilite olur. Özetle, kas kasılması ile motor uyarılmış potansiyelin latansının kısalması ve amplütüdünün artışı; aynı motor nöron gurubunun önceki kortikal stimulus ile oluşan EPSP lerin artması ancak henüz depolarizasyon eşiğine ulaşmamış olması, kas kasılması ile eklenen diğer EPSP lerin aynı motor nöron gurubunu daha iyi eksite etmesi ve motor uyarılmış potansiyel yanıtı amplütüdünün artışı ile açıklanabilir (21). Kas kasılması ile MUP yanıtı latansının kısalması ile ilgili bir başka düşünce ise şöyle özetlenebilir: hızlı kortikomotor nöronal bağlantı, direkt olarak motor nörona monosinaptik veya oligosinaptik bağlantı şeklinde olabilir. İstirahatte ve eşikte oligosinaptik bağlantı aktive olur, ancak eşik üstü uyarımlar ve kas kasılması ile beraber monosinaptik bağlantı öncelikle aktive olur ve MUP latansı kısa hale gelir (10-14). Tanımlanan bu kas fasilitasyonu kişinin manevrayı düşünmesi veya karşı ekstremiteyi hareket ettirmesi ile de gözlenir ancak hedef kasın kasılmasında daha belirgindir. Servikal kök uyarımı ile ise bu kas fasilitasyonu meydana gelmemektedir, bu durum MUP ün başlıca fasilite olduğu yerin spinal internöron veya motor nöron düzeyinde olduğunu düşündürmektedir (21). Transkranial magnetik stimülasyon inhibitör internöron devrelerini de uyarır. İnhibisyon; uyarılan kortikospinal liflerin inhibitör kollaterallerine ve lokal inhibitör internöron devrelerine bağlıdır. Bu inhibitör etkinin istemli kası ile azaldığı gösterilmiştir (47). Maksimal sayılabilecek bir kortikal uyarım ile distal el kaslarında 20msn, bacakta tibialis anterior kasında yaklaşık 30msn de MUP yanıtları elde edilmektedir. Kolda

22 proksimal kaslara doğru kayıtlama yapıldıkça yanıtların latansı, mesafeye bağlı olarak kısalmaktadır. Yine kortikal MUP yanıtlarının amplütüdü distal el kaslarında proksimal kaslara göre daha yüksek bulunmaktadır ve eşikleri daha düşüktür.bu durum distal el kaslarının motor kortekste daha geniş nöronal temsiliyeti olması ile ilişkilidir (21). Magnetik stimülasyon tekniği, transkranial kortikal stimülasyonun yanısıra kök ve periferik sinir uyarımı amacıyla da kullanılabilmektedir. Transkranial magnetik stimülasyon için geliştirilen sarmalların vertebral kolon üzerinde servikal ve lomber düzeyde orta hatta yakın bir lokalizasyona yerleştirilerek stimülus uygulanması ile üst veya alt ekstremite ilgili kaslarında yanıt elde edilebilir (47). Transkranial Magnetik Stimülasyon İle İlgili Ölçümler ve Teknikler: Motor Eşik: Transkraniyal magnetik stimulasyon ile motor korteksi arka arkaya kez uyarıp istirahat halindeki kastan kayıt alınır, uyarı sayısının en az %50 sinde 50 veya 100 mikrovolt şiddetinde motor aksiyon potansiyeli elde edebildiğimiz uyarı şiddeti olarak tanımlanır. Motor eşiği eğer istemli kası sırasında değerlendirmek istersek yine uyarı sayısının en az %50 sinde 200 veya 300 mikrovolt şiddetinde motor aksiyon potansiyeli elde ettiğimiz değer motor eşik olarak kabul edilir. Motor eşik, motor yolların genel eksitabilitesini yansıtmaktadır(47). MUP Amplitüdü ve MUP/BKAP Oranı:

23 Motor uyarılmış potansiyel amplitüdü, motor eşik değerinin % si artırılarak motor korteksin magnetik stimülus ile uyarılması ile elde edilen motor aksiyon potansiyel amplitüdüdür. İstirahat halinde veya aktivasyonda ölçülebilir. MUP, üst motor nöronla alt motor nöronun toplam aktivitesini göstermektedir (47). MUP amplitüdleri, kayıt yeri farklılıklarına göre farklı olabileceğinden, bu farklılığı giderebilmek için aynı yerden ölçülen bileşik kas aksiyon potansiyeli (BKAP) ile oranlanır. Böylece kişiler arası farklı ölçüm yerlerinden doğabilecek farklılıklar giderilmiş olmaktadır(34-47). Santral Motor İleti Zamanı: Santral motor ileti zamanı (SMİZ) kortikal uyarı ile elde edilen MUP latansından, ön kök stimülasyonu ile elde edilen MUP latansının çıkarılması ile elde edilir. Santral motor ileti zamanı; korteksteki gecikme zamanı, kortikospinal traktustaki iletim zamanı ve intraspinal gecikmenin toplamını gösterir (32). SMİZ aynı zamanda F yanıtları kullanılarak SMİZ=(F-M+1)/2 formülü ile de hesaplanabilir(4-47). Kortikal Sessiz Periyot: Kortikal sessiz periyot (KSP), orta dereceli sürekli kası halinde motor korteksin transkranial magnetik stimülasyon ile uyarımı sonrası EMG aktivitesinin geçici olarak kısmi veya tam baskılandığı süredir (38). Korteksin inhibitör fonksiyonunu yansıtır. Transkranial magnetik stimulasyon ile motor cevap alamadığımız zayıf uyarılar, EMG

24 aktivitesini baskılayabilir, bu da bize inhibitör etki için gerekli motor eşiğin eksitatör etki için gerekli olan motor eşikten daha düşük olduğunu göstermektedir. Transkranial magnetik stimulasyon ile uyarılmış KSP'te spinal inhibitör mekanizmalar (Renshaw inhibisyon gibi) sadece ilk milisaniye ile ilişkilidir, geri kalan kısım kortikal inhibitör etkilere bağlıdır (38-47). Bu inhibitör cevabı veren nöronlar topografik olarak kortikospinal nöronlara yakındırlar ve nörotransmitter olarak GABA yı kullanırlar (47). KSP süresi, belli bir değere kadar uyarı şiddeti arttırıldıkça artar fakat plato değerine ulaştıktan sonra uyarı şiddetini daha fazla artırmak KSP süresini değiştirmez (38). Çift Uyarı İle Kortikal Stimülasyon: İki transkranial magnetik uyarıcının aynı uyarıcı sarmala bağlanması ile uygulanan bir yöntemdir. Her iki uyarıcının şiddetine, kas aktivitesine ve uyarılar arası süreye bağlı olarak değişen yanıtlar alınır. Bu yöntemle intrakortikal inhibitör ve eksitatör mekanizmalar değerlendirilebilir (47). Repetetif Transkranial Magnetik Stimülasyon: Repetetif transkranial magnetik stimülasyon (rtms), sadece hızlı uyarmaya olanak veren teknik özelliklere sahip özel stimülatörler ile mümkün olabilir. Bu teknik ile kortikospinal eksitabilite değiştirilebilir. İnhibisyondan fasilitasyona geçişler; uyarı şiddeti, uyarılar arası süre, uyarı sayısı ve başarılı yanıtlar arası aralık gibi parametrelere

25 bağlıdır. Yüksek frekans ve şiddetteki repetitif transkranial magnetik stimülasyon epileptik nöbete sebep olabilir (47). Teknik Özellikler: Magnetik stimülasyon amacı ile kullanılan sistemler, yüksek voltajlı (400V- 3kV dan daha fazla) bir kapasitör ile katlı bobinden (sarmal) oluşur. Kapasitör, bobin ile boşalır bu arada tek bir pulse halinde milisaniye sürede tepe değere ulaşacak şekilde, 1-10 tesla değerinde magnetik bir alan oluşur. Bu yöntemle sinir dokusu magnetik alan tarafından değil magnetik alanın indüklediği akım tarafından uyarılır. Bu akım, bobin düzlemine paralel iken bobin akımına ters yöndedir. Magnetik stimülatörler monofazik ve bifazik olmak üzere iki çeşit akım oluştururlar. Monofazik uyarılar tek tarafı uyarmaya daha uygunken, bifazik uyarılar iki tarafıda uyarabilir. Magnetik stimülasyon sırasında sarmalın hangi yüzünün kullanıldığı önemlidir. Sarmal verteks üzerine yerleştirilip üstten bakıldığında akım yönü saat yönünde ise indüklenen akım saat yönünün tersinde oluşur. Böylece sağ hemisferi uyarmak için sarmalı saat yönünün tersi istikamette yerleştirmek gerekirken, sol hemisferi uyarmak için saat yönünde yerleştirilmelidir. Magnetik stimülatörlerde dairesel veya 8 şeklinde sarmallar kullanılır. Büyük çaplı dairesel sarmallar ile daha geniş ve derin yapılar rahatlıkla uyarılabilirken fokal yapılar iyi uyarılamaz. Küçük dairesel ve 8 şeklindeki sarmallar ile fokal uyarı oluşturmak ise daha kolaydır (47).

26 OLGULAR VE YÖNTEM OLGULAR: Bu çalışmaya, hastanemiz epilepsi polikliniğnden izlenen ve ILAE (International League Against Epilepsy) kriterlerine göre juvenile myoklonik epilepsi tanısı almış yaşları 17 ile 31 arasında değişen (yaş ortalaması 23.9±3.4 olan) 10 u bayan (%47.6) 11 i erkek (%52.4) 21 hasta, yaşları 13 ile 33 arasında değişen (yaş ortalaması 22.8±5.0 olan) ve herhangi bir yakınması ya da epileptik nöbeti olmayan 12 si bayan (%57.1) 9 u erkek (%42.9) 21 asemptomatik kardeş, ve yaşları 13 ile 33 arasında değişen (yaş ortalaması 23.6±5.7 olan) 10 u bayan (%50) 10 u erkek (%50) 20 normal gönüllü denek alındı. Çalışmaya alınan tüm bireylerin çalışma öncesi ve çalışma sırasında nörolojik muayaneleri normaldi. JME'li hasta gurubunda en az bir yıldır generalize tonik klonik nöbet geçirmemiş olma şartı arandı. Kontrol grubu ve asemptomatik kardeş gurubundan hiç kimse santral sinir sistemi eksitabilitesini etkileyebilecek ilaç (sedatifler, hipnotikler, antiepileptikler ve beta blokerler ) kullanmıyordu. Hasta gurubunda 19 kişi (%90.5) valproik asit, 1 kişi (% 4.8) valproik asit ile beraber lamotrijin, 1 kişi (%4.8) ise valproik asit, lamotrijin ve

27 fenobarbital kullanıyordu. Kullanılan valproik asit dozu 500 mg ile 1500 mg arasında değişirken lamotrijin kullanan 2 hasta 50 mg dozunda alıyordu, fenobarbital kullanan 1 hasta ise 100 mg alıyordu. JME li hastaların kaç yıldır nöbetlerinin olduğu, ilk nöbet tipinin ne olduğu, GTKN, myokloni ve absans nöbet tiplerinden hangilerini geçirdikleri ve son GTKN den incelemenin yapıldığı güne kadar geçen süre kaydedildi.

28 YÖNTEM: Tüm bireylere yöntemle ilgili bilgi verildikten sonra yazılı onayları alınıp nörolojik muayeneleri yapıldı. Çalışmaya alınan tüm bireylere, TMS çalışması yapmadan hemen önce sessiz ve karanlık ortamda Medelec 1118 aleti ile standart EEG çekimi yapıldı. Daha sonra yarı karanlık ve sessiz bir ortamda hasta oturur pozisyonda iken transkranial magnetik stimülasyon çalışması yapıldı. Magnetik stimulasyon için 13.5 cm çapında dairesel sarmal ile birleştirilmiş Magstim 200 stimülatör kullanıldı, kayıtlar Medelec Sapphire 4 ME EMG aletiyle alındı. Motor uyarılmış potansiyel kayıtları için 50 mikrovolt, 1 milivolt, 2 milivolt ve 5 milivolt duyarlılık, 100 milisaniye tarama süresi 3 Hz-5 Hz filter sınırları; kortikal sessiz periot kayıtları için 200 mikrovolt duyarlılık, 1 saniye tarama süresi 3 Hz-5 khz filter sınırları kullanıldı. Yüzeyel EMG kaydı sağ adductor digiti minimi (ADM) kasından yapıldı. Aktif elektrot ADM kasının gövdesinde, referans elektrot tendonun üzerinde olacak şekilde yerleştirildi. TMS öncesi, bilekten elektrik stimulator ile uyarı verilip ADM kasından maksimum bileşik kas aksiyon potansiyeli (BKAPmax) kaydedildi. Motor korteks çalışmasında dairesel sarmalın merkezi sol verteks üzerine horizontal planda yerleştirildi, sağ ADM kasından kayıt yapıldı. Sol hemisferde motor eşik (ME), motor uyandırılmış potansiyel (MUP), santral motor ileti zamanı (SMİZ) ve kortikal sessiz periyot (KSP) çalışıldı.

29 Motor eşik istirahat halinde çalışıldı. Arka arkaya 6 uyarının %50 sinde MUP amplitüdünün tepeden tepeye ölçümüyle 50 mikrovolt üzerinde yanıt alınabildiği en düşük şiddet, ME değeri olarak kabul edildi. Motor uyandırılmış potansiyel, ME in %150 si şiddetinde uyarı verilerek çalışıldı. ADM kasından elde edilen MUP yanıtının tepeden tepeye amplitüdü milivolt (mv), latansı milisaniye (ms) cinsinden ölçüldü. Arka arkaya verilen 6 uyarıda MUP amplitüdü en yüksek ve latansı en kısa olan yanıt MUPmax olarak kaydedildi. Kişiler arası kayıt yeri farklılıklarından kaynaklanabilecek MUP amplitüd farklılıklarını giderebilmek için MUPmax/BKAPmax oranı hesaplandı. Santral motor ileti zamanı (SMİZ) değerini hesaplamak için, sağ taraftan servikal 7. vertebra spinoz çıkıntısından 1-2 cm. lateralden uyaran şiddeti %100 olarak uygulanarak, sağ ADM den elde edilen motor aksiyon potansiyelinin latansı milisaniye cinsinden ölçüldü. Kortikal MUP latansından, servikal MUP latansının çıkarılması ile SMİZ hesaplandı. Kortikal sessiz periyot çalışması, sağ ADM kasından kayıtla, sol hemisfer motor korteksten çalışıldı. Kayıt sırasında kayıt elektrotlarının bağlandığı kasta hafif kası yaptırıldı, dairesel sarmal merkezi verteks üzerinde horizontal planda yerleştirildi ve uyaran şiddeti %100 olarak uygulandı. Arka arkaya 6 uyarı verildi ve sessiz periyot süreleri ölçüldü, bulunan en kısa süreli yanıt değerlendirilmeye alındı. Uygulanan işlem sonrası aynı saat içinde TMS'nun EEG üzerine herhangi bir etkisi olup olmadığını değerlendirmek için 2. standart EEG çekimi yapıldı.

30 İSTATİSTİK YÖNTEMLER: Çalışmamızda istatistik yöntem olarak SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) programı içinde bulunan; Ki-kare, student t-testi, kappa uyumluluk katsayısı, One Way ANOVA testi, Bonferroni testi ve Dunnet testi kullanılmıştır.

31 Şekil 1: Kortikal motor eşik kaydı.

32 Şekil 2: Kortikal MUP max kaydı. Şekil 3: Kontrol gurubunda kortikal sessiz period kaydı örneği.

33 Şekil 4: Asemptomatik kardeş gurubundan kortikal sessiz period örneği.

34 Şekil 5: JME li hasta gurubundan kortikal sessiz period örneği.

35 Şekil 6: JME li hasta gurubundan EEG örneği.

36 Şekil 7: Asemptomatik kardeş gurubundan EEG örneği.

37 SONUÇLAR Çalışmaya alınan JME'li hastalar, asemptomatik kardeşleri ve kontrol grubu arasında yaş ortalaması ve cinsiyet açısından anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05) Hastalık süresi JME'li hastalarda 120±47.6 aydı ( ay ). İlk nöbet tipi 13 hastada (%61.9) myokloni, 6 hastada (%28.6) JTKN, 2 hastada (%9.5) absans idi. Hastaların 20 sinde (%95.2) myokloni varken sadece 1 hasta (%4.8) myokloni tariflemiyordu. 9 hastada (%42.9) absans nöbeti tanımlanırken, 12 hastada (%57.1) tanımlanmıyordu. 17 hasta (%81.0) hastalık süresince en az bir kez JTKN geçirmişken, 4 hasta (%19.0) hiç JTKN geçirmemişti. JTKN geçiren hastalar, son JTKN lerini ortalama 47.7±30.0 ay ( ay) önce geçirmişlerdi. Transkranial magnetik stimülasyon öncesi yapılan ilk EEG incelemesinde; JME'li hastaların 12 sinde EEG normal bulunurken (%57.1), 3 ünde yaygın biyoelektrik aksama (%14.3), 6 sında jeneralize deşarj (%28.6) saptandı. Asemptomatik kardeşlerin 14'ünün EEG'si normal bulunup (%66.7), 6'sında yaygın biyoelektrik aksama (%28.6), 1 'inde jeneralize deşarj (%4.8) saptandı. Kontrol gurubununun tamamının ilk EEG incelemeleri normaldi (Tablo 1). JME A. KARDEŞ KONTROL Normal Yaygın biyolektrik aksama Jeneralize deşarj Tablo1: TMS öncesi EEG özellikler. Transkranial magnetik stimülasyon sonrası yapılan 2. EEG çekiminde hastaların 13 ünde (%61.9) EEG normal bulunup 3 ünde (%14.3) yaygın biyoelektrik aksama,

38 5 inde (%23.8) jeneralize deşarj saptandı. Asemptomatik kardeşlerin 14'ünün EEG'si (% 66.7) normal bulunurken, 6'sında yaygın bioelektrik aksama (%28.6), 1'inde (%4.8) jeneralize deşarj saptandı. Kontrol gurubunun tamamında TMS öncesinde olduğu gibi TMS sonrasında da EEG incelemeleri normal bulundu (Tablo 2). JME A. KARDEŞ KONTROL Normal Yaygın biyoelektrik aksama Jeneralize deşarj Tablo 2: TMS sonrası EEG özellikleri. Transkranial magnetik stimülasyon öncesi ve sonrası EEG incelemeleri kendi aralarında karşılaştırıldığında kappa uyumluluk katsayısı %84 idi. Bu sonuç TMS öncesi ve sonrası EEG incelemelerinin sonuçlarının uyumlu olduğunu ve TMS nun EEG üzerine etki etmediğini gösteriyordu. Her iki EEG çekimi arasındaki farka ayrıntılı bakıldığında hasta gurubunda; bir hastanın TMS öncesi EEG sinde jeneralize deşarj varken TMS sonrasında EEG sinde yaygın biyoelektrik aksama saptandı. Bir diğer hastanın TMS öncesi EEG sinde yaygın biyoelektrik aksama varken TMS sonrası EEG si normal olarak bulundu. Asemptomatik kardeşlerden birinin TMS öncesi EEG si normal olup TMS sonrası EEG sinde yaygın biyoelektrik aksama bulunup, bir diğer kardeşin TMS öncesi EEG sinde yaygın biyoelektrik aksama varken TMS sonrası EEG sinin normal olduğu saptandı. Asemptomatik kardeşlerin 19'unun EEG incelemelerinde ise bir değişiklik olmadı. Kontrol gurubunun da TMS öncesi ve sonrası EEG incelemeleri normaldi (Tablo3-4-5). Normal(EEG2) Yaygın BEA (EEG2) J. Deşarj (EEG2) Normal (EEG1) Yaygın BEA(EEG1) J.Deşarj (EEG1) - 1 5

39 Tablo 3: JME li hastalarda EEG ler arası değişim.. Normal(EEG2) Yaygın BEA (EEG2) J. Deşarj (EEG2) Normal (EEG1) Yaygın BEA(EEG1) J.Deşarj (EEG1) Tablo 4: Asemptomatik kardeşlerde EEG ler arası değişim.. Normal(EEG2) Yaygın BEA (EEG2) J. Deşarj (EEG2) Normal (EEG1) Yaygın BEA(EEG1) J.Deşarj (EEG1) Tablo 5: Kontrol gurubunda EEG ler arası değişim. Juvenil myoklonik epilepsili hastalar, asemptomatik kardeşleri ve normal gönüllü deneklerin TMS incelemelerinde kortikal MUP amplitüdü, kortikal MUP latansı, MUPmax/BKAPmax oranı, servikal MUP amplitüdü, servikal MUP latansları arasında anlamlı bir fark saptanmazken (P>0.05) kortikal ME, SMİZ ve kortikal sessiz periyot süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulundu (P<0.05) (Tablo 6). JME A.KARDEŞ KONTROL P Kortikal motor Eşik 46.8± ± ± Kortikal MUP Amplitüdü 2.1± ± ± Kortikal MUP Latansı 21.3± ± ±

40 MUPmax./BKAPmax Servikal MUP Amplitüdü 5.0± ± ± Servikal MUP Latansı 12.4± ± ± SMİZ 9.0± ± ± Kortikal Sessiz Peryot 224.5± ± ± Tablo 6: JME, asemptomatik kardeş ve kontrol guruplarında; TMS ile çalışılan Kortikal ME, Kortikal MUP amplitüdü, Kortikal MUP latansı, MUPmax/BKAPmax oranları, Sevikal MUP amplitüdü, Servikal MUP latansı, SMİZ ve Kortikal sessiz peryot süreleri sonuçları(p değeri ANOVA testi kullanılarak hesaplanmıştır). Üç grubun kortikal ME, SMİZ ve kortikal sessiz peryot süreleri arasındaki farkın hangi gruptan kaynaklandığını anlamak için, gruplar ikişer ikişer birbirleri ile karşılaştırıldı(tablo 7-8-9). JME A.KARDEŞ P Kortikal Motor Eşik 46.8± ± SMİZ 9.0± ± KortikalSessizPeryot 224.5± ±

41 Tablo 7: JME ve Asemptomatik kardeş guruplarında TMS ile çalışılan Kortikal ME, SMİZ ve Kortikal sessiz peryot süreleri sonuçları (P değeri Bonferroni testi kullanılarak hesaplanmıştrı). Juvenil myoklonik epilepsili hastaların kortikal ME değerleri asemptomatik kardeşlerden anlamlı olarak yüksek; SMİZ ise kısa bulunurken (p:0.000 ve p:0.021) iki grubun KSP süreleri arasında anlamlı bir fark yoktu (p:1.000)(tablo 7). JME KONTROL P Kortikal Motor Eşik 46.8± ± SMİZ 9.0± ± KortikalSessizPeryot 224.5± ± Tablo 8: JME ve kontrol guruplarında Kortikal ME, SMİZ ve Kortikal sessiz peryot süreleri sonuçları (P değeri Dunnet testi kullanılarak hesaplanmıştır).

42 Juvenil myoklonik epilepsili hastaların kortikal ME değerleri normallerden anlamlı olarak yüksek; KSP süreleri uzun bulundu (p: 0.000; p: 0.037) SMİZ JME'li hastalarda normallerden kısa bulunurken aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p: 0.073) (Tablo 8). A.KARDEŞ KONTROL P Kortikal Motor Eşik 34.4± ± SMİZ 10.0± ± Kortikal Sessiz Peryot 221.4± ± Tablo 9: Asemptomatik kardeş ve kontrol guruplarında Kortikal ME, SMİZ ve Kortikal sessiz peryot süreleri sonuçları( P değeri Dunnet testi kullanılarak hesaplanmıştır.) Juvenil myoklonik epilepsili hastaların asemptomatik kardeşlerinin kortikal ME değerleri ve SMİZ normallerden farklı bulunmadı (p:0.951;p:0.727). Asemptomatik

43 kardeşlerin KSP süreleri ise normallerden daha uzun bulunurken aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p: 0.071) (Tablo 9). TARTIŞMA Epileptik hastalarda TMS'nin nöbet geçirmeye yatkınlığı olan hastalarda nöbet oluşturabileceği veya epileptik odakta kindling oluşturabileceği ileri sürülmektedir. Bu nedenle Amerika Birleşik Devletleri'nde manyetik stimülasyonun periferik sinir sisteminde kullanımına FDA onayı verilmesine karşın kortikal stimulasyon için kullanımı henüz onaylanmamıştır (40). Tek stimulasyonla yapılan TMS'nin normal kişilerde nöbete sebep olmadığı ancak 5/s ile 30/s frekansla yapılan ardısıra TMS'nin (rtms) normal kişilerde bile epileptik nöbete neden olabileceği bildirilmektedir (15). Tassinari ve Classen'in tek stimulasyonla yaptıkları iki ayrı çalışmada TMS'nin jeneralize nöbetlere neden olmadığı ancak az sayıda hastada fokal nöbetlerin gözlendiği bildirilmiştir (13-43). Hufnagel ve ark. 140 epileptik hastada yaptıkları çalışmada epileptik hastalarda TMS'nin epileptik nöbet oluşturma olasılığının %5'den az olduğunu; antiepileptik ilacın kan düzeyi düşüklüğü, TMS öncesi sürekli epileptiform aktivite varlığı, sık sık temporal lob kaynak